貝伐珠單抗在轉化治療中的應用價值PMAAVA1311012僅供醫學專業人士學習參考貝伐珠單抗在轉化治療中的應用價值PMAAVA1311012僅主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率高EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗的安全性貝伐珠單抗優勢獨特主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率高EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗的安全性貝伐珠單抗優勢獨特主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義潛在可切mCRC應盡可能切除以獲得長期DFS不可切除疾病治療目標期望結果臨床表現優化PFS與OS–代表大多數患者的需求根治性手術初始可切除長期疾病控制切除長期DFS潛在可切大多患者仍為不可切除切除長期DFS潛在可切潛在可切mCRC應盡可能切除以獲得長期DFS不可切除疾病治療接受肝轉移灶切除患者*的長期生存KopetzS,etal.JClinOncol2009;27:3677-3683.*于1998年-2006年間診斷并在診斷后生存12個月1.00.80.60.40.20OS估計(%) 0 12 24 36 48 60 72時間(月)肝切除無肝切除界限接受肝切除的患者5年生存率(55.2%)高于未切除患者(19.5%)接受肝轉移灶切除患者*的長期生存KopetzS,eta在初始不可切除的mCRC中療效與切除相關納入選擇性患者的研究

(僅肝轉移,

無肝外疾病)

r=0.96;P=.002納入所有患者的研究

(實線)

r=0.74;P〈.001III期研究

(虛線)

r=0.67;P=.024緩解率化療后的切除率0.60.30.50.40.30.20.100.40.50.60.70.80.9FolprechtG,etal.AnnOncol.2005;16:1311-1319.在初始不可切除的mCRC中療效與切除相關納入選擇性患者的研究主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率高EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗的安全性貝伐珠單抗優勢獨特主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療進行結直腸癌肝轉移轉化治療的ORR與R0切除率高GONO1FOLFOXIRIn=30*OLIVIA2mFOLFOX6n=39*OLIVIA2FOLFOXIRIn=41*GONO1FOLFOXIRIn=30*R0（%）ORR（%）*僅肝轉移患者1.MasiG,etal.LancetOncol2010;2.GruenbergerT,etal.2013ASCOAbstract3619.貝伐珠單抗聯合化療進行結直腸癌肝轉移轉化治療的ORR與R0切主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗的安全性貝伐珠單抗優勢獨特主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義FIRE3：研究設計主要入組標準：18歲組織學診斷為mCRCECOGPS0-2允許既往接受輔助化療后6個月以上復發的患者主要研究終點：ORR次要研究終點：PFS、OS、TFS、緩解程度、R0、安全性HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.mCRC一線治療KRAS野生型N=592RFOLFIRI+西妥昔單抗西妥昔單抗：400mg/m2初始劑量隨后250mg/m2q1wFOLFIRI+貝伐珠單抗貝伐珠單抗：5mg/kgq2w1:1FOLFIRI：5-FU400mg/m2推注+FA400mg/m2+伊立替康180mg/m2；5-FU2400mg/m2靜注FIRE3：研究設計主要入組標準：HeinemannV,FIRE3：ORR/R0切除率評估FOLFIRI+西妥昔單抗(%)(95%CI)FOLFIRI+貝伐珠單抗(%)(95%CI)PORR62.0

56.2-67.558.052.1-63.70.183P=單側Fisher’s精確檢驗HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.FIRE3：ORR/R0切除率評估FOLFIRIFOLFIPEAKII期研究：

貝伐珠單抗+mFOLFOX6vs帕妥木單抗+mFOLFOX6主要終點：PFS次要終點：總生存、緩解率、緩解持續時間、至進展時間、至緩解時間、安全性既往未經治療的不可切除KRAS

WTmCRC

(n=285)帕妥木單抗6mg/kgq2w

+mFOLFOX6(n=142)貝伐珠單抗

5mg/kgq2w

+mFOLFOX6(n=143)RPDPDmFOLFOX6=LV400mg/m2iv,5-FU400mg/m2iv推注后以2,400mg/m2iv46小時,奧沙利鉑85mg/m2ivq2wSchwartzberg,etal.2013ASCOGIAbstract446.PEAKII期研究：

