第十章滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論第三節(jié)注射劑第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用液體制劑2023/2/13定義與類型滅菌制劑：滅菌法殺滅或除去所有微生物

活體的藥物制劑。無菌制劑：在無菌條件下進(jìn)行生產(chǎn)的不含任何微生物活體的藥物制劑。活體：微生物的繁殖體和芽孢第一節(jié)概述2023/2/14

無菌制劑注射用制劑注射劑輸液粉針劑眼科用制劑植入劑手術(shù)或創(chuàng)面用制劑滴眼劑眼用軟膏劑眼用凝膠劑植入片植入棒植入微球等止血海綿劑外傷用溶液劑軟膏劑和氣霧劑2023/2/15滅菌和無菌制劑的質(zhì)量要求無菌無熱原可見異物和不溶性微粒，應(yīng)符合藥典要求安全性：生物相容性，對(duì)組織不刺激性滲透壓：等滲pH：與血液或組織接近或相等穩(wěn)定性降壓物質(zhì)：必須符合要求2023/2/16純化水原輔料+溶劑注射劑成品安瓿自來水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾

小體積注射劑的制備流程第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論2023/2/17第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論水處理技術(shù)液體的過濾技術(shù)熱原的去除技術(shù)滅菌和無菌操作技術(shù)2023/2/18飲用水1純化水2滅菌注射用水4注射用水3按使用的范圍不同分

一般應(yīng)根據(jù)各生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)期用途的要求。一、水的處理技術(shù)（一）概述制藥用水的種類2023/2/19飲用水（tapwater)--

為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》（用于藥材的漂洗、制藥用具粗洗及藥材的提取溶劑）。純化水（purifiedwater)--為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法等制得的供藥用的水，不含任何附加劑(配制普通藥劑的溶劑或試驗(yàn)用)。注射用水(waterforinjection)--為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水(無熱原水；配制注射劑、滴眼劑等)；滅菌注射用水(sterilewaterforinjection)—注射用水按注射劑生產(chǎn)工藝制備，不含任何添加劑(注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑)；

(二)各種水的來源及質(zhì)量要求2023/2/110飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置經(jīng)過濾器陽(yáng)離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存1、注射用水的制備工藝流程:注射用水的制備2023/2/111制藥用水質(zhì)量要求（符合Ch.P2010二部各自項(xiàng)下的規(guī)定)純化水：檢查項(xiàng)目包括酸堿度，硝酸鹽與亞硝酸鹽，氨，電導(dǎo)率、總有機(jī)碳或易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬。注射用水：規(guī)定pH為5.0~7.0，氨濃度不大于0.00002%，內(nèi)毒素小于0.25EU/ml，其他檢查項(xiàng)目與純化水相同。滅菌注射用水：應(yīng)符合注射用水項(xiàng)下各項(xiàng)檢查的規(guī)定，并應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定

2023/2/1121.原水的一般處理方法：

目的最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原。

方法：組合過濾法（多介質(zhì)濾器）、離子交換法、電滲析法、反滲透法(三)原水的處技術(shù)2023/2/11313

2、水處理技術(shù)

原水飲用水純化水注射用水滅菌注射用水原水飲用水純化水注射用水滅菌注射用水2023/2/114原水自來水深井水飲用水純化水注射用水滅菌注射用水符合《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》，可用于藥材的漂洗、制藥用具的粗洗一、水處理技術(shù)原水蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水純化水經(jīng)蒸餾制得的蒸餾水。去除細(xì)菌內(nèi)毒素，無熱原注射用水經(jīng)滅菌制得。作為注射用無菌粉末的溶劑或某些注射劑的稀釋劑2023/2/115目的

除去大部分的離子和固體雜質(zhì)

方法

過濾法離子交換法

電滲析法反滲透法原水處理技術(shù)2023/2/116初濾和精濾除去原水中懸浮固體雜質(zhì)的有效方法組合過濾裝置石英砂濾器→活性炭濾器→細(xì)過濾器2023/2/117

離子交換法

1）離子交換樹脂陽(yáng)離子強(qiáng)酸性交換樹脂（＃732）氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）RSO3-Na+

陰離子強(qiáng)堿性交換樹脂（＃717）氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：RN+(CH3)3Cl-陽(yáng)床陰床混合床串連組合2023/2/1182）離子交換原理2RSO3-

H+

+Ca2＋＋2Cl－1(RSO3-)2Ca2＋

+2HClRN(CH3)+OH-

+

H+＋HCO3－1RN(CH3)+HCO3-

+

H2O2023/2/1193）離子交換法的特點(diǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，耗能小，成本低水純度高，可除去部分的陰、陽(yáng)離子對(duì)熱原、細(xì)菌有一定的清除作用對(duì)樹脂需要進(jìn)行預(yù)處理，再生處理，需用到大量的酸堿2023/2/1204）離子交換水的質(zhì)量控制比電阻法（電導(dǎo)儀測(cè)定）比電阻越大，水中離子越少一般要求比電阻在100萬Ω.cm-1以上2023/2/1215）離子交換水的應(yīng)用范圍主要供蒸餾法制備注射用水用于洗瓶等也較多目前不能達(dá)到注射用水的標(biāo)準(zhǔn)2023/2/122電滲析法

電滲析是依據(jù)在電場(chǎng)作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過而設(shè)計(jì)的。

主要特點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但水的比電阻低，一般在5萬－10萬?cm

應(yīng)用范圍：用于原水的預(yù)處理陰極陽(yáng)離子膜淡水區(qū)陰離子膜陽(yáng)極濃水區(qū)+——+++————++濃水區(qū)2023/2/123反滲透法主要用于原水處理，也可以用于制備注射用水半透膜：醋酸纖維素膜和聚酰胺膜濃度差：產(chǎn)生滲透壓外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離特點(diǎn)：除去離子，可除去分子量大于300的化合物、熱原。2023/2/124反滲透法制備的原理恒溫條件下Gibbs吸附公式：

Γ＝(-C/RT)(dσ/dc)如C增加，σ增加，即dσ/dc＞0，則Γ＜0，即負(fù)吸附，表面的溶質(zhì)比內(nèi)部少2023/2/125氯化鈉等多為負(fù)吸附，界面上鹽濃度低醋酸纖維膜，只吸附水分子，排斥溶質(zhì)，界面上形成一個(gè)純水層加壓，界面上純水通過膜的毛細(xì)管滲出，完成鹽與水的分離2023/2/126

