腸道菌群與衰老之間的關系綜述,病理學論文摘要：隨著人口老齡化的加劇，衰老逐步成為研究者關注的話題。腸道菌群介入機體正常的生理經過，在維護機體健康方面發揮重要作用。與年輕人相比，老年人腸道菌群的構造和多樣性均發生改變，而這些改變將會導致很多疾病。當前為止，腸道菌群與衰老關系的詳細機制仍不清楚，需要進一步的探尋求索。很多研究發現腸道菌群與神經退行性疾病、2型糖尿病和衰弱等的發生發展密切相關。本文主要對腸道菌群的構造和功能、腸道菌群與衰老相關疾病以及衰弱的關系進行綜述，為促進老年人健康提供新的思路。本文關鍵詞語:胃腸道微生物組;衰老;綜述;Abstract：Withtheaggravationofpopulationaging,aginghasgraduallybecomeaheatedtopicamongresearchers.Intestinalmicrobiotaisinvolvedinthenormalphysiologicalprocessinhumanbodyandplaysanimportantroleinmaintainingbodyhealth.Comparedwithyoungadults,thestructureandpersityofintestinalmicrobiotahavechangedintheelderly.Andthesealterationswillleadtomanydiseases.Sofar,theexactmechanismsoftheassociationbetweenintestinalmicrobiotaandagingarestillunclearandshouldbefurtherexplored.Numerousstudieshaverevealedthatintestinalmicrobiotaiscloselyrelatedtotheoccurrenceandprogressionofneurodegenerativediseases,type2diabetes,frailtyandsoon.Thispaperhasmainlyreviewedthestructureandfunctionofintestinalmicrobiota,therelationshipbetweenintestinalmicrobiotaandaging-relateddiseasesandfrailty,whichwillprovidenewideastopromotethehealthoftheelderly.Keyword：Gastrointestinalmicrobiome;Aging;Review;衰老是人類生命經過中無法避免的自然規律，與基因、環境等因素相關，表現為機體各組織器官功能衰退。腸道菌群在機體的新陳代謝中發揮重要作用，因而改善菌群構造有助于延緩衰老、抗腫瘤、抵御炎癥、預防本身免疫性疾病等。隨著衰老地漸進，機體內腸道菌群的種類與數量均發生改變，同時也影響著機體正常的生理功能。隨著高通量測序等技術的發展，越來越多的研究發現腸道菌群與阿爾茨海默病、帕金森病、2型糖尿病等一系列年齡相關性疾病存在聯絡[1,2]。本文主要圍繞腸道菌群的構造和功能、腸道菌群與衰老相關疾病以及衰弱之間的關系展開綜述。1、人體腸道菌群的構造和功能人體的腸道菌群非常復雜并且多樣，它們通過與人體的消化系統、免疫系統等互相作用在維持機體健康方面起到重要作用。據估計，人體腸道內細菌總數量能夠到達1013～1014個，種類能夠到達500～1000種[3]。華而不實擬桿菌門和厚壁菌門在腸道菌群中的比例最高，占細菌總數量的90%以上[4]。這些腸道菌群的組成與機體的飲食習慣和環境因素等均有密切關系，并且在機體內部保持相對平衡狀態，共同介入維持機體穩態。隨著對腸道菌群的深切進入研究，其作用遭到研究者的重視，并被看作是人體內介入多種功能的重要器官。研究表示清楚，腸道菌群能夠影響人體糖脂代謝，幫助人體儲存能量并保持能量平衡;腸道菌群通過調節宿主的免疫功能等機制保衛人體免受外源性病原體入侵及定植;腸道菌群發揮對腸壁的營養作用并且調節結腸上皮細胞的增殖分化;腸道菌群通過微生物群-腸-腦軸與大腦進行雙向信息溝通并影響中樞神經系統的功能等[5]。在成年時期，機體的腸道菌群構造保持相對穩定;而在年齡增長的經過中，機體的腸道菌群由于遭到各種內在因素以及外在因素的影響而發生種類與數量的變化。內在因素包括機體由于衰老或本身疾病導致的胃腸道構造和功能改變等;外在因素包括飲食習慣、藥物使用、生活環境等。華而不實，抗菌藥物的使用能夠使機體的腸道菌群產生明顯的改變。因而，在各種因素的共同作用之下，腸道菌群的改變并不是單一的，在不同研究中發現的老年人腸道菌群變化情況不盡一樣。一般來講，與年輕人相比，老年人群腸道中腸桿菌、腸球菌的數量顯著增加，而雙歧桿菌的數量減少，厚壁菌門/擬桿菌的比值也明顯下降[6]。