貝伐珠單抗+mFOLFOX6vsPEAK研究：貝伐珠單抗組與帕妥木單抗組ORR貝伐珠單抗+mFOLFOX6(n=143)帕妥木單抗+mFOLFOX6(n=142)ORR,n(%)[95%CI]CRPR76(54)[45?62]1(<1)75(53)82(58)[49?66]3(2)79(56)SD,n(%)46(32)46(32)PD,n(%)8(6)4(3)無法評估/未進行,n(%)12(8)10(7)Schwartzberg,etal.2013ASCOGIAbstract446.PEAK研究：貝伐珠單抗組與帕妥木單抗組ORR貝伐珠單抗+m主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率高EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗聯合化療轉化治療顯著提高病理緩解率主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義N=592KRAS野生型ITT人群N=297FOLFIRI+西妥昔單抗N=295FOLFIRI+貝伐珠單抗N=407(68.8%)RAS檢測人群N=202(68.5%)FOLFIRI+貝伐珠單抗N=205(69.0%)FOLFIRI+西妥昔單抗N=171RAS野生型N=31RAS突變型17%83%15%85%FIREIII：RAS檢測人群1.Heinemann,etal.ESMO2013N=171RAS野生型N=34RAS突變型N=592N=297N=295N=407(68.8FIREIII1,2：RAS檢測人群ORR分析(H2H研究)P=0.32P=0.1831.FIRE-3RASanalysisatECC2013

2.HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.P=0.14ORR（%）KRAS

WTKRASWT

&RASWTKRASWT

&RASMTFIREIII1,2：RAS檢測人群ORR分析(H2H研主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率高EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗的不良事件貝伐珠單抗優勢獨特主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義安維汀?手術相關性3/4級不良事件發生率低1

研究試驗組

(安維汀?

+)

n3/4級并發癥(%)傷口愈合并發癥出血NO16966FOLFOX46940.11.9First-BEAT化療2251.80.41.BritishJournalofCancer(2009)101,1033–1038安維汀?手術相關性3/4級不良事件發生率低1

研究試驗組

FIRE3：貝伐珠單抗特別關注的不良事件*P<0.001;**P=0.046;***P=0.006,P=Fisher’s精確檢驗HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.西妥昔單抗(n=297)貝伐珠單抗(n=295)P值發生率(%)任何級別3級任何級別3級3級高血壓21.2*6.438.3*6.80.870蛋白尿2.702.00.30.498出血21.2**0.728.50.3>0.999膿腫/瘺1.4***0.35.4***1.00.372消化道穿孔0.30.30.70.70.623任何血栓形成9.46.111.56.1>0.999血栓事件7.45.17.15.80.720傷口愈合并發癥2.00.32.71.40.216FIRE3：貝伐珠單抗特別關注的不良事件*P<0.001;主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率高EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗的安全性貝伐珠單抗優勢獨特主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗的獨特優勢一貝伐珠單抗的獨特優勢一1/plus/list.php?tid-21/plus9/plus/list.php?tid-29/plus貝伐珠單抗的獨特優勢二貝伐珠單抗的獨特優勢二化療與肝臟損傷1化療時間超過3個月，會導致肝竇擴張脂肪變性化療相關性脂肪性肝炎(CASH)1.KneuertzPJ,etal.AnnSurgOncol2011;18:181-190.化療與肝臟損傷1化療時間超過3個月，會導致肝竇擴張脂肪變貝伐珠單抗：減少鉑類誘導肝竇損傷100806040200肝竇損傷發生率(%)1–8周期≥9周期1–8周期≥9周期FOLFOXFOLFOX+貝伐珠單抗p=0.0024/78