蒸餾法是制備注射用水最經(jīng)典的方法。

水源的要求：以去離子水為水源一般過程：純化水→蒸發(fā)→隔膜裝置→冷凝

→加熱蒸發(fā)→冷凝蒸餾設(shè)備小量生產(chǎn)塔式和亭式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器注射用水的制備技術(shù)2023/2/127飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過濾器陽(yáng)離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床熱貯水器（80℃）或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程:2023/2/128

注射用水的收集與貯存

1.初餾液不要

2.檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集

3.80°C以上保溫、70°C以上保溫循環(huán)或于4°C以下無菌狀態(tài)下貯存

4.12內(nèi)小時(shí)用完

2023/2/129

注射用水的質(zhì)量檢查

常規(guī)檢查項(xiàng)目如酸堿度、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、重金屬等

注射用水：內(nèi)毒素含量≤0.25EU/mL，pH值5.0-7.0,氨含量≤0.00002％2023/2/130液體的過濾技術(shù)概述過濾：借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程濾材濾漿濾餅濾液濾材濾漿濾餅濾液2023/2/131過濾機(jī)制與影響因素過濾過程介質(zhì)過濾表面過濾深層過濾濾餅過濾截留在介質(zhì)表面分離度高微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜截留在介質(zhì)“內(nèi)部”慣性、重力、擴(kuò)散→“架橋”；被吸附沙濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉過濾2023/2/132架橋現(xiàn)象濾餅過濾深層過濾2023/2/133影響過濾的因素

液體的流動(dòng)遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV－單位面積上的過濾容量；P－操作壓力；r－流過層中毛細(xì)管半徑；t－過濾時(shí)間；－液體粘度；L－毛細(xì)管長(zhǎng)度；V/t－過濾速度。操作壓力越大，濾速越塊孔徑越窄，阻力越大，濾速越慢粘度愈大，濾速愈慢濾速與毛細(xì)管長(zhǎng)度成反比，因此沉積的濾餅量愈多，濾速愈慢2023/2/134增加濾速的方法有①提高壓力差②升溫降低溫黏度③預(yù)濾減少濾餅厚度④使顆粒變粗2023/2/135常用的助濾劑：

①硅藻土(主要成分二氧化硅)；

②活性炭(有較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力，能吸附生物堿類藥物)；

③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中過量不溶性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多的液體)；

④紙漿(有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多)。2023/2/136濾器的種類垂熔玻璃器砂濾棒微孔濾膜濾器板框壓濾機(jī)鈦濾器2023/2/137

垂熔玻璃濾器適于精濾或膜濾器前的預(yù)濾垂熔玻璃濾器(垂熔玻璃漏斗、濾器球和濾棒)1號(hào)和G2號(hào)常壓過濾；

4號(hào)和G3號(hào)減壓或加壓過濾；

G5、G6號(hào)用于無菌過濾；使用完畢用水抽洗，并以1%-2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。2023/2/138

砂濾棒適于高粘度和高濃度藥液的濾過2023/2/139微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜

進(jìn)液口出液口主要用于注射劑精濾和除菌過濾膜材質(zhì)：纖維酯膜、尼龍膜、聚四氟乙烯膜優(yōu)點(diǎn)：孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，不易泄漏；濾速快；濾膜無介質(zhì)的遷移；無交叉污染。缺點(diǎn)：易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。2023/2/140濾過方式常用組合（二級(jí)過濾）：砂濾棒→垂熔玻璃濾器→微孔膜濾器濾過動(dòng)力：

a.高位靜壓：壓力穩(wěn)定，濾速較慢

b.加壓濾過：壓力穩(wěn)定，濾速快

c.減壓濾過：壓力不穩(wěn)2023/2/141滅菌和無菌操作技術(shù)滅菌：殺滅和除去所有微生物的繁殖體和芽孢方法無菌：不存在任何活的微生物無菌操作：整個(gè)過程在無菌環(huán)境中制備防腐：抑制微生物的生長(zhǎng)和繁殖的手段消毒：殺滅和除去芽孢以外的病原微生物2023/2/142滅菌的目的

殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢，最大限度地提高藥物制劑的安全性，保護(hù)制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效2023/2/143分類滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法無菌操作法干熱滅菌法（2種）濕熱滅菌法（4種）過濾滅菌法射線滅菌法（3種）氣體滅菌法藥液滅菌法2023/2/144物理滅菌法機(jī)理：加熱或射線滅菌可破壞蛋白質(zhì)與核酸的氫鍵,導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性或凝固、核酸破壞，酶失活，從而使微生物死亡。過濾除菌是一種機(jī)械截留。2023/2/145一、干熱滅菌法

利用火焰或干熱空氣進(jìn)行滅菌的方法（一）火焰滅菌法

定義：直接在火焰中燒灼滅菌的方法特點(diǎn)：滅菌迅速、可靠、簡(jiǎn)便適用范圍：耐火材質(zhì)物品2023/2/146（二）干熱空氣滅菌

定義：是在高溫干熱空氣中滅菌的方法特點(diǎn)：滅菌溫度高，時(shí)間比較長(zhǎng)。適用范圍：耐高溫的物品、油脂類及部分化學(xué)藥品滅菌條件及標(biāo)準(zhǔn)：160～170℃120min以上

170～180℃60min以上

250℃45min以上2023/2/147二、濕熱滅菌法定義：是在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法。特點(diǎn)：蒸汽潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，滅菌效率高。方法：熱壓滅菌、流通蒸汽滅菌、煮沸滅菌、低溫間歇滅菌2023/2/148（一）熱壓滅菌法

定義：用高壓飽和水蒸氣加熱殺死微生物的方法特點(diǎn)：滅菌效果可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢適用范圍：耐高壓蒸汽的藥物和物品熱壓滅菌的條件與標(biāo)準(zhǔn)：116℃（67kPa）40min121℃（97kPa）30min

126.5℃（139kPa）15min

2023/2/149熱壓滅菌設(shè)備：

臥式熱壓滅菌柜立式熱壓滅菌柜手提式熱壓滅菌器2023/2/150注意事項(xiàng)1）必須使用飽和蒸汽2）必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除3）滅菌時(shí)間的計(jì)算必須要正確4）一定要注意安全操作2023/2/151影響滅菌效果的因素：－微生物的種類與數(shù)量芽孢＞繁殖體＞衰老體－藥品性質(zhì)和滅菌時(shí)間溫度高時(shí)間長(zhǎng)滅菌效果好溫度高時(shí)間長(zhǎng)藥品易分解－蒸汽性質(zhì)飽和蒸汽－其他因素介質(zhì)的性質(zhì)（酸堿、營(yíng)養(yǎng)）2023/2/152（二）流通蒸汽滅菌法定義：

