病理生理學緒論病理生理學是一門研究疾病發生發展規律和機制的科學。病理生理學與病理解剖學相比研究目標相似，但研究角度不同：前者側重功能代謝，而后者側重形態結構。一、病理生理學的任務1、研究疾病發生的原因和條件2、研究患病全過程中機體的功能代謝變化及這些變化的產生機制3、研究疾病發生、發展及轉歸規律4、通過上述研究，揭示疾病本質，為疾病防治提供理論基礎。二、病理生理學的內容1、疾病概論：健康、疾病、死亡的概念；病因學，疾病發生、發展的一般規律和基本機制（發病學）；疾病的轉歸。2、基本病理過程：簡稱病理過程是指在多種疾病中都可以出現的共同的、成套的功能、代謝和結構的變化。如發熱、水腫等。同一疾病可以有不同的病理過程，不同的疾病可以有相同的病理過程。3、各系統病理生理學：主要系統器官的功能不全，臨床稱其為綜合征。心功能不全、腎功能不全。三、病理生理學的學科性質及地位：主要從功能代謝角度來研究疾病的，是有機連接基礎醫學和臨床學科的橋梁學科。四、病理生理學的學習：1、投入的時間要多，這是最關鍵的因素。要相信有一分耕耘，就有一分收獲。2、要用適合于自己的學習方法去學習。（我想你們都有自己的一套學習方法）。3、宏觀學習（我又稱之為模糊學習）：現代的醫學技術雖然很發達，但有很多疾病至今仍沒有特效的治療方法，醫學上的很多問題還沒有弄清楚，因此我們不可能把每一個問題都搞懂。簡而言之，學習不要太較真兒。4、一分為多：我們不但要看到好壞，還要看到中間狀態。比如：健康和疾病沒有絕對的界限，在中間存在一個亞健康狀態；再如：腫瘤分良性、惡性，還有交界性瘤和間變性瘤之說。5、概念很多，需要我們弄清楚。病理過程、病因等，象這種最基本的概念必須要徹底理解，因為它們貫穿整門學科的始終。6、把握局部與整體、知道疾病是不斷發展（發展的觀點）、懂得個體差異。7、什么是重點：對于醫學內容來說，沒有重點不重點之說，在臨床上你碰到的就是重點。如果真要找重點的話，當然就是常見病、多發病和危重病（腫瘤、休克、高血壓等等）。8、另外，學習過程中最好找一些習題做，同時要多找一些病例，結合病例學習會記得更牢、印象會更深刻。9、要理論聯系實際。具體的學習要做到：概念要清楚、病因要分類、機制是重點、治療學原則。五、研究方法：（選修）1、動物實驗2、臨床觀察3、疾病的流行病學研究病理生理學的任務和在醫學中的地位一、病理生理學研究的主體：疾病健康與疾病屬于生命現象的對立統一體，也是人類永恒的主題。隨著生物-醫學模式向生物-心理-社會醫學模式的轉變，和從人類日益增加的需求出發，人們已經意識到不能將健康簡單地看作是不生病域沒有病痛，而應該從軀體、心理和社會適應能力等方面給予健康全面的認識。正如世界衛生組織（WorldHealthOrganization,WHO）所定義的，健康（health）不僅僅是指沒有疾病和病痛（infirmity）,而且應該是軀體、心理及社會適應方面所處的一種完好（completewell-being）狀態。事實上，并非所有沒有病痛的人都能呈現這種g好狀態llo據調查，人群中真正健康（第一狀態）和患病者（第二狀態）不足2/3。1/3以上的人群處在健康和患病之間的過渡狀態，即所謂的第三狀態I或3健康（sub-health）Ik亞健康人群常常主觀感覺不適，表現情緒低落、心情煩躁、緊張不安、憂郁焦慮、反應能力減退、適應能力下降或食欲不佳、納呆失眠等，但臨床檢查并無器質性改變。疾病（disease）是指機體在一定原因作用下，自穩調節機制發生紊亂而出現的異常生命活動過程。疾病種類繁多，不同的疾病也表現各異。但是，所有疾病都存在一些共同特點：①任何疾病都是由于致病原因引起的，沒有病因的疾病是不存在的；②疾病發生的基礎是機體自穩調節（homeostasiscontrol）機制紊亂而引起的生命活動障礙；③疾病的發生發展常常引起一系列功能、代謝、形態結構的變化。在臨床上，患者可出現各種癥狀（symptom，患者主觀上的異常感覺）、體征（sign，患者的客觀表現）和實驗室檢查的異常表現；④疾病的發生和發展是一個動態過程，并具有發生、發展、轉歸的一般規律。二、病理生理學的性質和任務門側重從功能和代謝角度，闡明疾病發生、發展病理生理學(pathophysiology)是門側重從功能和代謝角度，闡明疾病發生、發展和轉歸規律的學科。病理生理學的性質決定了它是一門緊密聯系基礎醫學和臨床醫學的重要梁I學科，在整個醫學學科中占據十分重要的地位。這種重要性至少體現在：①掌握疾病病理生理學知識是正確診治疾病的基本前提。毫不夸張地說，一個內科醫生診療水平的高低，與其對疾病發生機制的理解和對病理生理學基礎理論知識掌握的程度密切相關。因此，對于醫學生來說，學好病理生理學，是學好臨床學科的重要條件。②病理生理學的發展，疾病機制探究的不斷深入，往往能不斷促進臨床醫學的發展。③對疾病發生機制的認識也是創新藥物研發的重要前提條件。只有深入認識疾病發生機制，才有可能獲得針對具體疾病的藥物靶標，并通過這些靶標研發出新藥。三、病理生理學的內容病理生理學所涉及的研究范圍非常廣泛。本課程側重討論疾病發生發展過程中出現的一些規律性問題，主要包括常見的基本病理過程和各器官系統功能衰竭，如心血管系統的心力衰竭，呼吸系統的呼吸衰竭，肝膽系統的肝性腦病，泌尿系統的腎功能衰竭等的病理生理學變化。