腹腔熱灌注進展腹腔熱灌注進展研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控制4研究背景1理論基礎2臨床應用3臨床研究4研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控研究背景1常見腫瘤腹腔種植轉移發生率研究背景1常見腫瘤腹腔種植轉移發生率研究背景1胃癌大腸癌黏液瘤卵巢癌肝膽系癌惡性腹水早、多、重、差！研究背景1胃癌大腸癌黏液瘤卵巢研究背景1侵犯漿膜+手術創傷淋巴受侵+淋巴清掃血管受侵+術中出血腹腔內游離癌栓纖維包裹炎癥細胞滲透生長因子激發腫瘤種植胃癌種植機制研究背景1侵犯漿膜淋巴受侵血管受侵腹腔內游離癌栓纖維包研究背景1研究背景1研究背景1研究背景1研究背景1

種子-土壤學說癌細胞脫落

形成適合癌細胞種植的

“土壤環境”血凝塊血液殘留物種子

創面愈合術后機體免疫力降低腹膜損傷間皮組織裸露纖維素沉著生長因子炎性細胞研究背景1種子-土壤學說癌細胞脫落種子術廣州保瑞醫療技術有限公司研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控制4研究背景1理論基礎2臨床應用3臨床研究4廣州保瑞醫療技術有限公司研究背景1理論基礎2臨概念：將含有化療藥物的灌注液經過精確控溫，恒溫

充盈腹腔并循環灌注一定時間。目的：用于容量清除游離癌細胞、亞臨床病灶和3mm以下微小癌結節，預防和治療腹膜種植轉移。HyperthermicIntraperitonealChemotherapyHIPEC理論基礎2概念：將含有化療藥物的灌注液經過精確控溫，恒溫Hyperth精準控溫：測溫精度：±0.1℃，控溫精度：±0.1℃，

流量精度：400-600ml±5%。精準定位：內交叉置管方法使熱灌注液體充盈整個腹腔，不留治療盲區，發揮HIPEC的最佳效果。精準清除：超微過濾精度：15-20μm，容量清除游離癌細胞、亞臨床病灶和3mm以下微小癌結節。三大理念理論基礎2精準控溫：測溫精度：±0.1℃，三大理念理論基礎2廣州保瑞醫療技術有限公司手術放療化療生物治療熱療五大治療方式理論基礎2廣州保瑞醫療技術有限公司手術放療化療生物治療熱理論基礎2理論基礎2理論基礎2

細胞水平：激活溶酶體,破壞胞漿、胞膜直接殺滅S期和

M期腫瘤細胞組織水平：

干擾糖無氧酵解，造成酸性環境癌組織散熱下降/微小血管栓塞,造成癌細胞缺氧/酸中毒/營養障礙,腫瘤變性壞死增加抗癌藥的滲透力，甚至穿透至腹膜或漿膜下層的癌細胞

分子水平：

癌細胞膜上的蛋白質變性使得多分子復合物如受體、轉導或轉錄酶等功能失調干擾蛋白質的合成上調E-Cad、gamma-cat的表達,下調beta-cat的表達下調P53、Bcl-2的表達；上調Bax的表達HIPEC機理-1理論基礎2細胞水平：組織水平：分子水平：HIP理論基礎2HIPEC機理-2腹腔內抗癌藥物的濃度數倍甚至上百倍于體循環濃度，可直接殺滅癌細胞和微小病灶，并減少或避免毒副作用。