100℃常壓蒸汽滅菌方法特點(diǎn)：不能保證殺滅所有的芽孢，條件較溫和適用范圍：消毒、不耐高熱制劑滅菌條件：100℃，30min～60min2023/2/153（三）煮沸滅菌法定義：沸水中加熱的方法特點(diǎn)：不能確保殺滅所有的芽孢，如加入適當(dāng)抑菌劑，可殺死芽孢適用范圍：器皿消毒和不耐高熱的藥物制劑等滅菌條件：煮沸30～60min2023/2/154（四）低溫間歇滅菌法定義：指將待滅菌物置60-80℃的水或流通蒸汽中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。適用范圍：適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果低。加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。2023/2/155案例：“欣弗”事件2006年8月3日，衛(wèi)生部辦公廳發(fā)出通知，指出青海、廣西、浙江、黑龍江和山東等省區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)部分患者使用上海華源股份有限公司安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（“欣弗”）后，出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀，要求控制該藥品不再臨床使用。截止至2006年8月5日，共計(jì)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)81例，其中3例死亡。

☆問題：1.欣弗事件的起因是什么?

2.結(jié)合其產(chǎn)生的原因，分析濕熱滅菌影響因素有哪些？2023/2/156案例解析

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局會(huì)同安徽省食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)安徽華源生物藥業(yè)有限公司進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。經(jīng)查，該公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。

2023/2/157影響濕熱滅菌因素：①微生物的種類、發(fā)育階段和數(shù)量

耐熱、壓次序：芽孢＞繁殖體＞衰老體微生物數(shù)量滅菌時(shí)間2023/2/158影響濕熱滅菌因素②蒸氣性質(zhì)蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率2023/2/159影響濕熱滅菌因素③滅菌時(shí)間和藥物性質(zhì)

滅菌溫度愈高，滅菌時(shí)間愈長(zhǎng)。藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達(dá)到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。

液體制劑的介質(zhì)性質(zhì)：pH值、營(yíng)養(yǎng)成分等。2023/2/160影響濕熱滅菌因素④滅菌物品體積及排布

柜內(nèi)物品放置不能太擁擠，確保蒸氣流通；并用擺放要整齊、均勻，以何證溫度的均勻性。2023/2/161三、射線滅菌法

1、輻射滅菌定義：以放射性同位素釋放的γ射線進(jìn)行滅菌的方法機(jī)理：使有機(jī)分子電離，產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致微生物體內(nèi)的生物大分子分解特點(diǎn)：不升高溫度，穿透性強(qiáng)，包裝后也可以滅菌不足之處：設(shè)備貴，有安全防護(hù)等問題，可能促進(jìn)藥物降解2023/2/1622、紫外線滅菌定義：用紫外線照射殺滅微生物的方法機(jī)理：使核酸蛋白質(zhì)變性；空氣受照射后產(chǎn)生的臭氧也有較強(qiáng)的殺菌作用特點(diǎn)：表面滅菌，較易穿透清潔空氣及純凈的水

2023/2/163條件：λ：200～300nm，最強(qiáng)254nm

注意事項(xiàng)：人員進(jìn)入前開啟1－2小時(shí)，人員進(jìn)入時(shí)關(guān)閉；如須在操作中照射，則皮膚和眼睛須有防護(hù)措施2023/2/1643、微波滅菌法定義：系采用微波(頻率為300MHz-300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。適用范圍：適合于液體和固體物料，對(duì)固體物料具有干燥作用。特點(diǎn)：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，表里加熱一致，且具有低溫、常壓、高效、快速(2-3min)、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)，產(chǎn)品保質(zhì)期長(zhǎng)(可延長(zhǎng)1/3以上)等。2023/2/165四、濾過除菌法（機(jī)械除菌）

定義：用濾過方法除去微生物的方法機(jī)理：細(xì)菌不能通過致密具孔材料濾器要求：孔徑≤0.22μm，濾器不吸附、不脫落、易清洗、易操作2023/2/166適用范圍：對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等注意：無菌操作；成品須進(jìn)行無菌檢查2023/2/167過濾除菌濾器的要求：(1)能有效除凈微生物，溶液通過濾器順暢，濾器容易清洗，操作簡(jiǎn)便。(2)孔徑大小必須足以阻止細(xì)菌和芽孢進(jìn)入濾孔之內(nèi)，以LRV（在規(guī)定條件下，指定菌液通過濾器后截留在濾膜上的孢子數(shù)的對(duì)數(shù)值）表示過濾能力。孔徑通常為0.22μm（每平方厘米有效過濾面積的LRV不小于7）或更小。2023/2/168(3)采用微孔濾膜濾器除菌，常選用孔徑0.22μm的濾膜。(4)G6號(hào)垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在1.5μm以下，可以除去細(xì)菌，對(duì)藥物不吸附，也不影響藥液的pH，是常用滅菌濾器。2023/2/169定義：是指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法，同時(shí)不應(yīng)損害制品的質(zhì)量。殺菌劑：對(duì)微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。不能殺死芽孢，僅對(duì)繁殖體有效。影響殺菌效果的因素：微生物的種類與數(shù)量、物體表面狀況、殺菌劑的性質(zhì)。。化學(xué)殺菌的目的：減少微生物的數(shù)目以控制一定的無菌狀態(tài)。常用的方法：（1）氣體滅菌法和（2）藥液滅菌法。五、化學(xué)滅菌法2023/2/170(1)氣體滅菌法

定義：指采用氣態(tài)殺菌劑進(jìn)行滅菌的方法。適用范圍：適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，粉末注射劑。應(yīng)注意殺菌劑的殘留量和與藥物的相互作用。品種：環(huán)氧乙烷、甲醛、過氧乙酸等2023/2/171(2)藥液滅菌法定義：指采用殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌的方法。適用范圍：常應(yīng)用于其他滅菌法的輔助措施，適合于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。常用品種：0.1％-0.2％新潔爾滅溶液、75％乙醇、1％聚維酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。使用注意：由于化學(xué)殺菌劑常施用于物體表面，也要注意其濃度不要過高，以防其化學(xué)腐蝕作用。

2023/2/172滅菌參數(shù)在滅菌中的意義與作用無菌檢驗(yàn)往往難以檢出極微量微生物，為了保證產(chǎn)品無菌，有必要對(duì)滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證是很必要的。主要原因：①滅菌溫度多系測(cè)量滅菌器內(nèi)的溫度，不是滅菌物體內(nèi)的溫度；②無菌檢驗(yàn)方法也在局限性，難以用現(xiàn)行的無菌檢驗(yàn)法檢出微量的微生物。滅菌參數(shù)（F值和F0值）2023/2/173（一）D值：∵滅菌過程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程

dN/dt=-KNlgNt=lgN0-(kt/2.303)

