遲發(fā)性運動障礙的診療進展

(Updateontardivedyskinesia)

江西省精神衛(wèi)生中心江西省精神病院郭中孟主任醫(yī)師2017.11講座提綱抗精神病藥物治療的神經科學基礎藥物所致運動障礙的類型TD的流行病學TD的病理生理學機制TD的診斷、評估與檢測預防與治療抗精神病藥治療的神經科學基礎1.KandetERetal.PrinciplesofNeuralScience2.StahlSM.EssentialPsychopharmacology

EPS發(fā)生機制StahlSM.EssentialPsychopharmacology

EPS類型藥物所致肌張力障礙表現斜頸/頸后傾咬牙/張口困難軀干和四肢肌張力障礙眼瞼痙攣（不自主眨眼）眼動危象舌咽神經痙攣呼吸喘鳴/發(fā)紺藥物所致類帕金森病癥狀

肌強直震顫動作遲緩姿勢異常流涎TD的特征(1)口面運動障礙◆舌頭的突出或扭曲◆咂嘴/噘嘴◆鼓腮◆頜咀嚼運動◆扮怪相/做鬼臉TD的高危人群TD的風險因素年齡 女性 長期（＞3個月）使用高劑量的抗精神病藥 以往存在心境障礙 認知障礙 酒精與物質濫用 合并使用鋰鹽和抗帕金森氏病藥物 糖尿病 HIV陽性 使用典型抗精神病藥早期出現EPS癥狀既往ECT治療

JesteDV,etal.Riskoftardivedyskinesiainolderpatients.

ArchGenPsychiatry.1995;52(9):756–765.

可致TD的藥物（1）可致TD的藥物（2）可致TD的藥物（3）TD的病理生理學機制假設（2）多巴胺受體超敏假說

長期使用抗精神病藥阻斷DA2受體可導致該受體合成的代償性增加（如上調），進而導致黑質紋狀體通路多巴胺能敏感性的繼發(fā)性升高。支持這一假說的證據較廣泛，包括嚙齒類動物VCM模型，DA系統(tǒng)相關基因（如COMT,DRD2,VMAT2）與TD的相關性，以及VMAT2抑制劑治療TD有效。TD的病理生理學機制假設（4）氧化應激假說

抗精神病藥治療可導致活性氧類/自由基合成的增加，擊潰了紋狀體的內源性抗氧化防御系統(tǒng)，造成神經毒性及細胞凋亡。支持該假說的證據包括MnSOD基因（抗氧化酶）與TD的相關性，以及抗氧化劑（高劑量維生素B6、維生素E、銀杏葉提取物）治療TD的輕微療效。TD的病理生理學機制假設（5）用于診斷TD的Schooler-Kane標準（1982）