溫熱可提高腫瘤細胞對某些化療藥的敏感性，由此產生的效果不是單純的累加作用而是倍增關系。在43℃條件下腫瘤細胞對MMC

的攝取量可增加至78%，藥物的細胞毒作用從30%提高到50%左右。理論基礎2HIPEC機理-2腹腔內抗癌藥物的濃度數倍甚理論基礎2

在相同時間、濃度下，5-FU、DDP、THP進行HIPEC，癌細胞凋亡率明顯高于單純熱療與單純化療之和。

40～42℃：增敏作用

43～45℃：協同作用CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)．

OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．（1+1>2）熱化療增敏-1理論基礎2在相同時間、濃度下，5-FU、DDP、理論基礎2熱化療增敏-2熱量和藥物以高濃度均勻分布在整個腹腔內，提高化療藥物的穿透力，進入腫瘤深部；對順鉑的藥代動力學研究表明：腹腔平均藥物濃度是血漿中的73倍，約在給藥后1～1.5h達到血漿最大藥物濃度，腹腔液體排出后仍有65％的順鉑留在體內。熱可增強卡鉑細胞毒作用，當以800～1200mg/m2進行HIPEC時，灌流液中藥物峰濃度是血漿峰濃度的8～15倍KunisakiC,etal.Hpatogastroenterology.2006;53(69):473-478.

KimJY,etal.GastricCancer.2001;4(1):27-33.YonemuraY,etal.Hepatogastroenterol2001;48:1776–1782.

PanteixG,etal.AnticancerRes.2002;22(2)：1329-1336．理論基礎2熱化療增敏-2熱量和藥物以高濃度均勻分布在整理論基礎2CDDP和PTX按100mg/m2和175mg/m2劑量，根據體表面積計算實際劑量。入體溫度在43℃到48℃之間，使腹腔溫度達到41–43℃。HIPEC進行90分鐘。藥代動力學-1理論基礎2CDDP和PTX按100mg/m2和175理論基礎2藥代動力學-2CDDP和PTX在腹腔灌注液藥物濃度分別為24.8±10.4μg/ml和69.8±14.3μg/ml；血漿中的平均最大藥物濃度分別是1.87±0.4μg/ml和0.055±0.009μg/ml。灌注結束后腹膜中CDDP和PTX的平均藥物濃度分別是23.3±8.0μg/g和30.1±18.3μg/g。質譜成像測定PTX滲透理論基礎2藥代動力學-2CDDP和PTX在腹腔灌注液藥理論基礎2腹膜-血漿屏障

腹膜-血漿屏障可以調節化療藥物在腹腔及血漿中的比例，延緩抗癌藥物的清除，減輕化療毒性。Levi-Polyachenko:TheOpenNanomedicineJournal,2011,3,24-37理論基礎2腹膜-血漿屏障腹膜-血漿屏障可廣州保瑞醫療技術有限公司理論基礎2HIPEC可有效清除FCC

FCC(+)患者(39)根治性手術后生存率比較：FCC(-)患者(190)根治性手術后生存率比較：Kaibara等報告234例FCC(-)/(+)的AGCKaibaraN.NipponGekaGakkaiZasshi.1996;97(4):308-311.廣州保瑞醫療技術有限公司理論基礎2HIPEC可有效清除理論基礎2治療性：腫瘤侵犯漿膜；游離癌細胞陽性。預防性：經胸腔、腹腔入路的惡性腫瘤手術都可做預防性治療。HIPEC指征廣州保瑞醫療技術有限公司理論基礎2治療性：HIPEC指征廣州保瑞醫療技術有限公理論基礎2HIPEC對直徑5mm以下病灶有效主要對象：游離癌細胞和5mm以下病灶應盡量切除受累腹膜，減小腫瘤負荷HIPEC穿透深度YonemuraY,eds.Japan,MaedaShotenCo,LtdKanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.HireseK,KatayamaK,lidaA,etal.Oncology,1999,57:106-114.廣州保瑞醫療技術有限公司理論基礎2HIPEC對直徑5mm以下病灶有效HIPEC理論基礎2

降低73%胃癌肝轉移（OR=0.27,P<0.01）廣州保瑞醫療技術有限公司徐惠綿教授資料：腹腔灌注化療對于胃癌治療的系統綜述和meta分析理論基礎2降低73%胃癌肝轉移廣州保瑞醫療技術有限公廣州保瑞醫療技術有限公司熱灌注化療效果-1理論基礎2肝膽系腫瘤腹腔轉移