斜率＝－k/2.303

令斜率的負(fù)倒數(shù)為D值∴D=2.303/k=t/（lgN0-lgNt）

N0/Nt=10/1時(shí)，D=tD值的意義：在一定溫度下，殺滅90%微生物（即使之下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位）所需要的滅菌時(shí)間。（反映了微生物的抗熱性）2023/2/174影響因素不同微生物具有不同D值。D值越小，證明微生物抗熱性越弱。曝?zé)釙r(shí)間較短即可殺滅九成。同一微生物，曝?zé)釡囟萒越高，D值越低（圖3）T↑，lgN下降得快，D小;T↓，lgN下降得慢，D大D1D3D2121℃lgN125℃115℃Ot12023/2/175環(huán)境條件（介質(zhì)）

介質(zhì)對(duì)D值的影響2023/2/176（二）Z值∵在100～138℃時(shí)，lgD與溫度之間存在直線關(guān)系(負(fù)相關(guān)）令Z=（T2-T1）/（lgD1-lgD2）當(dāng)lgD1-lgD2＝1，即D1/D2=10時(shí)，Z=T2-T1

上式可改寫成：D2/D1=10（T1-T2）/ZZ值的意義：將滅菌時(shí)間減少到原來的1/10所需要升高的滅菌溫度。（Z值反應(yīng)了微生物對(duì)熱的敏感程度。）Z值通常在濕熱滅菌時(shí)取10℃，在干熱滅菌時(shí)取20℃。2023/2/177不同微生物，有不同Z值。同一微生物在不同溶液中，Z值不同Z值越小，斜率越大，→T↑→D值變化大Z值越大，斜率越小，→T↑→D值變化小即Z值越大，此微生物對(duì)溫度變化的敏感性越弱，企圖通過升高溫度來加速殺滅微生物的效果就不明顯。2023/2/178理想狀態(tài)，滅菌過程中升溫、降溫瞬間完成，滅菌溫度恒定不變。則可用公式計(jì)算：FT=DT×lgN0，F(xiàn)0=D121×lgN0N0：滅菌前微生物數(shù)。實(shí)際上，一個(gè)產(chǎn)品滅菌過程總有三個(gè)階段：升溫、保溫、冷卻。即滅菌過程不是始終在恒定溫度下進(jìn)行。（下圖）2023/2/179在濕熱滅菌時(shí)，由于包裝材料性能及其他因素影響而使升溫度各異，而F0將隨著產(chǎn)品溫度(T)變化而呈指數(shù)的變化，故溫度即使很小的差別(如0.1-1)將對(duì)F0

值產(chǎn)生顯著的影響。同時(shí)要求測(cè)定滅菌物品內(nèi)的實(shí)際溫度，將不同滅菌溫度折算到相當(dāng)于121℃濕熱滅菌時(shí)的效力，故F0值可作為滅菌過程的比較參數(shù)。

2023/2/180F=?t∑10（T-T0）/Z

?t：是測(cè)量被滅菌物料溫度的時(shí)間間隔（0.5-1.0分鐘）

T：每個(gè)時(shí)間間隔?t所測(cè)得被滅菌物料溫度

T0：參比溫度（170℃）Z值取20℃

表達(dá)式的意思：F值為一系列溫度T下，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效力與參比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效力相同時(shí)，所相當(dāng)?shù)腡0溫度下的滅菌時(shí)間。（即整個(gè)滅菌過程的效果相當(dāng)于T0溫度下F時(shí)間的滅菌效果。）F值：2023/2/181F0值：F0=?t∑10（T-121）/10

在一定滅菌溫度(T)、Z值為10℃所產(chǎn)生的濕熱滅菌效果與121℃，Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間(min)。F0值是121℃熱壓滅菌時(shí)殺滅微生物所需要的時(shí)

F0=D121℃×(lgN0-lgNt)當(dāng)Nt為10-6時(shí)

(原有菌數(shù)的百萬分之一)，2023/2/182滅菌過程中不同時(shí)間（min）滅菌物的溫度（℃）時(shí)間012345溫度100102104106108110時(shí)間678～383940溫度112114115114112時(shí)間414243444546溫度1101081061041021002023/2/183結(jié)果表明，上述滅菌程序46min的滅菌效果與121℃，8.40min的滅菌效果相當(dāng)。2023/2/184影響F0值的因素：

①容器大小、形狀及熱的穿透性等。②滅菌產(chǎn)品溶液的性質(zhì)、填充量等。③容器在滅菌器中的數(shù)量及分布等。測(cè)定F0值應(yīng)注意：①先應(yīng)選擇靈敏度高，重現(xiàn)性好，精密度為0.1的熱電偶，并對(duì)熱電偶進(jìn)行校驗(yàn)。②滅菌時(shí)應(yīng)將熱電偶的探針置于被測(cè)物的內(nèi)部，經(jīng)滅菌器通向柜外的濕度記錄儀，有些滅菌記錄儀附有F0計(jì)算器，在滅菌過程中和滅菌后，自動(dòng)顯示F0值。2023/2/185為了確保滅菌效果，還應(yīng)注意兩個(gè)問題：①根據(jù)F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被滅菌物中微生物越多，則滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，故生產(chǎn)過程中應(yīng)盡量減少微生物的污染，應(yīng)采取各種措施使每個(gè)容器的含菌數(shù)控制在10以下。②其次計(jì)算F0時(shí)，應(yīng)適當(dāng)考慮增加安全因素，一般增加50％，如規(guī)定F0為8分，則實(shí)際操作應(yīng)控制F0為12分。

2023/2/186無菌操作法

定義整個(gè)過程在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法適用范圍不耐熱的藥物注射劑、眼用溶液、眼用軟膏或皮試液等。層流潔凈工作臺(tái)2023/2/187層流潔凈工作臺(tái)無菌操作室的滅菌空間：紫外線照射、乳酸、甲醛、丙二醇蒸氣。地面、用具：酚溶液、來蘇爾、乙醇、苯扎溴銨溶液等。用具可采用濕熱或干熱滅菌。無菌檢查法在層流工作臺(tái)中進(jìn)行，《中國(guó)藥典》規(guī)定的無菌檢查法有“直接接種法”和“薄膜過濾法”2023/2/188空氣凈化技術(shù)與濾過技術(shù)空氣凈化是以創(chuàng)造潔凈空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施空氣凈化工業(yè)凈化生物凈化懸浮的塵埃懸浮的塵埃微生物2023/2/189空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)與測(cè)定方法1、空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)含塵濃度的表示法：計(jì)數(shù)濃度：個(gè)/L或個(gè)/m3