總之，老年人腸道菌群的多樣性和穩定性均有下降，其構造的改變可能打破原有的菌群平衡，進而導致各類疾病的發生發展。2、人體腸道菌群與衰老相關疾病2.1、腸道菌群與神經退行性疾病阿爾茨海默病(AD)是最常見且與年齡相關的神經退行性疾病，臨床上主要表現為進行性認知功能下降和行為損害，是當前最常見的癡呆原因。-淀粉樣蛋白(A)沉積構成老年斑和Tau蛋白過度磷酸化導致神經纖維纏結是AD的兩大主要病理特征。但是，AD發生發展的詳細機制至今尚不明確，仍然處于探尋求索階段。有研究者將APP轉基因小鼠的糞便樣本進行16SrRNA測序，結果發現與野生型小鼠相比，腸道菌群發生顯著的改變[7]。當前也有研究發現AD患者的腸道菌群與健康對照組比擬，其組成構造發生了變化。2021年的一項研究通過分析AD患者與非癡呆對照組的糞便樣本，發現AD患者腸道菌群的微生物多樣性下降，組成構造也發生變化，包括厚壁菌門的數量下降、擬桿菌門的數量增加和雙歧桿菌屬的數量下降等;同時，AD患者腸道菌群的相對豐度與腦脊液中的AD生物標志物存在相關性，如A42/A40等[8]。近年來，越來越多的研究者開場關注微生物群-腸-腦軸在促進AD發病中的作用及機制，那么腸道菌群和大腦是怎樣溝通的呢?研究發現迷走神經作為微生物群-腸-腦軸的重要組成部分，主要是通過調節膽堿能神經系統和下丘腦-垂體軸來調節外周免疫系統的抗炎功能[9]。迷走神經能夠接收來自腸道菌群的信息，將其傳遞到中樞神經系統并引起相應的反響[9]。還有研究指出機體中的腸道菌群失調能夠導致促炎細胞因子的分泌增加，而這些產物能夠經過循環到達中樞神經系統進而促進神經炎性反響，包括白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-)等[10]。同時，促炎細胞因子能夠加強淀粉樣前體蛋白(APP)的表示出，進而增加大腦海馬中A的沉積，加重病情[10]。這些均提示調節AD患者的腸道菌群或將有助于改變該疾病進程。Kim等[11]通過將健康小鼠的糞便菌群移植到ADLPAPT轉基因小鼠中來探尋求索腸道菌群與AD發病機制之間的關系，華而不實ADLPAPT小鼠伴有A沉積、神經纖維纏結、反響性膠質細胞增生以及記憶缺陷。研究[11]結果發現，ADLPAPT小鼠與野生型小鼠的腸道菌群構造不同;糞菌移植減少ADLPAPT轉基因小鼠腦中的A沉積和神經纖維纏結，抑制膠質細胞增生并且改善其認知功能;腸道菌群能夠介導腸道和全身免疫異常，促進AD的發生發展。因而調節腸道菌群或將成為治療AD的新策略。帕金森病(PD)也是一種中老年人常見的神經退行性疾病。其主要病理特征是中腦黑質致密部多巴胺能神經元的變性和缺失伴-突觸核蛋白(-syn)在神經元的累積。一般來講，PD患者經常出現便秘、消化不良等胃腸道異常感覺和狀態，而這些非運動異常感覺和狀態往往早于運動延遲緩慢異常感覺和狀態，因而PD假講以為其在胃腸道的發病可能早于中腦黑質以及全身其他部位。PD與腸道菌群的關系引起研究人員的廣泛關注。2021年的一項研究發現PD患者的糞便樣本中布勞特氏菌屬、糞球菌屬和羅氏菌屬等較健康對照組明顯減少，而這些菌屬均能產生具有抗炎作用的丁酸;另一方面，PD患者的結腸黏膜樣本中羅爾斯頓菌屬較健康對照組明顯增加，而增加的這一菌屬被以為具有促炎作用[12]。因而PD患者腸道菌群的變化不利于維持腸道的穩定，容易出現炎癥。Unger等[13]的研究發現PD患者腸道糞便樣本中的短鏈脂肪酸(SCFAs)含量明顯減少。SCFAs由未經消化的食物經腸道細菌發酵后產生，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等。作為腸道菌群的代謝產物，SCFAs有助于調節腸神經系統，加強腸道蠕動。而腸道SCFAs的減少或許能夠解釋PD患者容易出現便秘等胃腸道動力障礙異常感覺和狀態。有研究證明-syn的聚集在PD多巴胺能神經元變性中起關鍵作用。腸道由于遭到病原體感染或環境毒素影響出現內部菌群失調，這將導致腸道屏障的通透性增加并促進細菌內毒素進入體循環，并進一步促使過量表示出和錯誤折疊的-syn構成路易小體[14]。接著，來自腸神經系統的路易小體通過迷走神經到達中樞神經系統并最終累及黑質，最后出現PD典型的運動異常感覺和狀態[14,15]。由于-syn能夠通過迷走神經在腸道與大腦之間傳播，因而改善腸道菌群的治療措施為緩解PD患者運動及非運動異常感覺和狀態提供了新的思路。2.2、腸道菌群與2型糖尿病大量研究證據表示清楚腸道菌群與老年人的代謝性疾病有關，包括糖尿病、肥胖癥等。2型糖尿病患者的腸道菌群構造與生物多樣性發生改變。2型糖尿病的發病機制包括細胞功能障礙和胰島素抵抗等，而機體腸道菌群改變可能是糖尿病發生發展經過的重要影響因素[16]。如今已經有一些研究證明腸道菌群產生的代謝產物能夠影響機體的葡萄糖代謝。