四次熱灌注后直腸癌術后四年肺轉移

胸腔熱灌注一次4天后廣州保瑞醫療技術有限公司熱灌注化療效果-1理論基礎2肝廣州保瑞醫療技術有限公司熱灌注化療效果-2理論基礎2胃癌腹膜轉移行CRS+HIPEC療效腹膜轉移癌四次治療一周后廣州保瑞醫療技術有限公司熱灌注化療效果-2理論基礎2胃理論基礎245℃-90’嚴重熱損傷

安全性動物實驗

崔書中等.中國比較醫學雜志.2009;19（10）:27-31

45℃-90’嚴重熱損傷

43℃-90’無粘連44℃-90’輕度粘連理論基礎245℃-90’嚴重熱損傷安全性動物實驗測溫位置差異

國外：測溫點位于腹腔內優點：直接監測腹腔內溫度缺點：為了追求41-43℃的平均溫度，入體溫度有時可高達48甚至50℃！國內：

測溫點在入體前和出體后優點：腹腔內任何時段溫度都不會超過入體溫度，保證了治療的安全性！缺點：治療溫度相對較低（治療有效）思考：為什么國外報道并發癥高達27-56%，美國死亡率0-11%？而國內六萬余例次治療沒有發現嚴重并發癥？測溫位置差異國外：國內：思考：為什么國外報道并發癥高達27理論基礎2HIPEC的安全性

結果：對各重要生命體征無明顯影響，臨床應用安全可靠！理論基礎2HIPEC的安全性結果：對各重要生命體征無理論基礎2安全有效最大化

主動性自動降溫系統測溫精度：±0.1℃控溫精度：±0.1℃超微過濾系統有效清除游離癌細胞BR-TRG系列體腔熱灌注治療系統理論基礎2安全有效最大化主動性自動降溫系統BR-TRGomperz曲線-機會窗NSABP首席專家Fisher：原發腫瘤切除后，24小時內殘留癌細胞增殖動力學發生變化，由G0期進入S期。

首先徹底減瘤，抓住腫瘤對藥物最敏感的機會，爭取術后三天內開始化療。NSABP：美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組理論基礎2Gomperz曲線-機會窗NSABP首席專家Fisher：N理論基礎2熱耐受與熱休克蛋白

ExpressionofHSP70andP-glycoprotein(P-gp)inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem.AiZheng,2003,22(9):954-958.再次受熱時，生物對熱所產生的耐受性稱為熱耐受。熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)：當機體暴露于高溫時，激發合成熱休克蛋白自我保護，可提高細胞的應激能力，特別是耐熱能力。HSP形成時間：受熱1小時內，24-72小時降解。24小時降解80%，治療間隔時間＞24小時。理論基礎2熱耐受與熱休克蛋白Expr理論基礎2腫瘤標記物癌胚抗原（CEA）甲胎蛋白（AFP）糖類抗原125（CA125）糖類抗原19-9（CA19-9）糖類抗原72-4（CA72-4）建議：手術前后、HIPEC后檢測，對比腫瘤標記物變化理論基礎2腫瘤標記物癌胚抗原（CEA）廣州保瑞醫療技術有限公司理論基礎21、2006年，美國第一屆癌癥局部治療國際研討會：來自美國和歐洲15個國家的72位專家對“結腸癌腹膜癌”形成共識：CRS+HIPEC

3、2011年，PaulH.Sugarbaker發表文獻：腹膜表面腫瘤管理新標準2、2006年，荷蘭癌癥研究所發表了阿姆斯特丹經驗：CRS+HIPEC4、2014年，腹膜癌國際協作組向全世界推薦CRS+HIPEC用于結直腸癌的治療5、2015年，李雁、朱正剛、季加孚、崔書中等多位胃腸外科專家發表了治療腹膜轉移癌的專家共識

2016年，多位專家共同發表HIPEC專家共識2016版6、國家衛計委醫政司在“胃癌根治手術臨床路徑（2012年版）”已將HIPEC納入專家共識廣州保瑞醫療技術有限公司理論基礎21、2006年，美國癌細胞根治理論基礎2腫瘤根治術：對原發灶連同其區域淋巴結的廣泛切除。組織學根治。細胞減滅術(CRS,CytoreductiveSurgery)：完整的細胞減滅術要求達到CC-0或CC-1切除。