重量濃度：mg/m32023/2/190凈化方法

(1)一般凈化

指標(biāo)是溫度和濕度，采用初效過濾器。

(2)中等凈化

指標(biāo)是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子(0.15-0.25mg/m3，塵埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效過濾器。

(3)超凈凈化

指標(biāo)是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子（要求更嚴(yán)格），初、中、高效過濾器。2023/2/1912009年GMP規(guī)定

無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA級(jí)(1)352020352020

B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定2023/2/192潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(a)級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時(shí)(2)表面微生物接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025－D級(jí)20010050－2023/2/193A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺(tái)（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用單向流或較低的風(fēng)速。B級(jí)指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。C級(jí)和D級(jí)指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。2023/2/194潔凈級(jí)別及要求藥品分類最終滅菌藥品非最終滅菌藥品B級(jí)背景下的A級(jí)軋蓋前產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋；灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及未完全時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）B級(jí)軋蓋前產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。C級(jí)產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過濾;直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；產(chǎn)品的過濾。D級(jí)軋蓋；灌裝前物料的準(zhǔn)備；產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。備注（1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求(新)2023/2/195（三）空氣凈化技術(shù)一般采用空氣過濾法。多孔過濾介質(zhì)，塵埃和微生物被截留、吸附。

a)過濾方式表面過濾攔截作用深層過濾吸附作用（擴(kuò)散、靜電、分子間范德華力）

b)影響因素粒徑、過濾風(fēng)速、介質(zhì)直徑和密實(shí)性、附塵

C)空氣過濾器

粒子大小大于過濾介質(zhì)微孔而截留在介質(zhì)表面。常用介質(zhì)為硝酸纖維素、醋酸纖維素微孔濾膜。主要用于要求高的無塵無菌潔凈室的末端過濾。粒子大小小于過濾介質(zhì)微孔而吸附在介質(zhì)內(nèi)部。常用介質(zhì)為天然或合成纖維、活性炭、濾紙等。粒徑：存在過濾效率最低的中間粒徑過濾風(fēng)速：風(fēng)速應(yīng)適宜介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性：應(yīng)適宜附塵：應(yīng)定期清洗2023/2/196空氣過濾器空氣過濾器的種類

板式過濾器、契式過濾器、袋式過濾器、折疊式過濾器。空氣過濾器的特性

1）過濾效率

2）穿透率和凈化系數(shù)

3）容塵量2023/2/197空氣濾過器2023/2/198空氣濾過器：板式（初效空氣濾過器）：新風(fēng)濾過，去除>5m的懸浮塵粒。具阻力小，過濾效率高等特點(diǎn)。契式、袋式（中效空氣濾過器）：用于濾除>1m的塵粒，具阻力小，過濾效率高，大風(fēng)量，容塵量大，質(zhì)量輕等特點(diǎn)。折疊式（亞高效空氣濾過器）：用于濾除<1m的塵粒，濾過效率在95%－99.9%之間，用于高效過濾器之前。高效空氣濾過器：濾除<1m的塵粒，對(duì)粒徑為0.3m的塵粒的濾過效率在99.97%以上。其特點(diǎn)是效率高、阻力大、不能再生。2023/2/19999

過濾器的組合：三級(jí)過濾裝置：初效過濾－中效過濾－高效過濾2023/2/1100

(1)設(shè)計(jì)要求是一門綜合的建筑物設(shè)計(jì)，需對(duì)房間布局、管道、下水道、通風(fēng)、照明，空氣凈化及設(shè)備安裝等作系統(tǒng)考慮。位置選擇房間布局內(nèi)部結(jié)構(gòu)

選擇空氣潔凈的地方，遠(yuǎn)離馬路煙囪。周圍環(huán)境應(yīng)安靜、開闊、光線充足，無泥土外露，可種植草坪，但不能種花。按照生產(chǎn)工藝流程合理布局人流、物流應(yīng)嚴(yán)格分開。根據(jù)各工序?qū)崈舳鹊囊髮⒆⑸鋭┸囬g按潔凈度劃分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)及潔凈區(qū)。室內(nèi)電氣線路、抽氣管道應(yīng)全部嵌入墻內(nèi)，內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無縫隙、接口嚴(yán)密無顆粒脫落，并能耐受清洗與消毒。墻壁與天棚及地板連接處應(yīng)成弧形減少灰塵積聚和便于清洗。（三）潔凈室的設(shè)計(jì)2023/2/1101位置選擇2023/2/1102內(nèi)部結(jié)構(gòu)2023/2/1103房間布局2023/2/11042023/2/1105傳遞灌裝間滅菌烘房燈檢印字外包儲(chǔ)瓶安瓿初洗檢驗(yàn)潔具配液內(nèi)部結(jié)構(gòu)2023/2/1106四通藥業(yè)水針生產(chǎn)線廁所門廳換鞋一更一更二更二更外清儲(chǔ)料調(diào)炭外清儲(chǔ)料調(diào)炭配液灌封滅菌檢漏中轉(zhuǎn)涼瓶燈檢化驗(yàn)三更工具清洗三更灌封涼瓶滅菌檢漏中轉(zhuǎn)燈檢烘熱備瓶理瓶粗洗精洗烘干印字包裝印字包裝烘熱烘干配液男更女更2023/2/11072023/2/1108氣流要求：經(jīng)濾過器送出來的潔凈空氣進(jìn)入潔凈室后的流向直接影響室內(nèi)的潔凈度。層流：空氣流線相互平行單一流動(dòng)方向，各流線間塵粒不易相互擴(kuò)散，并隨氣流方向流出室外，保證室內(nèi)處于潔凈的環(huán)境，層流達(dá)到A級(jí)的潔凈度。亂流：系指氣流按不規(guī)則的運(yùn)動(dòng)軌跡流動(dòng)。能達(dá)到Ｂ、Ｃ、Ｄ的潔凈度車間凈化