腸道菌群的代謝產物包括SCFAs、支鏈氨基酸和膽汁酸等。SCFAs是機體結腸細胞的主要能量來源，能夠抑制腸道炎性反響和氧化應激。Zhao等[17]的研究提出SCFAs的產生缺乏與2型糖尿病相關，而高膳食纖維飲食能夠增加機體腸道丁酸鹽和乙酸鹽等SCFAs來改善葡萄糖耐量，降低糖化血紅蛋白，緩解糖尿病患者的病情。伴隨著衰老的經過，老年人群由于腸道菌群構造的改變而引起腸道內SCFAs的水平下降，進而影響機體維持血糖平衡。支鏈氨基酸(BCAAs)屬于必需氨基酸，但是BCAAs水平升高與胰島素抵抗有關。Ruiz-Canela等[18]通過試驗證明血漿BCAAs升高與較高的2型糖尿病風險相關，而地中海飲食可顯著降低血漿BCAAs水平并有助于降低2型糖尿病的發病率。膽汁酸由肝細胞合成并經膽道排入腸道，具有加強腸道屏障的作用。機體腸道菌群能夠產生多種酶介入膽汁酸的轉化與代謝。腸道菌群失調將導致結合型膽汁酸轉換為游離型膽汁酸的經過受阻，使機體內的游離膽汁酸水平下降，進而進一步加劇腸道菌群紊亂。由于膽汁酸能夠結合和激活腸道和肝臟中的法尼醇X受體(FXR)等核受體來調節能量代謝，因而通過改善腸道菌群構造來調節膽汁酸的合成有助于控制機體血糖[19]。3、腸道菌群與衰弱衰弱是臨床中常見的老年綜合征之一，表現為機體多器官系統生理儲備功能的減退[20]。研究發現老年衰弱患者的腸道菌群構造發生了一些改變。一般來講，衰弱能夠引起腸道菌群多樣性下降，尤其是產丁酸鹽細菌明顯減少[21]。2005年，一項荷蘭的研究發如今衰弱評分高的志愿者糞便樣本中，乳酸桿菌、擬桿菌/普氏菌和嬌嫩梭菌群均明顯減少，而腸桿菌反而增加[22]。華而不實，乳酸桿菌介入機體免疫功能，不僅能夠促進食物和礦物質的消化吸收，還有助于抑制有害細菌生長;擬桿菌是腸道的優勢菌群，其介入機體的多糖代謝，但是有些是時機致病菌;嬌嫩梭菌群通過碳水化合物發酵能夠產生具有抗炎作用的丁酸鹽;而腸桿菌是一種潛在的致病菌，當機體的抵抗力下降時，可能引起本身感染[22]。2021年的一項研究通過16SrRNA測序發如今衰弱患者中，腸道菌群的生物多樣性下降，且細長真桿菌和延遲緩慢埃格特菌更為多見，而嬌嫩梭菌群更為少見[23]。這提示細長真桿菌和延遲緩慢埃格特菌可能是衰弱的危險因素。因而，調節腸道菌群或許能夠起到保衛作用。近期，Ghosh等[24]的一項研究納入來自5個歐洲國家的612名老年人，結果發現為期1年的地中海飲食干涉能夠增加老年人腸道有益菌的種類，進而不僅有助于緩解衰弱和改善認知功能，同時也利于降低炎性標志物水平，包括C反響蛋白和白細胞介素17。當前，很多研究者致力于探尋求索腸道菌群在衰弱中的作用機制。機體在衰老的經過中伴隨著腸道通透性的增加，這導致血液循環中的脂多糖增加，進而進一步引起慢性炎性反響并且釋放促炎細胞因子。健康人群的腸道菌群能夠通過產生SCFAs和膽汁酸來提高胰島素敏感性和預防胰島素抵抗[21]。而衰老機體中腸道菌群的改變使SCFAs產生減少，進而促進胰島素抵抗;同時，SCFAs的減少導致肌肉內脂肪酸沉積增加，使肌肉質量下降，這進一步促進胰島素抵抗[21]。以上經過均可導致衰弱發展。總的來講，關于腸道菌群與衰弱關系的研究仍有限，詳細機制仍待進一步探尋求索。4、小結腸道菌群是人體內最大的微生物群，與機體的健康息息相關。隨著人口老齡化程度不斷加深，維護及促進老年人身體健康是全社會共同面臨的問題，而腸道菌群與衰老的關系逐步遭到關注。當前研究發現，腸道菌群在衰老機體中的生物多樣性降低并且其種類及數量均發生變化，這些菌群構造改變與神經退行性疾病、2型糖尿病等衰老相關疾病存在密切聯絡。同時通過飲食或者補充腸道益生菌等方式方法調節機體的腸道菌群有助于預防和治療衰老相關疾病。總之，腸道菌群與衰老之間的關系還是當下研究的熱門方向，這對于人們研究衰老相關疾病有重要意義并且有助于提供新的治療方向。以下為參考文獻[1]BORSOMEM,LEEK,COPEEK.Dothebugsinyourguteatyourmemories?RelationshipbetweengutmicrobiotaandAlzheimersdisease[J].BrainSci,2020,10(11):814.[2]LIUS,GAOJ,ZHUM,etal.GutmicrobiotaanddysbiosisinAlzheimersdisease:mplicationsforpathogenesisandtreatment[J].MolNeurobiol,2020,57(12):5026-5043.[3]KIMS,JAZWINSKISM.Thegutmicrobiotaandhealthyaging:Amini-review[J].Gerontology,2021,64(6):513-520.