其中，病理過程(pathologicprocess)是指不同器官、系統在許多不同疾病中可能出現的共同的、成套的功能代謝的變化，如水、電解質和酸堿平衡紊亂、缺氧、發熱、播散性血管內凝血、休克等疾病病因學正如前面所述，任何疾病都是由一定原因引起的。受到人們認識水平的限制，目前還有相當多疾病的病因尚未完全明了。醫學上暫稱這些原因未明的疾病為送發性I或書發性II疾病。病因學(etiology)研究的是疾病為什么發生，其內容包括致病原因與條件及它們的作用機制。一*、疾病發生的原因疾病發生的原因，簡稱病因(etiologyagents),是指作用于機體引起疾病并賦予該疾病特征性的因素。病因的種類很多，大致可分如下幾類：(一)、感染性因素(infectiveagents)主要包括各種病原微生物(如細菌、病毒、真菌、支原體、立克次體)和寄生蟲。它們常常引起各種感染性疾病，并呈現如下致病特點：①有一定的感染途徑和體內定位；②致病性的強弱不僅取決于病原體侵入宿主的數量、毒力、侵襲力，還與機體抵抗能力的大小有關。病原體和機體雙方的力量對比左右著疾病的發展方向和程度；③病原體可引起機體的免疫反應，同時病原體也可能發生變異。（二）、理化因素（physicalandchemicalagents）物理性因素主要有機械力、高溫、低溫、電流、大氣壓、電離輻射、噪聲等。大多數物理性因素所引起的疾病可無潛伏期，也無組織器官特異性。化學性因素有強酸、強堿、各種化學毒物（如汞、氯化物、有機磷農藥）、藥物中毒、化學毒氣等。根據發病的急緩，化學性因素致病可有急性和慢性之分。（三）、機體的必需物質缺乏或過多機體正常的生命活動有賴于氧、水、微量元素、營養物質等必需物質的支持，但這些物質的缺乏或過多都可能導致疾病的發生。氧雖然不屬于營養物質，但它對機體的生命活動是不可缺少的。氧的缺乏或組織利用氧的能力下降（缺氧）可導致機體能量生成障礙，引發以中樞神經系統為主的一系列功能損害。氧過多（氧中毒）同樣可導致疾病。營養物質主要包括糖、脂肪、蛋白質、維生素、無機鹽等。長期攝入高能量、高脂食物，可引起肥胖、心血管疾病；過量的維生素，尤其是脂溶性的，如維生素A,維生素D可引起中毒。營養物質攝入減少，或由于原發性疾病的過度消耗，可導致患者消瘦，免疫力下降，而各種維生素的不足又可致相應的疾病發生。微量元素如鐵、銅、鋅、鉆、鋁、硒、碘、氟、鈕等的缺乏或過剩同樣可致相應的功能代謝紊亂。如鐵的缺乏可引起缺鐵性貧血，而過多可致肝纖維化。（四）、遺傳因素（geneticfactors）遺傳因素在許多疾病的發生發展過程中占有重要地位。一方面，染色體的異常和基因突變可直接引起疾病。染色體異常可表現為染色體數目和結構畸變，如常染色體數目異常（47,trisomy21）導致Down's綜合征。基因突變如基因缺失、點突變、插入和融合等可引起相應的分子病。分子病可簡單地分為單基因病和多基因病，前者意旨某單一基因的突變足以引起相應疾病如位于X染色體上的凝血因子皿基因突變可引起血友病，但更多的疾病如高血壓、精神分裂癥、糖尿病、癌癥等常常是多個基因變異的綜合。這種綜合常常決定患病個體的遺傳易感性（geneticpredisposition）,即由遺傳決定的易于罹患某種疾病的傾向性。遺傳易感性決定了相關個體具有患某種疾病的遺傳素質，但該類疾病的發生常常是遺傳因素與環境因素共同作用的結果。（五）、先天因素（congenitalfactors）先天因素并不是指遺傳物質的改變，而是指那些對發育中的胚胎可能引起損害的因素。其結果是致使胎兒出生時就已患病。該類疾病稱為先天性疾病，如孕婦風疹病毒感染，則可能損害胎兒而引起先天性心臟病。（六）、免疫因素（immunologicalfactors）免疫功能是機體防御體內、外致病因子的一道重要屏障。免疫功能的異常可表現為免疫缺陷、變態反應（超敏反應）和自身免疫。其中，免疫缺陷有先天性和獲得性兩類，此類病人常易發生條件致病菌的感染，提高惡性腫瘤發生的幾率。變態反應是機體的免疫系統對某些抗原刺激發生異常強烈的反應。它常常導致組織細胞的損傷和生理功能障礙，如某些食物（如蝦、蛋類等）、花粉，藥物（如青霉素等）可引起某些個體發生諸如尊麻疹、支氣管哮喘甚至過敏性休克等變態反應性疾病。當機體免疫系統對自身抗原發生免疫應答，產生自身抗體和（或）自身致敏淋巴細胞引起自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、原發性血小板紫瘢等。（七）、精神、心理和社會因素作為存在于社會范疇里的人，其生命活動與社會息息相關。因此人所處的社會環境、社會關系、社會活動，并由此產生的精神、心理等因素與疾病的發生有著密切的關系。應激性疾病如高血壓、消化道潰瘍，就是由于長期處于壓力和緊張的狀態之下所誘發的。需要注意的是，對于同樣的精神刺激，不同的人可有不同的承受能力，具有明顯的個體差異性。二、疾病發生的條件疾病發生的條件（predisposingfactors）是指在病因作用于機體的前提下，影響疾病發生發展的各種體內外因素。條件本身并不直接導致疾病，但它的存在可促進或阻礙疾病的發生。例如，結核桿菌是結核病發生的原因，但并不是所有感染了結核桿菌的個體都會發生結核病。