本節要求掌握氟尿嘧啶的結構、化學名、理化性質、體內代謝及及用途。熟悉抗代謝藥物的設計原理、分類及作用機理熟悉鹽酸阿糖胞苷、巰嘌呤、甲氨喋呤的結構及應用。了解環胞苷、磺巰嘌呤鈉的結構及用途。本節要求掌握氟尿嘧啶的結構、化學名、理化性質、體內代謝及及用1抗代謝物的定義：又稱代謝拮抗劑（Metabolismantagonists）它們是核酸和蛋白質等體內重要物質代謝底物的結構類似物，通過在代謝過程中與正常代謝物相拮抗，導致代謝過程的阻斷或酶活性的抑制代謝拮抗原理已經成功應用于抗生素、抗腫瘤和抗病毒藥物的研究等領域在某些情況下抗代謝物專指抑制DNA生物合成的抗腫瘤化療藥物抗代謝物的定義：又稱代謝拮抗劑（Metabolismant2抗代謝藥物知識講座課件3抗代謝藥物知識講座課件4抗代謝抗腫瘤藥物一般是嘌呤、嘧啶、葉酸或氨基酸的類似物，它們可作用于DNA合成代謝過程中的一個或多個關鍵步驟通過抑制關鍵的生物合成酶或摻入到DNA中導致其功能喪失，來干擾和阻斷核酸和蛋白質的生物合成由于腫瘤細胞中核酸和蛋白質的合成非常旺盛，抗代謝物可抑制腫瘤細胞的增殖，產生抗腫瘤活性同時也不可避免地帶來一定的毒副作用抗代謝抗腫瘤藥物一般是嘌呤、嘧啶、葉酸或氨基酸的類似物，它們5了解核苷酸和蛋白質的生物合成途徑是利用代謝拮抗原理進行藥物設計的基礎了解核苷酸和蛋白質的生物合成途徑是利用代謝拮抗原理進行藥物設6抗代謝藥物在腫瘤的化學治療上占較大的比重40%左右未發現腫瘤細胞有獨特的代謝途徑由于正常細胞與腫瘤細胞之間生長分數的差別，抗代謝藥物能殺死腫瘤細胞，不影響一般正常細胞對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現一定的毒性抗代謝藥物在腫瘤的化學治療上占較大的比重7臨床應用抗代謝藥物的抗瘤譜比較窄相對于烷化劑用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對某些實體瘤也有效作用點各異，交叉耐藥性相對較少臨床應用抗代謝藥物的抗瘤譜比較窄8抗代謝物的特點抗代謝藥的化學結構與代謝物很相似可與代謝必需的酶競爭性的結合，抑制酶的功能或作為偽代謝物摻入DNA或RNA

中，形成假的無功能的生物大分子，阻斷核酸的生物合成，導致腫瘤細胞喪失功能———死亡大多數抗代謝物是將代謝物的結構作細微的改變而得抗代謝物的特點抗代謝藥的化學結構與代謝物很相似9抗代謝物的設計指導原理：代謝拮抗理論生物電子等排體理論利用生物電子等排原理以F或CH3代替HS或CH2代替ONH2或SH代替OH等抗代謝物的設計指導原理：10氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巰嘌呤的設計氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巰嘌呤的設計11藥物分類：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物藥物分類：嘧啶拮抗物12一、嘧啶拮抗物（primidineantimetabolites）尿嘧啶衍生物：一、嘧啶拮抗物（primidineantimetaboli13胞嘧啶衍生物:胞嘧啶衍生物:14氟尿嘧啶Fluorouracil結構化學名5-氟－2，4（1H,3H)-嘧啶二酮5－fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione氟尿嘧啶Fluorouracil15結構特征：用F取代尿嘧啶中的氫原子(電子等排體）。結構特征：16性質：1、空氣和水溶液中都非常穩定2、加成反應結構基礎：烯鍵（1）與NaHSO3反應在亞硫酸鈉水溶液中較不穩定生成加成產物若在強堿中，則開環（2）與溴試液反應：（溴水褪色）性質：1、空氣和水溶液中都非常穩定17與NaHSO3反應：與NaHSO3反應：18性質：3、F化物的鑒別：強氧化劑重鉻酸鉀的硫酸溶液，微熱，生成HF使玻璃表面受到腐蝕。性質：3、F化物的鑒別：19藥物設計思路尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快用電子等排概念，以鹵原子代替氫原子合成鹵代尿嘧啶衍生物發現5－FU抗腫瘤作用最好F原子的原子半徑和氫原子的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等加之C-F鍵特別穩定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑藥物設計思路尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快20作用機制：胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑5－FU及其衍生物在體內首先轉變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FUDRP)，與TS結合，再與輔酶5,10－次甲基四氫葉酸作用由于C-F鍵穩定，導致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸（TDRP），使TS失活。從而抑制DNA的合成。導致腫瘤細胞死亡。作用機制：胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑21作用機制：作用機制：22用途：實體腫瘤的首選藥缺點：毒性較大可引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制等副作用