2023/2/1109層流與亂流2023/2/1110空氣濾過器2023/2/11112、含塵濃度的測(cè)定方法-光散射式粒子計(jì)數(shù)測(cè)定法-濾膜顯微鏡計(jì)數(shù)的定法-光電比色計(jì)數(shù)測(cè)定法2023/2/1112空氣凈化技術(shù)-含塵空氣通過多孔的濾過介質(zhì)時(shí)，塵粒被孔壁吸附或截留而與空氣分離的方法空氣過濾法（主要方法）-方式：表面過濾深層過濾分離粒徑大于介質(zhì)微孔的粒子用于要求高的無塵無菌潔凈室的末級(jí)過濾分離的粒徑可小于介質(zhì)的微孔2023/2/1113空氣過濾機(jī)理①攔截作用(表面過濾）②慣性③擴(kuò)散④靜電⑤其他：重力、范德華力等作用吸附作用（深層過濾）2023/2/1114空氣過濾的影響因素①粒徑的影響②過濾風(fēng)速③介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性④附塵作用2023/2/1115空氣過濾器（按效率分類）初效過濾器板式過濾器袋式過濾器粒徑>5μm中效過濾器濾材不同于初效過濾器粒徑>1μm亞高效過濾器疊式過濾器粒徑<1μm高效過濾器（HEPAF)

對(duì)粒徑0.3μm的塵粒的效率在99.97%以上2023/2/1116濾過器的重要參數(shù)濾過效率：反映濾除的含塵量穿透率：表明濾過器沒有濾除的含塵量?jī)艋禂?shù)指濾過后含塵濃度降低的程度容塵量：指過濾器允許積塵的最大量2023/2/1117潔凈室的設(shè)計(jì)

注射劑生產(chǎn)車間區(qū)域劃分：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)(10萬級(jí))、潔凈區(qū)(1萬級(jí))和無菌區(qū)(100級(jí))。

1、潔凈區(qū)基本布局：人流(紅色箭頭)、物流（綠色箭頭）和空氣流2023/2/1118

2、潔凈室對(duì)人員、物件及內(nèi)部結(jié)構(gòu)的要求

人員要求：水洗、更衣、風(fēng)淋

物件要求：潔凈處理

內(nèi)部結(jié)構(gòu)要求：耐用、安全，不易染塵、便于清洗等

3、空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及要求

(1)空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求：高效空氣凈化系統(tǒng)采用三級(jí)過濾裝置(初效－中效－高效)；中效空氣凈化系統(tǒng)采用二級(jí)過濾裝置(初效－中效)。潔凈室常采用側(cè)面和頂部的送風(fēng)方式，回風(fēng)一般安裝于墻下。

局部?jī)艋?00級(jí)，無菌小室、潔凈工作臺(tái)、生物安全柜等2023/2/11192023/2/11202023/2/1121風(fēng)機(jī)高效過濾器回風(fēng)夾層風(fēng)道垂直層流水平層流回風(fēng)口潔凈室的氣流形式層流（平行流）

各流線間的塵粒不易互相擴(kuò)散常用于100級(jí)的無菌區(qū)垂直層流水平層流

氣流具有不規(guī)則運(yùn)動(dòng)

塵粒容易擴(kuò)散到全室，含塵空氣被潔凈空氣稀釋降低粉塵濃度以達(dá)到空氣凈化潔凈度與送、回風(fēng)的布置形式和換氣次數(shù)有關(guān)亂流（紊流)2023/2/1122

制劑生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置可以劃分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)沒有潔凈度要求的車間和生產(chǎn)崗位：如割瓶、成品檢漏、燈檢、包裝崗位等潔凈度：30萬級(jí)或10萬級(jí)的工作區(qū)30萬級(jí)：需滅菌的口服液體、固體藥品的暴露工序，表皮外用藥、直腸用藥的暴露工序，非無菌原料藥的精制、干燥、包裝環(huán)境等10萬級(jí)：注射劑的濃配工序，非最終滅菌的口服液體藥品的暴露工序，深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼劑的暴露工序，陰道、鼻粘膜藥的暴露工序潔凈度：10000級(jí)的一般無菌工作區(qū)用于注射劑的稀配、過濾、小容量注射劑的灌封，手術(shù)用滴眼劑的配制和罐裝潔凈度：100級(jí)需滅菌的大容量注射劑的罐裝，不需除菌過濾的藥液的配制、灌封、分裝和壓塞，凍干粉針的罐裝、壓塞

潔凈區(qū)的劃分第二節(jié)注射劑概述2023/2/1125注射劑的定義注射劑的分類

系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌制劑

溶液型注射劑乳劑型注射劑混懸型注射劑注射用無菌粉末皮內(nèi)注射（ID）≤0.2ml皮下注射（SC)1～2ml肌內(nèi)注射（IM）1～5ml靜脈注射（IV）5～50ml,幾千ml脊錐腔注射（vertebracavalroute)≤10ml其他2023/2/1126ChapterVIIIInjections3.Routeofadministrationicintracutaneous(oridintradermal)Diagnosisofskintest<0.2mlscsubcutaneous1-2mlSlowabsorption

imintramuscular<5ml

ivintravenousSpinalcavity:<10mlproneosmoticpressuredisorderArtery

2023/2/1127注射劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：藥效迅速、作用可靠適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、口服吸收差、消化道刺激性強(qiáng)適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴(yán)重嘔吐產(chǎn)生局部定位作用缺點(diǎn)：使用不方便、注射疼痛安全性問題制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高注射劑的質(zhì)量要求無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性其他（降壓物質(zhì)）2023/2/11291定義及組成定義：熱原（pyrogen）是注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)總稱。是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，但革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的熱原致熱能力最強(qiáng)。組成：熱原是由磷脂、脂多糖及蛋白質(zhì)組成的有機(jī)高分子復(fù)合物，也稱內(nèi)毒素(endotoxin),其中脂多糖(lipolysaccharide,LPS)是內(nèi)毒素的主要成分，具有極強(qiáng)的熱原活性。

熱原=內(nèi)毒素=脂多糖。熱原2023/2/11302.熱原的性質(zhì)

①耐熱性：180~200C2h、250C45min、650C1min可徹底破壞

②水溶性：

③不揮發(fā)性：

④過濾性：分子量約10106，大小約1~5nm

⑤吸附性：可被多孔性活性碳吸附

⑥被化學(xué)試劑破壞：濃硫酸-重鉻酸鉀溶液、氫氧化鈉、高錳酸鉀及過氧化氫均能破壞熱原

2023/2/11313.熱原污染途徑①經(jīng)溶劑（注射用水）帶入：②經(jīng)原料帶入：③經(jīng)使用的容器、用具、管道及裝置等帶入：④經(jīng)制備過程與生產(chǎn)環(huán)境帶入：⑤經(jīng)滅菌后帶入：⑥經(jīng)輸液器帶入：2023/2/11324、熱原的去除方法(1)高溫法；250℃，30min以上。(2)酸堿法；重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液。(3)吸附法：活性碳用量0.05-0.5%(w/v)。(4)蒸餾法：多效蒸餾水機(jī)制備蒸餾水(5)離子交換；10%的#301弱堿性陰離子交換樹脂和8%#122弱酸性陽(yáng)離子交換樹脂，除去丙球注射液中熱原。(6)凝膠過濾法；二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)。(7)反滲透法；通過三醋酸纖維膜除去熱原。(8)超濾法；3.0~15nm超濾膜。(9)其他方法如二次以上濕熱滅菌，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時(shí)間，以及微波等。