只有在各種因素如過度勞累、營養不良、居住環境惡劣、長期憂郁等導致機體免疫功能低下或易感性（susceptibility）增高，為結核桿菌的致病創造有利條件時才容易患病。那些能夠促進和加強某一疾病原因作用的條件因素稱為誘發因素（precipitatingfactor）,簡稱誘因。如感染、心律失常、妊娠、分娩等作為心力衰竭的誘因，可進一步降低心功能。原因與條件在引起疾病方面的關系可表現為①病因決定疾病的特異性，但致病條件可能影響疾病的發生和發展；②并不是每一種疾病的發生都需要有條件的存在，如機械暴力、毒物中毒，并不需要條件即可致病；③病因和條件是相對的。同一個因素，在一種疾病中是病因，而對于另一種疾病又可能是條件。例如，營養不足本身是營養不良癥的致病原因，營養不足使機體抵抗力降低，又可以成為多種感染發生的條件。某些可促進疾病發生的因素，但尚未闡明是否是該疾病的原因還是條件。這些因素被統稱為危險因素(dangerousfactor),如吸煙、高脂血癥、高血壓、糖尿病被認為是動脈粥樣硬疾病的轉歸疾病的轉歸是指疾病過程的發展趨勢和結局，可表現為康復和死亡兩種形式。其中，前者包括完全康復和不完全康復。完全康復(completerecovery)是指病因去除后，患病機體的損傷和抗損傷反應完全消失、形態結構損傷完全修復、機體功能和代謝完全恢復到正常狀態，以及臨床癥狀和體征完全消退。不完全康復(incompleterecovery)是指原始病因消除后，患病機體的損傷性變化得以控制，但機體內仍存在病理變化，只是機體通過代償反應維持相對正常的生命活動。因此，不完全康復可留下某些不可修復的病變或后遺癥，如疤痕、心瓣膜粘連、殘疾等，或者為疾病的復發留下隱患。在某些因素(如機體免疫力下降等)存在時，可能由于機體的抗損傷反應減弱而引起疾病復發。死亡(death)是機體生命的終結。傳統概念認為死亡是一個漸進的過程，可包括瀕死(agonalstage)、臨床死亡(stageofclinicaldeath)、生物學死亡(stageofbiologicaldeath)三個階段。瀕死期的特征是腦干以上的神經中樞功能丟失或深度抑制，主要表現為意識模糊或喪失，反應遲鈍或減弱，呼吸和循環功能進行性下降，能量生成減少，酸性產物增多等。臨床死亡期的主要特點是延腦處于深度抑制和功能喪失狀態，表現為各種反射消失，呼吸和心跳停止，但是組織器官仍在進行著微弱的代謝活動。生物學死亡期是死亡過程的最后階段。此時，機體各重要器官的新陳代謝相繼停止，并發生了不可逆轉的功能和形態改變。但是，某些對缺氧耐受性較高的器官、組織如皮膚、毛發、結締組織等，在一定的時間內仍維持較低水平的代謝過程。隨著生物死亡期的發展，代謝完全停止，則出現尸斑、尸僵和尸冷，最終腐爛、分解。腦死亡(braindeath)是指以腦干或腦干以上全腦不可逆轉的永久性地功能喪失，使得機體作為一個整體功能的永久停止。腦死亡的診斷標準有：①不可逆的昏迷和大腦無反應性；②呼吸停止，人工呼吸15分鐘仍無自主呼吸；③瞳孔散大及固定；④顱神經反射(瞳孔反射，角膜反射，咳嗽反射，吞咽反射等)消失；⑤腦電波消失；⑥腦血液循環完全停止。需要注意的是，腦死亡和植物人(vegetativestate)是兩個不同的概念。植物人腦干的功能是正常的，昏迷是由于大腦皮層受到嚴重損害或處于突然抑制狀態，因此病人可以有自主呼吸、心跳和腦干反應。腦死亡時，全腦呈現永久而不可逆性的器質性損傷，無自主呼吸，腦干反應消失，腦電波是一條又平又直的線，經顱多普勒B超顯示腦死亡。疾病概論第一節健康與疾病健康（health）：不僅沒有疾病和病痛，而且軀體、精神、社會行為都處于良好的狀態。疾病（disease）：機體在一定條件下，受病因的損害作用后，出現機體自穩調節紊亂，而發生的異常生命活動的過程，并出現一系列功能、代謝、形態結構及社會行為的異常。穩態（homeostasis）：正常機體在多種調節機制作用下，機體內環境的理化性質、各組織細胞及整體的功能與代謝保持相對穩定的狀態。癥狀：病人能主觀感受到的異常現象。如：頭痛、嘔吐。體征：醫務人員通過醫學檢查手段發現的病人機體的客觀異常現象。如：心臟雜音。關于疾病的理解有以下幾點：a.任何疾病都是有原因的，無原因的疾病是不存在的。b.疾病是一個動態的過程，健康和疾病之間沒有明顯的界限，中間存在一個亞健康狀Oc.自穩態紊亂是發病的基礎。d.疾病過程中出現功能、代謝、形態結構及社會行為的異常，臨床表現為一定的癥狀、體征和社會行為的異常。e.疾病的始終貫穿著損傷和抗損傷的相互斗爭，兩方面力量的對比決定著疾病的轉歸。第二節病因學研究疾病發生的原因和條件一、疾病發生的原因病因：任何能引起疾病的發生，并賦予該疾病特征的因素。種類：七大類（不具體講解，自學為主）。二、疾病的條件條件：病因存在的前提下，能影響（促進或阻礙）疾病發生發展的體內外因素。本身不能引起疾病。誘因：條件中促進疾病發生發展的因素。病因和條件關系：任何疾病都是有病因的，不是所有的疾病都是有條件的。條件起作用的前提是有病因的存在。同一因素對于一種疾病是條件，對于另外一種可能是病因。第三節發病學、疾病發生發展的一般規律1、自穩態紊亂任何疾病可使自穩態紊亂，如腹瀉引起水、電解質代謝紊亂、酸堿平衡紊亂。