用途：23發展結構改造的目的降低毒性，提高療效在分子中的N1部位修飾。

發展結構改造的目的24胞嘧啶衍生物：阿糖胞苷（Cytarbine）結構胞嘧啶衍生物：阿糖胞苷（Cytarbine）25化學名：1-β-D－阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H）-嘧啶酮鹽酸鹽4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinonehydrochloride化學名：1-β-D－阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H）-嘧26結構特征：嘧啶衍生物將尿嘧啶4位的氧被氨基取代得到胞嘧啶衍生物，同時以阿拉伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖結構特征：27作用機制：活化為三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），主要作用于細胞S增殖期發揮抗腫瘤作業進而抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細胞的生長。作用機制：28發展：氨基用鏈烴基酸?；A防在肝內被胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷如依諾他賓、棕櫚酰阿糖胞苷。發展：29其他藥物：其他藥物：30二、嘌呤拮抗物purineantimetabolites巰嘌呤Mercaptopurine結構化學名6－嘌呤硫醇一水合物Purine-6-thiolmonohydrate二、嘌呤拮抗物purineantimetabolites巰31結構特征：嘌呤類抗腫瘤藥物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物結構特征：32作用機制：巰嘌呤結構與黃嘌呤相似，在體內經酶促轉變為有活性的6-硫代次黃嘌呤核苷（即硫代肌苷酸6-硫代次黃嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷（肌苷酸）轉變為腺苷酸（AMP）還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。作用機制：巰嘌呤結構與黃嘌呤相似，在體內經酶促轉變為有活性的33發展：缺點：水溶性差制成溶癌呤（磺巰嘌呤鈉）發展：34溶癌呤的作用特點：選擇性可被腫瘤細胞中巰基化合物和酸性介質選擇性分解，釋放出巰嘌呤。腫瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量比較高溶癌呤的作用特點：35其他藥物：鳥嘌呤抗代謝物：其他藥物：36三、葉酸拮抗物：甲氨蝶呤Methotrexate結構作用機制：二氫葉酸還原酶不可逆抑制劑對胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用三、葉酸拮抗物：甲氨蝶呤Methotrexate作用機制：37結構特點結構特點38性質水解結構基礎:酰胺鍵在強酸性溶液中不穩定，會水解生成谷氨酸及蝶呤酸失去活性性質水解39甲氨蝶呤的毒性甲氨蝶呤大劑量引起中毒可用亞葉酸鈣解救亞葉酸鈣—甲酰四氫葉酸鈣，可提供四氫葉酸與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低抗腫瘤活性甲氨蝶呤的毒性甲氨蝶呤大劑量引起中毒40本節要求掌握氟尿嘧啶的結構、化學名、理化性質、體內代謝及及用途。熟悉抗代謝藥物的設計原理、分類及作用機理熟悉鹽酸阿糖胞苷、巰嘌呤、甲氨喋呤的結構及應用。了解環胞苷、磺巰嘌呤鈉的結構及用途。本節要求掌握氟尿嘧啶的結構、化學名、理化性質、體內代謝及及用41抗代謝物的定義：又稱代謝拮抗劑（Metabolismantagonists）它們是核酸和蛋白質等體內重要物質代謝底物的結構類似物，通過在代謝過程中與正常代謝物相拮抗，導致代謝過程的阻斷或酶活性的抑制代謝拮抗原理已經成功應用于抗生素、抗腫瘤和抗病毒藥物的研究等領域在某些情況下抗代謝物專指抑制DNA生物合成的抗腫瘤化療藥物抗代謝物的定義：又稱代謝拮抗劑（Metabolismant42抗代謝藥物知識講座課件43抗代謝藥物知識講座課件44抗代謝抗腫瘤藥物一般是嘌呤、嘧啶、葉酸或氨基酸的類似物，它們可作用于DNA合成代謝過程中的一個或多個關鍵步驟通過抑制關鍵的生物合成酶或摻入到DNA中導致其功能喪失，來干擾和阻斷核酸和蛋白質的生物合成由于腫瘤細胞中核酸和蛋白質的合成非常旺盛，抗代謝物可抑制腫瘤細胞的增殖，產生抗腫瘤活性同時也不可避免地帶來一定的毒副作用抗代謝抗腫瘤藥物一般是嘌呤、嘧啶、葉酸或氨基酸的類似物，它們45了解核苷酸和蛋白質的生物合成途徑是利用代謝拮抗原理進行藥物設計的基礎了解核苷酸和蛋白質的生物合成途徑是利用代謝拮抗原理進行藥物設46抗代謝藥物在腫瘤的化學治療上占較大的比重40%左右未發現腫瘤細胞有獨特的代謝途徑由于正常細胞與腫瘤細胞之間生長分數的差別，抗代謝藥物能殺死腫瘤細胞，不影響一般正常細胞對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現一定的毒性抗代謝藥物在腫瘤的化學治療上占較大的比重47臨床應用抗代謝藥物的抗瘤譜比較窄相對于烷化劑用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對某些實體瘤也有效作用點各異，交叉耐藥性相對較少臨床應用抗代謝藥物的抗瘤譜比較窄48抗代謝物的特點抗代謝藥的化學結構與代謝物很相似可與代謝必需的酶競爭性的結合，抑制酶的功能或作為偽代謝物摻入DNA或RNA