TD的評估量表不自主運動的嚴重程度（輕、中或重度）必須使用標準的評定量表來決定：★辛普森運動障礙量表（SimpsonDyskinesiaScale）★錐體外系癥狀評定量表（ExtrapyramidalSymptomRatingScale）★異常不自主運動量表（AIMS，AbnormalInvoluntaryMovementScale）這些量表有助于識別并評估不自主運動的嚴重程度。臨床實際評估時，應將量表與診斷標準結合運用。定期監(jiān)測與評估美國精神病學會（APA）指出，所有服用抗精神病藥的患者都應定期評估運動障礙。服用第一代抗精神病藥的患者每6個月評估一次；服用第二代抗精神病藥的患者每12個月評估一次。對于具有TD風險因素（如老年、情感障礙）的患者，評估的頻率應更高：服用第一代抗精神病藥的高風險患者每3個月評估一次；服用第二代抗精神病藥的高風險患者每6個月評估一次。如果患者服用抗精神病藥不久后即出現了不自主運動，應將此患者視為高危TD患者，需進行更謹慎的評估和更頻繁的監(jiān)測，以判斷癥狀持續(xù)的時間是否符合TD的診斷。TD與DIP的區(qū)別TD的鑒別診斷（1）Huntington’s病：多在中年起病，三大臨床特征即舞蹈樣動作、精神異常、癡呆，陽性家族史，病情進行性發(fā)展。PET和MRI、fMRI檢查結果可助診。 免疫性舞蹈病（小舞蹈病）：主要依據兒童或青少年起病、有風濕熱或鏈球菌感染史、亞急性或急性起病的舞蹈癥，伴肌張力低下、肌無力和（或）精神癥狀應考慮本病。合并其他風濕熱表現及自限性病程可進一步支持診斷。TD的鑒別診斷（2）肝豆狀核變性病(Wilson’sdisease)：是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底節(jié)損害為主的腦變性疾病為特點。根據青少年起病、典型的錐體外系癥狀、肝病體征、角膜K-F環(huán)和陽性家族史等診斷不難。如果CT及MRI有雙側豆狀核區(qū)對稱性影像改變，血清銅藍蛋白顯著降低和尿銅排出量增高則更支持本病。對于診斷困難者，應爭取肝臟穿刺做肝銅檢測。TD的鑒別診斷（3）其他藥物引起的運動障礙，例如左旋多巴,鋰鹽,SSRI,TCA，咖啡因，抗組胺藥，興奮劑，苯妥英，雌激素等缺齒或不合適的假牙引起的口唇運動障礙自發(fā)性口面運動障礙腦卒中防治TD的“PASST”原則Prevent（預防）Assess（評估）Switch（換藥）Suppress（抑制）Treat（治療）TD的預防抗精神病藥對紋狀體D2受體占據率的比較

ApekshaShah,etal.CurrentPsychiatry2015,Vol.14,No.9;43-48TD的治療（1）首先，基于高危因素及AIMS常規(guī)評分進行TD的早期篩查及識別，對于早期干預及爭取更佳轉歸意義重大。針對新發(fā)TD患者，第一步應停用疑似導致TD的抗精神病藥，而緩慢減停可能有助于預防抗精神病藥停藥突發(fā)性運動障礙。鑒于大部分精神分裂癥患者需要長期抗精神病藥治療，建議換用TD風險較低的藥物。如有臨床指征，換用氯氮平可能是較好的選擇。當前用于治療TD的藥物（MillerBJ.2017）

BrianJ.Miller.TardiveDyskinesia:AReviewoftheLiterature.PsychiatricTimes.June27,2017TD的治療（2）2017年4月11日美國FDA批準了valbenazine（商品名：ingrezza，Neurocrine公司）-囊泡單胺轉運體（VMAT2）抑制劑用于治療成人TD，近期的兩項研究支持該藥治療TD的療效及安全性。FDA批準首個遲發(fā)性運動障礙新藥當地時間2017年4月11日，生物制藥企業(yè)NeurocrineBiosciences宣布，該公司旗下產品INGREZZA（valbenazine）膠囊獲得美FDA批準，用于治療成人遲發(fā)性運動障礙（tardivedyskinesia,TD）。作為一種新型選擇性囊泡單胺轉運體2（VMAT2）抑制劑，INGREZZA是第一個也是唯一一個獲得這一適應癥的藥物。

VMATs2017年3月21日，《美國精神病學雜志》發(fā)布了名為KINECT3的INGREZZA三期臨床研究結果。本項為期6周、納入234名中重度TD患者的隨機安慰劑對照研究顯示，INGREZZA可快速、顯著改善TD體征及癥狀，且上述改善具有臨床意義。研究未觀察到受試者抑郁、自殺觀念或行為的惡化。此外，該藥針對TD的療效在為期48周的開放標簽治療中持續(xù)存在。Ingrezza盡管總體耐受性良好，但可引發(fā)心律問題-QTc延長，存在先天性長QT綜合征或QTc延長相關心律失常的患者應避免使用該藥。另外，該藥在3期臨床研究中唯一一種發(fā)生率≥5%的副作用為嗜睡，使用該藥的患者應避免駕駛或操控重型機械，或從事危險活動。KINECT3