2、損傷與抗損傷結果：抗損傷>損傷時一一疾病好轉抗損傷2損傷時慢性遷延抗損傷<損傷時惡化損傷與抗損傷的相互轉化：創傷失血-血容量下降-交感腎上腺髓質系統興奮-小動脈、微動脈收縮-有助于血壓的維持（抗損傷），但是如果這些血管持續收縮-組織缺氧-組織損傷（損傷性因素）同一因素有可能同時具有損傷和抗損傷兩個方面的作用如：腹瀉（排出毒素、失液）意義：運用這一規律來了解病理過程、各器官系統功能的變化，對治療給予指導。3、因果交替以失血性休克為例說明：創傷失血-血容量下降-交感腎上腺髓質系統興奮-小動脈、微動脈收縮-組織缺氧-毛細血管開放、微循環淤血-回心血量進一步微循環障礙攸口此交替反復發生。對掌握疾病的發展趨勢，采取適當措施有意義。4、局部和整體注意：全身性疾病的局部表現，局部疾病的全身性表現。如糖尿病局部的疳，局部膿腫的全身性反應發熱等。二、疾病發生的基本機制（選修）.神經機制病因通過神經系統受影響而產生疾病表現出明顯的神經功能異.體液機制由體液成分或量的改變而導致變化的發生。體液性因子：細胞因子：主要指由免疫細胞分泌，能調節細胞功能的小分子多肽。作用方式：內分泌（激素）、旁分泌（神經元信息傳遞）、自分泌（細胞因子）.組織細胞機制病因直接作用于組織細胞間接：病因影響細胞的功能代謝障礙.分子疾病由于蛋白、酶、基因改變所致基因病：主要是指基因本身突變、缺失或其表達調控障礙引起的疾病。單基因病一由一個致病基因引起的基因病；多基因病一由多個基因共同控制其表型性狀的疾病，也稱多因子疾病。第四節疾病的經過與轉歸、疾病發經過1、潛伏期：病因入侵到癥狀出現的時間2、前驅期：潛伏期后期到明顯癥狀出現前3、癥狀明顯期：出現該疾病特征性癥狀的時期4、轉歸期、疾病的轉歸1、完全康復：恢復到發病前的健康狀態2、不完全康復：癥狀消失，病理改變仍存在，有后遺癥。3、死亡：機體作為一個整體機能永久停止。傳統死亡：心跳、呼吸停止、反射消失，搶救無效。腦死亡：全腦（大腦兩半球及腦干）功能永久性喪失。判斷標準：（無心跳停止）a.自主呼吸喪失，靠人工呼吸b.不可逆性深昏迷c.腦干神經反射消失（瞳孔、角膜、咳嗽、吞咽）d.瞳孔散大或固定e.腦電波消失此時各器官組織不一定均死亡意義：1）判斷死亡時間2）搶救是否進行3）器官移植植物人：大腦半球功能喪失，腦干功能尚存，有自主呼吸和心跳。植物狀態：臨床很難確切證實大腦兩半球功能是否可逆，因此稱為動植物狀態。故植物人這個概念就不是很確切，國外也沒有這個概念。猝死：6小時內由于非暴力因素導致的意外死亡。疾病的細胞機制：細胞增殖分化異常與疾病細胞是人體的基本單位，也是遺傳的基本單位，細胞的健康和功能正常也是生命所系。目前，大家都認為在臨床上許多疾病的發生與細胞損傷有密切的關系。因為，病因作用于機體后，總會通過不同的途徑造成細胞損傷，從而引起疾病的發生。細胞的損傷可以分為兩類型：①細胞直接損傷導致疾病的發生；②細胞間接損傷推動疾病的發生、發展。兩者是有區別的。所謂疾病的細胞機制在很大程度上是探討造成細胞損傷的原因和細胞損傷后引起疾病發生的機制。尤其是細胞的直接損傷，當然也包括細胞的生物信號失控導致的細胞增殖、分化和凋亡的異常。（1）細胞直接損傷原因：有理化因素（外力、高溫、低氧、氧化物中毒），病原微生物（肝炎病毒、瘧原蟲）等對細胞造成直接損傷。另外，細胞自身的增殖、分化、調亡的異常也是細胞損傷的重要原因。（2）細胞間接損傷原因：主要是指在疾病的發生發展過程中造成細胞的損傷。例如，CO中毒、休克時有效循環血量不足和微循環障礙引起的組織細胞的缺氧和代謝異常等造成細胞間接損傷，細胞的間接損傷反過來又推動疾病的發展和轉歸。細胞的不同部位損傷或功能異常可以引起不同的疾病或病理變化。例如：細胞膜損傷，如膜上粘連蛋白缺失在腫瘤細胞易導致瘤細胞脫落和轉移；膜上胰島素受體缺乏，引起細胞的糖代謝障礙，導致H型糖尿病發生；內質網對缺陷蛋白降解障礙，就會導致海綿樣腦病、克雅氏病（瘋牛病）的發生。另外，肌細胞線粒體異常可以引起線粒體肌病。細胞增殖分化異常與疾病、概念.細胞增殖(cellprolifeation)細胞增殖是指細胞分裂和再生的過程，細胞通過分裂進行增殖，使遺傳信息傳給子代，保持物種的延續和數量增多。.細胞分化(celldifferentiation)細胞分化是指在細胞增殖時，子代細胞在形態、結構和生理功能上產生差異的過程。增殖與分化在細胞生命活動中是緊密相連的，細胞在增殖過程中進行分化，在分化過程中離不開增殖。如果細胞增殖低下、分化不良可以導致組織器官發育不全；相反，增殖過度，分化不全就可能導致腫瘤發生。細胞增殖分化異常從本質上講是基因的調控異常。二、細胞增殖異常與疾病細胞增殖過程可分為三個部分：細胞生長、DNA復制、細胞分裂。這三部分構成一個完整的細胞周期。細胞周期是指增殖細胞從一次有絲分裂結束到下一次有絲分裂的結束所經歷的時期和順序變化，稱為細胞周期。(一)細胞周期與調控1.細胞周期分期和特點(1)分期一個完整的細胞周期可分為四個連續階段：G1期firstgapphase,DNA合成前期)、S期(syntheticphase,DNA合成期)、G2期(secondgapphase,DNA合成后期)和M期(mitoticphase,有絲分裂期)，有絲分裂期又分為前期(pro-phase)、中期(metaphase)、后期(anaphase)和末期(telaphase)。細胞按照G1-SfG2fM完成其增殖。