中，形成假的無功能的生物大分子，阻斷核酸的生物合成，導致腫瘤細胞喪失功能———死亡大多數抗代謝物是將代謝物的結構作細微的改變而得抗代謝物的特點抗代謝藥的化學結構與代謝物很相似49抗代謝物的設計指導原理：代謝拮抗理論生物電子等排體理論利用生物電子等排原理以F或CH3代替HS或CH2代替ONH2或SH代替OH等抗代謝物的設計指導原理：50氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巰嘌呤的設計氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巰嘌呤的設計51藥物分類：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物葉酸拮抗物藥物分類：嘧啶拮抗物52一、嘧啶拮抗物（primidineantimetabolites）尿嘧啶衍生物：一、嘧啶拮抗物（primidineantimetaboli53胞嘧啶衍生物:胞嘧啶衍生物:54氟尿嘧啶Fluorouracil結構化學名5-氟－2，4（1H,3H)-嘧啶二酮5－fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione氟尿嘧啶Fluorouracil55結構特征：用F取代尿嘧啶中的氫原子(電子等排體）。結構特征：56性質：1、空氣和水溶液中都非常穩定2、加成反應結構基礎：烯鍵（1）與NaHSO3反應在亞硫酸鈉水溶液中較不穩定生成加成產物若在強堿中，則開環（2）與溴試液反應：（溴水褪色）性質：1、空氣和水溶液中都非常穩定57與NaHSO3反應：與NaHSO3反應：58性質：3、F化物的鑒別：強氧化劑重鉻酸鉀的硫酸溶液，微熱，生成HF使玻璃表面受到腐蝕。性質：3、F化物的鑒別：59藥物設計思路尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快用電子等排概念，以鹵原子代替氫原子合成鹵代尿嘧啶衍生物發現5－FU抗腫瘤作用最好F原子的原子半徑和氫原子的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等加之C-F鍵特別穩定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑藥物設計思路尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快60作用機制：胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑5－FU及其衍生物在體內首先轉變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FUDRP)，與TS結合，再與輔酶5,10－次甲基四氫葉酸作用由于C-F鍵穩定，導致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸（TDRP），使TS失活。從而抑制DNA的合成。導致腫瘤細胞死亡。作用機制：胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑61作用機制：作用機制：62用途：實體腫瘤的首選藥缺點：毒性較大可引起嚴重的消化道反應和骨髓抑制等副作用

用途：63發展結構改造的目的降低毒性，提高療效在分子中的N1部位修飾。

發展結構改造的目的64胞嘧啶衍生物：阿糖胞苷（Cytarbine）結構胞嘧啶衍生物：阿糖胞苷（Cytarbine）65化學名：1-β-D－阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H）-嘧啶酮鹽酸鹽4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinonehydrochloride化學名：1-β-D－阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H）-嘧66結構特征：嘧啶衍生物將尿嘧啶4位的氧被氨基取代得到胞嘧啶衍生物，同時以阿拉伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖結構特征：67作用機制：活化為三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），主要作用于細胞S增殖期發揮抗腫瘤作業進而抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細胞的生長。作用機制：68發展：氨基用鏈烴基酸?；A防在肝內被胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷如依諾他賓、棕櫚酰阿糖胞苷。發展：69其他藥物：其他藥物：70二、嘌呤拮抗物purineantimetabolites巰嘌呤Mercaptopurine結構化學名6－嘌呤硫醇一水合物Purine-6-thiolmonohydrate二、嘌呤拮抗物purineantimetabolit