(5%)4/24

(17%)36/79

(46%)22/38

(58%)p=0.001KishiY,etal.AnnSurgOncol2010;17:2870-2876.貝伐珠單抗：減少鉑類誘導肝竇損傷100肝竇損傷發生率(%)貝伐珠單抗的獨特優勢三貝伐珠單抗的獨特優勢三貝伐珠單抗聯合化療方案

轉化治療顯著提高病理緩解率KishiY,etal.AnnSurgOncol2010;17:2870-2876.完全緩解:無殘留細胞大部分緩解:1–49%殘留細胞微效:≥50%殘留細胞42%5%32%11%9%13%59%63%病理緩解率(%)p=0.007p=0.011FOLFOX貝伐珠單抗+FOLFOX大部分緩解完全緩解0%20%40%60%80%100%1-8周期9周期1-8周期9周期貝伐珠單抗聯合化療方案

轉化治療顯著提高病理緩解率Kish病理學緩解與生存率10%20%40%60%80%100%完全病理緩解大部分病理緩解小部分病理緩解1086420時間(年)總生存率P=0.037P=0.0281.BlazerIIIDG,etal.JClinOncol2008;25:5344-5351.病理學緩解與生存率10%20%40%60%80%100%完全完整處方資料詳見產品說明書

修改日期：2013年01月21日【藥品名稱】通用名：貝伐珠單抗注射液商品名：安維汀?,Avastin?英文名：BevacizumabInjection【適應癥】轉移性結直腸癌貝伐珠單抗聯合以5-氟尿嘧啶為基礎的化療適用于轉移性結直腸癌患者的治療。【規格】100mg（4ml）/瓶，每瓶含貝伐珠單抗100mg，濃度為25mg/ml，裝量為4ml。400mg（16ml）/瓶，每瓶含貝伐珠單抗400mg，濃度為25mg/ml，裝量為16ml。【用法用量】總則

貝伐珠單抗應該由專業衛生人員采用無菌技術稀釋后才可輸注。貝伐珠單抗采用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時間需持續90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到60分鐘。如果患者對60分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進行的所有輸注都可以用30分鐘的時間完成。建議持續貝伐珠單抗的治療直至疾病進展為止。轉移性結直腸癌（mCRC）貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量為：聯合m-IFL（改良IFL）化療方案時，5mg/kg體重，每兩周給藥一次。【不良反應】最嚴重的藥物不良反應是：胃腸道穿孔出血，包括較多見于NSCLC（非小細胞肺癌）患者的肺出血/咯血動脈血栓栓塞臨床安全性數據的分析結果提示接受貝伐珠單抗治療時高血壓和蛋白尿的發生可能具有劑量依賴性。在各項臨床試驗中接受貝伐珠單抗治療的患者，發生頻率最高的藥物不良反應包括高血壓、疲勞或乏力、腹瀉和腹痛。【禁忌】貝伐珠單抗禁用于已知對下列物質過敏的患者：產品中的任何一種組份；中國倉鼠卵巢細胞產物或者其它重組人類或人源化抗體。【批準文號】進口藥品注冊證號：100mg（4ml）/瓶：S20120068；400mg（16ml）/瓶：S20120069警告胃腸道穿孔、手術和傷口愈合并發癥和出血貝伐珠單抗(安維汀?)簡明處方資料警告貝伐珠單抗(安維汀?)簡明處方資料謝 謝謝 謝貝伐珠單抗在轉化治療中的應用價值PMAAVA1311012僅供醫學專業人士學習參考貝伐珠單抗在轉化治療中的應用價值PMAAVA1311012僅主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率高EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗的安全性貝伐珠單抗優勢獨特主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率高EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗的安全性貝伐珠單抗優勢獨特主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義潛在可切mCRC應盡可能切除以獲得長期DFS不可切除疾病治療目標期望結果臨床表現優化PFS與OS–代表大多數患者的需求根治性手術初始可切除長期疾病控制切除長期DFS潛在可切大多患者仍為不可切除切除長期DFS潛在可切潛在可切mCRC應盡可能切除以獲得長期DFS不可切除疾病治療接受肝轉移灶切除患者*的長期生存KopetzS,etal.JClinOncol2009;27:3677-3683.*于1998年-2006年間診斷并在診斷后生存12個月1.00.80.60.40.20OS估計(%) 0 12 24 36 48 60 72時間(月)肝切除無肝切除界限接受肝切除的患者5年生存率(55.2%)高于未切除患者(19.5%)接受肝轉移灶切除患者*的長期生存KopetzS,eta在初始不可切除的mCRC中療效與切除相關納入選擇性患者的研究