(2)特點①單向性：細胞周期只沿G1-S-G2-M方向推進，不能逆行。②階段性：細胞可因某種原因在某時相停滯，當條件適宜時，細胞又可重新活躍到下一時期。③檢查點：增殖細胞在分裂過程中，為了保證DNA復制和染色體分配質量，細胞內存在監控機制一檢測點。各時相交叉處存在檢查點(checkpoint),只有通過檢查點的檢查，細胞才能進入下一個時相。④微環境影響：細胞外信號、條件也能決定細胞周期是否順利推進。(3)人體細胞分類：從細胞增殖能力的角度看，人體細胞可分三種類型。①周期性細胞：它能連續按G1-S-G2-M四個階段循環進行分裂，體內具有代表性的細胞：表皮細胞、骨髓干細胞、生殖細胞。②G0細胞：這種細胞暫時脫離細胞周期，不進行增殖，但在適當刺激后可返回細胞周期，進行細胞增殖。例如，肝細胞、腎細胞。③終端分化細胞：細胞永遠脫離細胞周期喪失分裂能力。例如，神經細胞、心肌細胞2.細胞周期的調控細胞周期存在一個非常嚴密的時空上調控，這調控主要來自兩個方面：細胞周期自身調控；細胞外信號對細胞的周期的調控。(1)細胞周期自身調控細胞周期調控機制的核心是一組周期素依賴性蛋白激酶(cyclindependentkinase,CDKs)。CDK在細胞周期中起到關鍵作用，它的活性高低決定細胞周期是否順利進行。先回顧一下在細胞周期中有哪些因素可以影響CDK的活性？使CDK活化因素有兩個：①cyclin,可以帶動CDK磷酸化和去磷酸化，CDK的磷酸化(激活)，可以推動細胞周期進行；②CDK活化激酶(CAK)也參與CDK的磷酸化，CAK是CDKpathway的上游信號分子。③而CDK抑制因子(cyclindependentkinaseinhibitor,CDI)是CDK的抑制物：CDI可以與cyclin/CDK結合可以抑制CDK的活性，使細胞周期停止。另外，Rb、P53、c-myc等也參與對CDK的活性調控。cyclin:人體cyclin有8種，14成員(cyclinB1、cyclinA、cyclinE、cyclinD1、D2和D3等)，它們可以分別在不同的細胞周期出現高表達。從表中(表2-1)可以看出在不同的細胞周期cyclin濃度水平是不一樣的，正因為這種不一樣，使不同的細胞周期的不同的CDK活化，進而推動細胞周期進行和細胞增殖。例如，cyclinB1從S期開始逐漸增加，但到有絲分裂結束時，cyclinB1分解突然加速，cyclinB1水平迅速下降。參與cyclins降解的主要是泛素-蛋白酶小體系統進行泛素化。泛素是一種高度保守的小分子蛋白。泛素鏈接到靶蛋白上是通過三種酶(E1酶、E2酶、E3酶)。E1是泛素激活酶，它使泛素激活；E2稱為泛素結合酶，它與泛素結合，并把運輸到靶蛋白；E3將E2結合的泛素連接到靶蛋白的賴氨酸殘基上。泛素化的蛋白通過蛋白酶體進行降解。在蛋白泛素過程中，E3酶起到識別和介導作用。Cyclin通過cyclin盒(cyclinbox)(100多個氨基酸殘基組成)與CDK結合形成復合體，并通過磷酸化激活CDKs。在cyclin/CDK/復合體中，Cyclin是調節亞基，CDK是催化亞基。另外，Cyclins蛋白還含有一個特別的區間，能起到引導作用，將相應的CDKs引導到特定的底物或亞細胞部位，加強CDKs對特定底物的作用。CDKs家族：CDKs是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。目前至少發現該家族存在9個成員，分另1J稱為CDK1~9。其中，主要有CDK1(CDC2)、CDK2、CDK4和CDK6。CDKs與相應的cyclins結合后形成的復合物在細胞增殖不同周期有不同的調控作用。例如，CDK4、CDK6與cyclinD1、D2、D3結合，CDK2與cyclinE結合，形成的復合物能使Rb磷酸化。Rb高磷酸化后，釋放出E2F轉錄因子。釋放的E2F除了刺激其自身的合成和cyclinE/CDK2的表達外，促使Rb釋放出更多的游離E2F。游離的E2F作為DNA合成的啟動子，啟動G1期，并使細胞進入S期。另外，CDK2與cyclinE或A結合后還具有識別染色體上特殊序列（ARS），促進S期啟動。CDK2與cyclinA結合啟動G2期。CDK1與cyclinB1結合（MPF）啟動M期。CDKs活化，除了必須與相應的cyclin結合外，還需要其活化部位活化（如CDK1的Thr161的磷酸化）和抑制部位的去抑制化（如CDK1的Thr14的去磷酸化）。參與CDK活化部位的氨基酸殘基磷酸化激酶是其上游分子CDK活化激酶（CAK）,CAK通過活化部位磷酸化參與調控CDK的活性。CDI:CDK的降解和滅活，除了泛素化-蛋白酶體外，CDI也可特異性抑制CDK的活性。CDI分子量較小，其主要包括：Ink4（inhibitorofcdk4）和Cip/Kip（kinaseinhibitorprotein,Kip）等。①Ink4有P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d等成員，主要抑制CDK4、CDK6。②Cip/Kip有p21Cipl、P27Kip1,、P57Cipl主要抑制CDK2。