2023/2/11335.熱原去除方法的應(yīng)用①容器上熱原：可用高溫法及酸堿法。②水中熱原：蒸餾法及反滲透法。③溶液中熱原：吸附法及超濾法。活性炭對(duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，此外還有助濾脫色作用，注射劑中廣泛采用。超濾膜近年已逐步用于注射劑用于截留大分子雜質(zhì)以提高澄明度及除去熱原。

2023/2/1134二、熱原檢查方法

1．熱原檢查法家兔法檢查體內(nèi)檢查法靈敏度為0.001ug/ml試驗(yàn)結(jié)果接近人體真實(shí)情況操作繁瑣費(fèi)時(shí)。2．細(xì)菌內(nèi)毒素體外檢查法鱟試劑檢測(cè)或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素比家兔法靈敏10倍，操作簡(jiǎn)單易行其對(duì)革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法。注射劑的處方組分2023/2/1136一、注射用原料

二、注射用溶劑

三、注射用附加劑

抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑注射用水注射用油其他注射用溶劑

必須符合《中國(guó)藥典》2005年版或國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的各項(xiàng)要求2023/2/1137原水自來水深井水純化水注射用水滅菌注射用水制藥用水注射用水及相關(guān)概念原水蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水純化水經(jīng)蒸餾而制得的蒸餾水。去除細(xì)菌內(nèi)毒素，無熱原注射用水經(jīng)滅菌制得。作為注射用無菌粉末的溶劑或某些注射劑的稀釋劑包括純化水、注射用水和滅菌注射用水2023/2/1138注射用油

常用麻油、茶油花生油、玉米油、橄欖油、棉子油、豆油、蓖麻油等。

質(zhì)量要求為：應(yīng)無異臭、無酸敗味、色澤不得深于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液，在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明。

碘值為79-128，皂化值為185-200，酸值不大于0.56。

2023/2/1139其他注射用溶劑

1.親水性非水溶劑

乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.親油性非水溶劑

苯甲酸芐酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯

2023/2/11401、目的：增加藥物的理化穩(wěn)定性；增加主藥的溶解度；抑制微生物生長(zhǎng)；減輕疼痛或?qū)M織的刺激性2、質(zhì)量要求：應(yīng)符合藥用規(guī)格，用量較大是必須是注射用規(guī)格注射用附加劑

2023/2/1141注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體

類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液二丁基羥基甲苯(BHT)0.005～0.02

丁基羥基茴香醚(BHA)0.005～0.02金屬螯合劑

EDTA-2Na0.01～0.05惰性氣體氮?dú)舛趸?/p>

增加藥物理化穩(wěn)定性2023/2/1142注射劑常用的抑菌劑

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍

酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液用于靜脈或脊髓等注射的注射液一律不得加抑菌劑2023/2/1143注射劑常用的局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇

1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～12023/2/1144注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量注射劑均應(yīng)有適宜的pH值，以保證產(chǎn)品的穩(wěn)定，防止在貯存期間發(fā)生藥物的降解、藥物與容器(玻璃或橡皮塞)相互作用等弊端，及保證注射時(shí)對(duì)機(jī)體的安全并無刺激性2023/2/1145注射劑常用的其他附加劑

類別名稱常用濃度（％）

增溶劑潤(rùn)濕劑或乳化劑卵磷脂（靜脈注射）0.5～2.3

聚維酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯80（溶血）0.04～4.0

脫氧膽酸鈉0.21

普朗尼克F－68（靜脈注射，但用少）0.2

助懸劑明膠2.0

果膠0.2

甲基纖維素0.03～1.05

羧甲基纖維素鈉0.05～0.75

填充劑（凍干劑）乳糖1～8

甘氨酸1～2

保護(hù)劑（蛋白藥物、脂質(zhì)體）蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麥芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2第三節(jié)注射劑的制備2023/2/1147純化水原輔料+溶劑注射劑成品安瓿自來水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾注射劑的制備流程第三節(jié)注射劑的制備2023/2/1148注射劑容器安瓿西林小瓶輸液瓶軟包裝◆注射容器的處理2023/2/1149安瓿

種類

有頸安瓿粉末安瓿曲頸易折安瓿—SFDA強(qiáng)制推行使用

顏色

無色透明（利于檢查藥物的澄明度）琥珀色（適用于光敏藥物）

2023/2/1150

玻璃種類

1.中性玻璃

低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。

2.含鋇玻璃耐堿性能好

3.含鋯玻璃

較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕2023/2/1151

注射劑容器的質(zhì)量要求應(yīng)無色透明；應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性；熔點(diǎn)低；不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒；應(yīng)具有足夠的物理強(qiáng)度；應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性。2023/2/1152安瓿的檢查物理檢查：外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、物理穩(wěn)定性等。化學(xué)檢查：耐酸、堿性和中性檢查。裝藥試驗(yàn)：安瓿與藥液的相容性。2023/2/1153

注射劑容器處理的一般流程切割圓口灌水蒸煮洗滌干燥與滅菌2023/2/1154安瓿的處理

1.洗滌

洗滌的方式甩水洗滌法：三次，5ml

加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣---水---氣---水---氣（4-8次），最后洗滌用水須用微孔濾膜精濾的注射用水，適用于洗滌大安瓿超聲波洗滌法潔凈空氣吹洗法2023/2/11552.干燥或滅菌

120-140℃

、180℃，90分鐘（無菌操作、低溫滅菌）隧道式干燥設(shè)備：紅外線發(fā)射＋自動(dòng)傳送（＋局部層流），平均溫度在200°C左右遠(yuǎn)紅外線加熱：可達(dá)250℃－350℃

，350℃5分鐘就可以滅菌滅菌空安瓿放置：凈化空氣下，并盡快使用，放置時(shí)間小于24小時(shí)2023/2/11561．原輔料的選用原料藥必須達(dá)到注射用規(guī)格輔料符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)，若有注射用規(guī)格，應(yīng)選用注射用規(guī)格。

◆原料的準(zhǔn)備2023/2/11572．投料計(jì)算按照處方規(guī)定計(jì)算原輔料的用量如滅菌后含量下降明顯，可增加投料量原料含結(jié)晶水，應(yīng)注意換算稱量時(shí)應(yīng)兩人核對(duì)2023/2/1158