(僅肝轉移,

無肝外疾病)

r=0.96;P=.002納入所有患者的研究

(實線)

r=0.74;P〈.001III期研究

(虛線)

r=0.67;P=.024緩解率化療后的切除率0.60.30.50.40.30.20.100.40.50.60.70.80.9FolprechtG,etal.AnnOncol.2005;16:1311-1319.在初始不可切除的mCRC中療效與切除相關納入選擇性患者的研究主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率高EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗的安全性貝伐珠單抗優勢獨特主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療進行結直腸癌肝轉移轉化治療的ORR與R0切除率高GONO1FOLFOXIRIn=30*OLIVIA2mFOLFOX6n=39*OLIVIA2FOLFOXIRIn=41*GONO1FOLFOXIRIn=30*R0（%）ORR（%）*僅肝轉移患者1.MasiG,etal.LancetOncol2010;2.GruenbergerT,etal.2013ASCOAbstract3619.貝伐珠單抗聯合化療進行結直腸癌肝轉移轉化治療的ORR與R0切主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗的安全性貝伐珠單抗優勢獨特主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義FIRE3：研究設計主要入組標準：18歲組織學診斷為mCRCECOGPS0-2允許既往接受輔助化療后6個月以上復發的患者主要研究終點：ORR次要研究終點：PFS、OS、TFS、緩解程度、R0、安全性HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.mCRC一線治療KRAS野生型N=592RFOLFIRI+西妥昔單抗西妥昔單抗：400mg/m2初始劑量隨后250mg/m2q1wFOLFIRI+貝伐珠單抗貝伐珠單抗：5mg/kgq2w1:1FOLFIRI：5-FU400mg/m2推注+FA400mg/m2+伊立替康180mg/m2；5-FU2400mg/m2靜注FIRE3：研究設計主要入組標準：HeinemannV,FIRE3：ORR/R0切除率評估FOLFIRI+西妥昔單抗(%)(95%CI)FOLFIRI+貝伐珠單抗(%)(95%CI)PORR62.0

56.2-67.558.052.1-63.70.183P=單側Fisher’s精確檢驗HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.FIRE3：ORR/R0切除率評估FOLFIRIFOLFIPEAKII期研究：

貝伐珠單抗+mFOLFOX6vs帕妥木單抗+mFOLFOX6主要終點：PFS次要終點：總生存、緩解率、緩解持續時間、至進展時間、至緩解時間、安全性既往未經治療的不可切除KRAS

WTmCRC

(n=285)帕妥木單抗6mg/kgq2w

+mFOLFOX6(n=142)貝伐珠單抗

5mg/kgq2w

+mFOLFOX6(n=143)RPDPDmFOLFOX6=LV400mg/m2iv,5-FU400mg/m2iv推注后以2,400mg/m2iv46小時,奧沙利鉑85mg/m2ivq2wSchwartzberg,etal.2013ASCOGIAbstract446.PEAKII期研究：