大多數CDIs是通過直接結合CDK-cyclin復合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性。只有P16INK4a是通過結合CDK4單體，阻斷它與cyclins的結合。4）細胞周期檢查點：周期檢查點分為三種：①DNA損傷檢查點：在G1/S交界處檢查，如果DNA受損，則把細胞阻止在G1期；②DNA復制檢查點：在S/G2交界處檢查，負責檢查DNA復制進度；③紡錘體組裝檢查點：管理染色體正確分配。進行檢測點檢測主要通過p53和Cdc25途徑完成。其中，腫瘤抑制基因P53在G1/S檢測點中起關鍵作用。因為，P53能與其專一的DNA結合部位結合，上調p21Cipl基因的轉錄，P21Cipl能與多種CDK-cyclin（如cyclinD-CDK4/6、cyclin-CDK2、cyclinA-CDK2等）結合，抑制CDKs的激活，阻滯G1/S的過渡，為DNA修復提供足夠時間。Cdc25負責G2期處檢查。（2）細胞外信號對細胞周期的調控在細胞周期中，在G1期存在一個邛艮定點11（restrictionpoint）,它決定細胞是否進入周期。這鈍定點I莊要受細胞外信號的調控。例如，當細胞外生長因子存在時，?通過直接或間接信號使cyclinD表達增加。cyclinD再與CDK4/6形成復合物，并導致pRb高磷酸化，并釋放出E2F轉錄因子。E2F激活DNA合成基因，細胞進入S期，這樣細胞通過柒定點1^相反，轉化生長因子3（TGF-3）可以下調cyclin和CDK4的表達和促進P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI產生，使細胞阻滯在G1期。另外，如果此時細胞的微環境生長不利于細胞增殖的話，也可以通過P16INK4a和P15INK4b增加，抑制CyclinD-CDK4/6復合物功能，使細胞阻滯G1期。（二）細胞周期調控障礙與疾病細胞周期調控異常主要表現為兩個方面：一是細胞周期的驅動力失控（cyclin、CDK和CDI表達異常）；二是監控（檢查）機制受損。細胞增殖分化異常可以導致一系列疾病。在這些細胞周期相關性疾病中，研究最多的是腫瘤。1.細胞周期監控機制受損細胞周期主要檢查點分別位于G1/S和G2/M交界處，檢查的目的是探測DNA損傷和染色體分配是否異常。G1/S交界處失察在G1/S交界處，P53作為DNA損傷的主要檢測點分子，當發現DNA損傷后，它可以通過上調P53依賴的P21cipl表達，使細胞周期停頓于G1期，讓細胞有充分時間對損彳^的DNA進行修復。如果DNA修復失敗，P53可通過其高表達直接激活bax凋亡基因或下調bCL-2(抗凋亡)表達進而誘導細胞凋亡。相反，如果修復成功，細胞進入S期。所以，當P53突變或丟失(例如，腫瘤的DNA病毒如SV40、HPV、腺病毒等可使P53蛋白失活)，使細胞周期檢測點功能降低，導致基因遺傳的不穩定，細胞失去復制的忠實性，在致變劑的作用下，這樣細胞很可能轉化為腫瘤細胞。G2/M交界處失察在G2/M轉變期，如果發現DNA雙鏈斷裂，可通過檢查點檢查，阻止細胞進入有絲分裂，誘導修復基因轉錄，完成DNA斷裂的修復。相反，如果失去G2/M檢查點的阻滯作用，細胞易將染色體發生丟失或重排的基因組合傳給子代。2.細胞周期驅動機制失控cyclins的異常目前認為，腫瘤的發生與cyclin(D、E)過量表達有密切的關系。其中CyclinD1研究較為詳細，CyclinD1又稱為BCL-1,是原癌基因產物。導致CyclinD1過表達的原因：①基因擴增這是CyclinD1過表達的主要機制，如乳腺癌、胃癌、食道癌存在該基因擴增過度；②染色體倒位例如，甲狀旁腺的腺癌出現染色體倒位，使cyclinD1基因受控于甲狀旁腺素懂得啟動子，結果cyclinD1被大量合成；③染色體易位例如，B細胞淋巴瘤是由于BCL-1斷裂點發生t(11:14)(q13:q32)易位，使CyclinD1基因易受到Ig重鏈基因增強子控制而過量表達。CyclinD1過表達使細胞增殖不止，導致腫瘤發生。CDK增多CDK4與cyclinD、E結合形成復合物(具有蛋白激酶活性)，并通過對pRb的磷酸化，實現G1/S的過渡。另外，cyclinD又是生長因子信號傳導與細胞周期調控的連接紐帶。所以，cyclinD過表達時，一方面可以與CDK4結合形成復合物結合形成復合物；另一方面還可以引發CDKs的瀑布效應，使CDKs過表達，過多的CDK能使細胞生長、復制與分裂過度。在腫瘤細胞中可以見到CDK4和CDK6的過表達存在。CDI表達不足和突變CDI屬于腫瘤抑制基因家族。在腫瘤細胞內常常出現CDI表達不足或突變。①InK4失活：在InK4失活中較為多見是p16InK4基因失活，失活原因是突變或缺失、染色體易位以及p16InK4基因CpG島高度甲基化。在正常情況下，pl6InK4能特異性地抑制CDK4與cyclinD結合，使CDK4不能被激活形成蛋白激酶的活性。所以，當p16InK4基因表達不足時，必然會導致細胞周期驅動機制處在S于I被啟動的狀態，構成腫瘤細胞發生、發展的基礎。②Kip含量減少：P21cipl功能是直接結合并抑制CDKs-cyclins復合物的活性，抑制細胞周期進行。另外，P21cip1還能直接結合并抑制增殖細胞核抗原（proliferatingcellnuclearantigen,PCNA）,阻滯DNA復制。