方法

稀配法全部原料藥物加入全量溶劑中適于質(zhì)量較好和溶解度低的原料

濃配法全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度適于質(zhì)量較差的原料

◆注射液的配制2023/2/1159配制用具的選擇與處理

常用裝有攪拌器的夾層鍋配液用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。用具的處理：清潔液或洗滌劑洗凈→新鮮注射用水蕩洗（或滅菌）→備用，使用完畢后立即刷洗干凈。2023/2/1160配制的注意事項(xiàng)注射用水貯存時(shí)間≤12小時(shí)注射用油先150℃－160℃，1－2小時(shí)，冷卻難濾清時(shí)可加助濾劑（活性炭、紙漿）配制劇毒藥液時(shí)，容器、儀器專用對(duì)于化學(xué)不穩(wěn)定的藥物應(yīng)注意調(diào)配順序藥液配好后，要進(jìn)行質(zhì)檢（pH值、含量）2023/2/1161

注射劑的灌封（灌裝和熔封）最關(guān)鍵的操作：最高潔凈度（100級(jí)）＋最短暴露時(shí)間在同一臺(tái)機(jī)器上完成灌裝劑量準(zhǔn)確：針頭吸留、瓶壁黏附常見質(zhì)量問題：封口不嚴(yán)、焦頭、鼓泡、癟頭、尖頭、劑量不準(zhǔn)等2023/2/1162熔封

要求：嚴(yán)密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑方式：拉絲封口頂封對(duì)于易氧化藥物：通氣問題通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封2023/2/1163

注射劑生產(chǎn)的自動(dòng)化

目前已有洗、灌、封聯(lián)動(dòng)機(jī)和割、洗、灌、封聯(lián)動(dòng)裝置/us/75690113/26050505.shtml/programs/view/Svv_A4Jn8Sk/?FR=LIAN2023/2/1164安瓿洗灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)2023/2/1165

注射劑的滅菌和檢漏

1、滅菌（按滅菌效果F0大于8進(jìn)行驗(yàn)證）滅菌效果與藥物穩(wěn)定性耐熱產(chǎn)品，115℃

，30min

不耐熱產(chǎn)品，1－5ml安瓿，100℃30mim10－20ml安瓿，100℃45min不同批號(hào)、不同品種或相同色澤的注射劑，不得在同一滅菌區(qū)內(nèi)同時(shí)滅菌從配制到滅菌，須在規(guī)定時(shí)間（12h）完成2023/2/1166

檢漏滅菌后待溫度稍降用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿注射劑的印字與包裝廣泛使用印字包裝機(jī)2023/2/1167注射劑的質(zhì)量檢查

澄明度檢查裝量檢查熱原檢查無菌檢查降壓物質(zhì)檢查其他檢查2023/2/1168168

五、注射劑處方分析與制備

Vc注射液

處方：維生素C(主藥)104gEDTA-2Na(絡(luò)合劑)0.05g

碳酸氫鈉(pH調(diào)節(jié)劑)49.0g

亞硫酸鈉(抗氧劑)2.0g

注射用水加至1000ml

制備：80％注射用水→通二氧化碳→碳酸氫鈉→EDTA-2Na、亞硫酸鈉→維生素C→pH6.0-6.2→注射用水全量→過濾→通二氧化碳灌封→100℃,15min流通蒸氣滅菌。2023/2/1169169

VB2注射液

處方：維生素B2(主藥)2.575g

煙酰胺(助溶劑)77.25g

烏拉坦(局麻劑)38.65g

苯甲醇(抑菌劑)7.5ml

注射用水加至1000ml

制備：煙酰胺、烏拉坦→適量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脫碳→加注射用水至900ml，80-90℃→維生素B2→保溫20min→室溫，苯甲醇→0.1mol/LHCl調(diào)pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→過濾→灌封→100℃,15min流動(dòng)蒸氣滅菌。2023/2/1170170

柴胡注射液

處方：北柴胡(主藥)1000g

氯化鈉(等參調(diào)節(jié)劑)8.5g

吐溫80(增溶劑)10ml

重蒸餾水加至1000ml

制備：柴胡→10倍量的水→加熱回流6h→蒸餾，初蒸餾6000ml→重蒸餾至1000ml水→氯化鈉、吐溫80→過濾→灌封→100℃,30min滅菌。第四節(jié)輸液2023/2/1172定義分類輸液(infusionsolution)指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量（一次給藥100ml以上）注射液電解質(zhì)輸液（氯化鈉注射液）營(yíng)養(yǎng)輸液（氨基酸輸液）膠體輸液（多糖類、高分子化合物類）含藥輸液（苦參堿類）2023/2/1173輸液的質(zhì)量要求基本要求與普通注射劑是一致的無菌、無熱原、澄明度要求更嚴(yán)不得添加任何抑菌劑不能含有過敏性物質(zhì)或降壓物質(zhì)不能用低滲溶液2023/2/1174

等滲調(diào)節(jié)劑:滲透壓調(diào)節(jié)等滲溶液、等張溶液物理化學(xué)概念=血漿的滲透壓可能會(huì)溶血生物學(xué)概念=紅細(xì)胞膜張力不會(huì)溶血四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)

藥物分子不能透過細(xì)胞膜時(shí)，等滲和等張相等

0.9%的氯化鈉溶液既是等滲溶液，又是等張溶液。2023/2/1175滲透壓的調(diào)節(jié)1）根據(jù)定義進(jìn)行調(diào)節(jié)1mmol分子（離子）可產(chǎn)生1mOsm滲透壓體液的滲透壓為298mOsm/L(280-310)等滲溶液的濃度就等于298mmol/L2023/2/1176例等滲氯化鈉注射液1L，需氯化鈉（g）？解：1mmol/LNaCl產(chǎn)生2mmol/L的離子，即可產(chǎn)生2mOsm/L的滲透壓；

xmmol/LNaCl，產(chǎn)生298mOsm/L滲透壓則：1:2=x:298x=149mmol/L

需NaCl=149×58.5mg=9g

氯化鈉等滲溶液的濃度就是0.9%2023/2/11772）氯化鈉等滲當(dāng)量法硼酸的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.47

即1g硼酸可產(chǎn)生與0.47g氯化鈉相同的滲透壓氯化鈉等滲當(dāng)量可以從表中查出2023/2/1178(2)氯化鈉等滲當(dāng)量法:

與1g藥物呈等滲效應(yīng)的NaCl量

1g藥物=XgNaCl，

0.9%NaCl=血漿滲透壓公式：

W為配成等滲所需加入等滲調(diào)節(jié)劑的量（%