[4]QINJ,LIR.,RAESJ,etal.Ahumangutmicrobialgenecatalogestablishedbymetagenomicsequencing[J].Nature,2018.464(7285):59-65.[5]VILLANUEVA-MILLANMJ,PEREZ-MATUTEP,OTEOJA.Gutmicrobiota:Akeyplayerinhealthanddisease.Areviewfocusedonobesity[J].JPhysiolBiochem,2021,71(3):509-525.[6]OTOOLEPW,CLAESSONMJ.Gutmicrobiota:Changesthroughoutthelifespanfrominfancytoelderly[J].IntDairyJ,2018,20(4):281-291.[7]HARACHT,MARUNGRUANGN,DUTHILLEULN,etal.ReductionofAbetaamyloidpathologyinAPPPS1transgenicmiceintheabsenceofgutmicrobiota[J].SciRep,2021,7:41802.DOl:10.1038/srep41802.[8]VOGTNM,KERBYRL,DILL-MCFARLANDKA,etal.GutmicrobiomealterationsinAlzheimersdisease[J]SciRep2021,7(1):13537.DOl:10.1038/s41598-017-13601-y.[9]BONAZB,BAZINT,.PELLISSIERS,etal.Thevagusnerveattheinterfaceofthemicrobiota-gut-brainaxis[J]FrontNeurosci,2021,12:49.[10]GIAUVV,WUSY,JAMERLANA,etal.GutmicrobiotaandtheirneuroinflammatoryimplicationsinAlzheimersdisease[J].Nutrients,2021,10(11):1765.[11]KIMMS,KIMY,CHOIH,etal.TransferofahealthymicrobiotareducesamyloidandtaupathologyinanAlzheimersdiseaseanimalmode[J].Gut,2020,69(2).283-294.[12]KESHAVARZIANA,GREENSJ,ENGENPA,etal.ColonicbacterialcompositioninParkinsonsdisease[J].MovDisord,2021,30(10):1351-1360.[13]UNGERMM,SPIEGELJ,DILLMANNKU,etal.ShortchainfattyacidsandgutmicrobiotadifferbetweenpatientswithParkinsonsdiseaseandagematchedcontrols[J].ParkinsonismRelatDisord,2021,32:66-72.[14]LIUJ,XUF,NIEZ.etal.GutMicrobiotaapproach:Anewstrategytotreatparkinsonsdisease[J].FrontCellInfectMicrobiol,2020,10:570658.DOl:10.3389/fcimb2020.57065[15]LONGHENAF,FAUSTINIG,MISSALEC,etal.Thecontributionofa-synucleinspreadingtoParkinsonsdiseasesynaptopathy[J].NeuralPlast,2021:5012129.DOl:10.1155/2021/5012129.[16]SHARMAS,TRIPATHIP.Gutmicrobiomeandtype2diabetes:whereweareandwheretogo?[J].JNutrBiochem,2022,63:101-108.[17]ZHAOL,ZHANGF,DINGX,etal.Gutbacteriaselectivelypromotedbydietaryfibersalleviatetype2diabetes[J].Science,2021,359(6380):1151-1156.[18]RUIZ-CANELAM,GUASCH-FERREM,TOLEDOE,etal.Plasmabranchedchain/aromaticaminoacids,enrichedMediterraneandietandriskoftype2diabetes.case-cohortstudywith