盡管p21cipl基因突變不多見，但是調控它的p53基因突變在腫瘤中比較多見。因此，p53基因突變導致p21cip1轉錄喪失，使含有受損DNA的細胞仍然在細胞周期中運行，導致腫瘤的發生。三、細胞分化的調控異常與疾病細胞分化與增殖是相互關聯，但又有所不同，在人體有200種不同的分化細胞。（一）細胞分化的調控.細胞分化特征與特點（1）特征1）判斷細胞分化的指標是：細胞的形態、生化特征、功能。2）細胞分化形式①時間上的分化是指一種細胞在不同的發育階段有不同的形態和功能變化（骨髓內造血干細胞的發生過程）。②空間上的分化是指來源于一種細胞的子細胞因所處位置不同，其形態和功能也不一樣（外胚層來源細胞可發育成表皮細胞或神經細胞）。3）細胞分化方式細胞分化方式分兩種：一種是通過已分化細胞的簡單倍增，形成新的分化細胞；另一為由未分化的干細胞產生。4）人體干細胞①全能干細胞是指在適宜條件下因能分化成機體內各種組織細胞的胚胎干細胞；②多能干細胞是指能分裂產生的子代細胞，并能分化產生2種類型或2種以上細胞（例如，骨髓造血干細胞為多能造血干細胞，通過增殖、分化產生定向干細胞，然后再產生分化細胞）；③定向干細胞是指干細胞分化產生的子細胞只能分化為某一類細胞的稱為定向干細胞，例如精原細胞、紅細胞系、白細胞系等，定向干細胞失去多方向分化的能力、增殖能力不是無限的，只能分裂幾次。（2）細胞分化特點1）穩定性：分化一旦確立，分化狀態穩定；2）全能性：子代細胞保留親本細胞的全部信息，并在一定條件下可以表達出來；3）選擇性：分化細胞的基因選擇性表達，出現不同的表型；4）細胞分化條件的可逆性：具有增殖能力的組織中已分化的細胞在一定條件下可以逆轉到胚胎狀態，形成去分化現象。.細胞分化機制細胞分化從本質上講是細胞內不同基因在不同發育階段被選擇激活，也是基因在時空上的有序表達。導致這種選擇有三方面機制：（1）決定”先于分化細胞決定（determination）是指細胞內某些基因永久地關閉，而另一些基因順序表達，具備向某一特定方向分化的能力。這種決定是穩定的、可遺傳的。例如，胚胎早期的外（神經細胞、上皮細胞、肛門上皮細胞）、中（泌尿、生殖）、內（呼吸、消化）3胚層在細胞形態上并無差別，但已預定要分化出各自不同的組織細胞。（2）細胞質在決定細胞差別中作用由于干細胞在分裂時，細胞質分配的不均勻，導致子代干細胞的胞質組分不同，即不同的子代干細胞所持有的細胞質組分（稱為細胞質決定子）也不同，導致子細胞產生差別，這種差別就是分化的表現。（3）細胞間相互作用細胞分化還與細胞所在位置及與其他細胞的聯系有關，也就是說細胞分化存在位置效應，這種效應可以是細胞間直接接觸所進行信息轉導，也可以是細胞外物質（細胞因子）的作用結果。.細胞分化的調控（1）基因表達的調控細胞內基因表達的分化可分為：1）管家基因（housekeepinggenes）表達，管家基因是編碼細胞結構和功能蛋白的基因，如線粒體和核糖體蛋白。2）組織專一基因表達，它與細胞本身的生存無關，但對細胞分化起重要作用，如胰島素、Ig、白蛋白、凝血因子等。（2）轉錄和轉錄后調控1）轉錄水平調控是指調節物（蛋白質）對專一基因的啟動子和增強子進行調控。（已知的調節物有100多種）2）轉錄后水平調控是指對mRNA前體的處理和加工。（3）翻譯與翻譯后水平調控細胞分化的物質基礎是蛋白質分子的專一合成。（4）細胞外因素調控細胞外信號物質、基質和營養因素等，都可影響核轉錄因子活性和細胞信號的轉導，、黏附分子、藥例如，激素、細胞因子(粒細胞集落因子刺激造血干細胞向著粒細胞分化)、黏附分子、藥物、Ca2+可以影響細胞的分化(通過膜受體觸發細胞信號轉導通路，使轉錄因子從胞質進入核內，啟動和調節某些基因表達，改變細胞的分化狀態)。(二)細胞分化調控障礙細胞分化的調控異常可以在胚胎發育期和成年人機體細胞中發生，并引起相應的疾病。例如：畸胎瘤是由于胚胎期細胞分化調控異常導致的、銀屑病是表皮增生和不完全分化引起的、腫瘤細胞是由于細胞過度增殖與低分化導致的。.惡性腫瘤細胞異常分化的特點(1)低分化：表現為形態上的幼稚性，失去正常排列極性和細胞功能異常；(2)去分化或反分化：表現為表型返回到原始的胚胎細胞表型；(3)趨異性分化：主要表現為腫瘤細胞分化程度和分化方向的差異性，例如髓母細胞瘤可見神經元分化和各種膠質細胞分化成分，甚至出現肌細胞成分。這也反映了腫瘤細胞有基因組的全息性和幼稚瘤細胞的多潛能分化能力。.惡性腫瘤細胞異常分化的機制(1)細胞的增殖和分化脫耦聯：干細胞在分化的初期大量增殖，當出現分化特征時增殖減慢，是因為細胞存在增殖和分化耦聯。但腫瘤細胞的增殖與分化存在脫耦聯傾向，例如，在體外培養的癌細胞表現為失去密度依賴性抑制，無限傳代成為生的創胞系。在體內則形成腫塊，侵襲周圍正常組織，并發生腫瘤細胞轉移。(2)基因表達時空上失調：腫瘤細胞的分化基因在時間和空間選擇性表達失控呈現以下兩種形式：1)特異性基因表達受到抑制：如肝癌細胞不合成白蛋白；結腸腫瘤不合成粘蛋白；2)胚胎性基因重現表達：例如，肝癌細胞過多合成甲胎蛋白和胎兒型醛縮酶A等，另外，癌胚抗原表達。(3)癌基因和抑癌基因的協同失衡癌基因和抑癌基因是細胞正常的基因，是調節細胞增殖和分化的相互拮抗的力量之一。