貝伐珠單抗+mFOLFOX6vsPEAK研究：貝伐珠單抗組與帕妥木單抗組ORR貝伐珠單抗+mFOLFOX6(n=143)帕妥木單抗+mFOLFOX6(n=142)ORR,n(%)[95%CI]CRPR76(54)[45?62]1(<1)75(53)82(58)[49?66]3(2)79(56)SD,n(%)46(32)46(32)PD,n(%)8(6)4(3)無法評估/未進行,n(%)12(8)10(7)Schwartzberg,etal.2013ASCOGIAbstract446.PEAK研究：貝伐珠單抗組與帕妥木單抗組ORR貝伐珠單抗+m主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率高EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗聯合化療轉化治療顯著提高病理緩解率主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義N=592KRAS野生型ITT人群N=297FOLFIRI+西妥昔單抗N=295FOLFIRI+貝伐珠單抗N=407(68.8%)RAS檢測人群N=202(68.5%)FOLFIRI+貝伐珠單抗N=205(69.0%)FOLFIRI+西妥昔單抗N=171RAS野生型N=31RAS突變型17%83%15%85%FIREIII：RAS檢測人群1.Heinemann,etal.ESMO2013N=171RAS野生型N=34RAS突變型N=592N=297N=295N=407(68.8FIREIII1,2：RAS檢測人群ORR分析(H2H研究)P=0.32P=0.1831.FIRE-3RASanalysisatECC2013

2.HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.P=0.14ORR（%）KRAS

WTKRASWT

&RASWTKRASWT

&RASMTFIREIII1,2：RAS檢測人群ORR分析(H2H研主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率高EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗的不良事件貝伐珠單抗優勢獨特主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義安維汀?手術相關性3/4級不良事件發生率低1

研究試驗組

(安維汀?

+)

n3/4級并發癥(%)傷口愈合并發癥出血NO16966FOLFOX46940.11.9First-BEAT化療2251.80.41.BritishJournalofCancer(2009)101,1033–1038安維汀?手術相關性3/4級不良事件發生率低1

研究試驗組

FIRE3：貝伐珠單抗特別關注的不良事件*P<0.001;**P=0.046;***P=0.006,P=Fisher’s精確檢驗HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.西妥昔單抗(n=297)貝伐珠單抗(n=295)P值發生率(%)任何級別3級任何級別3級3級高血壓21.2*6.438.3*6.80.870蛋白尿2.702.00.30.498出血21.2**0.728.50.3>0.999膿腫/瘺1.4***0.35.4***1.00.372消化道穿孔0.30.30.70.70.623任何血栓形成9.46.111.56.1>0.999血栓事件7.45.17.15.80.720傷口愈合并發癥2.00.32.71.40.216FIRE3：貝伐珠單抗特別關注的不良事件*P<0.001;主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗聯合化療轉化治療的ORR和R0切除率高EGFR抑制劑在KRAS野生型患者中的ORR不優于貝伐珠單抗RAS突變對EGFR抑制劑療效的影響貝伐珠單抗的安全性貝伐珠單抗優勢獨特主要內容肝轉移灶切除對于LMCRC具有重要意義貝伐珠單抗的獨特優勢一貝伐珠單抗的獨特優勢一1/plus/list.php?tid-21/plus9/plus/list.php?tid-29/plus貝伐珠單抗的獨特優勢二貝伐珠單抗的獨特優勢二化療與肝臟損傷1化療時間超過3個月，會導致肝竇擴張脂肪變性化療相關性脂肪性肝炎(CASH)1.KneuertzPJ,etal.AnnSurgOncol2011;18:181-190.化療與肝臟損傷1化療時間超過3個月，會導致肝竇擴張脂肪變貝伐珠單抗：減少鉑類誘導肝竇損傷100806040200肝竇損傷發生率(%)1–8周期≥9周期1–8周期≥9周期FOLFOXFOLFOX+貝伐珠單抗p=0.0024/78

(5%)4/24

(17%)36/79

(46%)22/38

(58%)p=0.001KishiY,etal.AnnSurgOncol2010;17:2870-2876.貝伐珠單抗：減少鉑類誘導肝竇損傷100肝竇損傷發生率(%)貝伐珠單抗的獨特優勢三貝伐珠單抗的獨特優勢三貝伐珠單抗聯合化療方案

轉化治療顯著提高病理緩解率KishiY,etal.AnnSurgOncol2010;17:2870-2876.完全緩解:無殘留細胞大部分緩解:1–49%殘留細胞微效:≥50%殘留細胞