兩者拮抗與精確調節，保證了細胞的數量和質量。但在腫瘤細胞發生時，兩者協同失衡。一方面由于癌基因突變、外源基因插入、基因擴增、染色體易位、基因重排和甲基化程度降低等引起癌基因激活，導致癌基因表達產物的質、量改變，另一方面，抑癌基因缺失、失活和突變，削弱調節系統的顯性負調節信號，使細胞分化和增殖失控，增強了細胞惡變的可能性。疾病的細胞機制：細胞凋亡與疾病在人體內不斷有細胞死亡。有人做過一個大概統計，人的一生死亡的細胞重量遠遠超過人的自身重量。例如，RBC的壽命只有120天，血小板只有7-10天。但是細胞的死亡不是只有壞死一種模式，目前認為至少有二種模式：(一)細胞死亡的模式.細胞壞死(Necrosis)細胞壞死通常是由嚴重損傷因素導致的，正常組織細胞不發生細胞壞死。它的特點：在?過程中無新蛋白合成、不耗能、DNA呈彌漫性降解。.細胞凋亡(apoptosis)是指在特定時空中發生的，受機體嚴密調控的細胞e殺現象。或換句話講：是細胞內預存的死亡程序被體內外因素觸發而導致的細胞生理性消亡。【凋亡的生理學意義】(1)確保組織器官正常發育、生長在機體的發育、生長過程中，凋亡可以清除多余的和失去功能的細胞，所以，在器官和組織形成中發揮了重要的作用。例如，在人胚胎肢芽發育過程中，通過凋亡使指間組織細胞通過凋亡被逐漸消除，形成指間。(2)維持內環境穩定如果機體對受損、突變或者衰老的細胞不能及時清除話，就會干擾內環境穩定。例如，突變細胞不及時清除會導致腫瘤發生。(3)發揮積極的防御功能例如，當細胞受到病毒感染時，受感染的細胞可以通過凋亡來阻止病毒的增殖，或通過DNA的降解，把病毒的DNA進行分解。通過上述可以看出，一旦機體的凋亡失控可能導致疾病發生。(二)細胞凋亡的過程與變化.細胞凋亡的過程細胞凋亡的過程大致可分為四個階段：(1)凋亡信號轉導當細胞內外的凋亡誘導因素與被作用的細胞受體結合后，細胞產生復雜的生化反應，并形成與凋亡有關的第二信使：cAMP、Ca2+、神經酰胺等信號分子形成死亡信號。(2)凋亡基因激活調控的凋亡基因在接受死亡信號后，開始按預定程序啟動，并合成執行凋亡所需的各種酶和相關物質。(3)凋亡的執行(共同通路)凋亡的主要執行者有兩類酶：核酸內切酶(endogenousnucleaseDnase)一徹底破壞細胞的生物命令系統；Caspases3一細胞的結構全面解體。(4)凋亡細胞的清除凋亡后細胞可以被鄰近巨噬細胞分解。.凋亡時細胞的主要變化(詳見病理學部分凋亡)凋亡作為一種生理性、主動的細胞死亡，它的死亡過程和形態變化與細胞壞死有顯著的差別。(1)形態學改變

blebbing）blebbing）。②凋亡細胞胞漿開始脫水產生空泡，并與胞膜融合，出現胞膜空泡化(③因水份喪失出現細胞固縮(condensation)、核固縮和發芽。在細胞凋亡末期，碎裂的核物質由一薄層胞漿包被，形成所謂的凋亡小體(apoptoticbody)。在凋亡的整個過程中，沒有細胞的內容物的外漏，因此也不伴有局部的炎癥反應。(2)生化改變①DNA的片段化由于核酸內切酶激活，基因組的DNA在核小體連接區發生非隨機性降解，產生寡核小體片段，其大小相當于核小體(160?200bp)的倍數。在瓊脂糖凝膠電泳中可見特征性的鄧犬(ladderpattern)條帶。②鈣超載在80年代人們發現用糖皮質激素誘導胸腺細胞凋亡時發現凋亡的細胞內游離Ca2+濃度顯著上升。用Ca2+載體A23187，人為提高B淋巴細胞內Ca2+的水平，可誘導B淋巴細胞的凋亡。而用鈣絡合劑降低細胞內水平，能阻止凋亡發生。后發現凋亡細胞存在鈣超載現象。Ca2+在細胞凋亡中充當凋亡信號傳遞的角色。內源性核酸內切酶激活在凋亡時，細胞核內的核酸內切酶常常被激活，從無活性狀態變成有活性，多數核酸內切酶是一種二價金屬離子依賴性酶，Ca2+/Mg2+可增加酶的活性，而Zn2+能抑制它的活性。當然在某些細胞內也存在非二價金屬離子依賴性核酸內切酶。Zn2+也不能抑制其活性。除了上述外，還有可出現細胞膜磷脂酰絲氨酸外翻(由細胞膜內側轉向膜外側)、caspase激活、蛋白激酶C(PKC)活化等。.誘導細胞凋亡的相關因素影響細胞凋亡的因素誘導性因素理化因素射線、高溫、強酸、強堿、應激、抗癌藥某些激素ACTH、睪丸酮、雌激素某些激系和因子糖皮質激素、TNF病原體HIV、HCV因素某些細胞因子IL-2、NGF等其它Zn2、苯巴比妥、半胱氨酸(蛋白酶抑制劑)、EBV、牛痘、病毒、中性氨基酸等(三)細胞凋亡的發生機制細胞凋亡是一個復雜的過程，根據對Caspase依賴程度，可以把細胞凋亡過程分為：Caspase依賴和非Caspase依賴兩種。例如，細胞內鈣超載也是細胞凋亡的重要機制，如TNF,抗CD3抗體、TCDD等引起細胞凋亡是鈣依賴過程。凋亡發生時胞漿內鈣濃度顯著增加，并通過4個途徑引起和促進細胞凋亡。I.Caspases(1)概念Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶家族，有14個成員，分別命名caspase1-14。(2)分類Caspase:ICE(Inteleukin-1^convertingenzyme)亞家族(-1,-4,-5)不參與細胞凋亡；ced-3亞家族(-2,-3,-6,-7,-8,-9,-10)與細胞凋亡