組織學根治。癌細胞根治術：在根治術或細胞減滅術基礎上，應用HIPEC

清除游離癌細胞、殘余癌組織和亞臨床病灶。細胞學根治。癌細胞根治理論基礎2腫瘤根治術：對原發灶連同其區域淋巴腹膜癌指數（PCI）理論基礎2腹膜癌指數（PCI）理論基礎2研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控制4研究背景1理論基礎2臨床應用3臨床研究4研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控治療性：腫瘤侵犯漿膜；游離癌細胞陽性。預防性：經胸腔、腹腔入路的惡性腫瘤手術都可做預防性治療。HIPEC指征臨床應用3治療性：HIPEC指征臨床應用3臨床應用3臨床應用3臨床應用3臨床應用3臨床應用3適應癥

胃腸外科：胃癌、結直腸癌、間皮瘤、黏液腺癌、惡性腹水等；肝膽胰外科：膽管癌、肝癌腹膜轉移、肝癌破裂、胰腺癌等；婦科：卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、黏液腺癌等；胸外科：惡性胸水、肺癌、胸膜轉移剝脫術后、間皮瘤、黑色素瘤、淋巴結清掃破裂等；泌尿外科：膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病變等。臨床應用3適應癥胃腸外科：臨床應用3禁忌癥

腹腔廣泛粘連形成無法突破的分隔，腹腔容量<1000ml；有明顯腎功能不全者；嚴重心血管系統病變、生命征不穩定患者；晚期惡性腫瘤預計生存期不超過兩個月者；腸梗阻患者；高熱患者等。臨床應用3禁忌癥腹腔廣泛粘連形成無法突破的分隔臨床應用3灌注方法

1、術中開放式灌注：優點：加熱均勻，不會堵管缺點：不易保溫，操作復雜2、手術或腹腔鏡后閉合式灌注：優點：置管容易，加壓下使腹腔溫度比較均勻，無化療藥物暴露風險，可多次灌注缺點：容易堵管，規范操作基本都可解決。3、穿刺或小切口置管灌注：適合惡性胸、腹水患者。臨床應用3灌注方法1、術中開放式灌注：2、手術臨床應用3置管方法

1、取腋前線水平置管；2、上腹向下至同側盆底（緊貼腹壁）；3、下腹向上至膈下（緊貼腹壁）；4、避免引流管置于腸管間；5、有較大創面，引流管末端越過創面；6、同色為一組做出水或入水。①②③④臨床應用3置管方法1、取腋前線水平置管；①②③臨床應用3臨床應用3治療參數胸腔灌注（HITHOC）：

45-48℃，60min，流量：400-600ml/min，容量1500-2000ml；腹腔灌注（HIPEC）：43℃，60-90min；流量：400-600ml/min，容量2000-4000ml；膀胱灌注（HIVEC）：45℃，45min，流量150ml/min，容量150-300ml。臨床應用3臨床應用3治療參數胸腔灌注（HITHO臨床應用3臨床應用3確保療效三要素完整的減滅：細胞減滅達CC-0或CC-1切除；通暢的循環：溫度均勻、充分吸收熱量；適當的化療：充分利用熱增敏和協同作用。臨床應用3臨床應用3確保療效三要素完整的減滅：細灌注前準備

1、給予吸氧，心電、血氧飽和度監測；2、麻醉下腹部充盈較好，有條件可全麻或靜滴丙泊酚；3、在病房灌注前30min給予鎮靜、鎮痛藥物。一般給非那根

50mg、杜冷丁100mg（可先肌注半量，剩余半量視情況酌情給予）；4、禁食，下胃管；如有必要，留置導尿管。臨床應用3臨床應用3灌注前準備1、給予吸氧，心電、血氧飽和度監測；臨床用藥原則1、參考靜脈化療：按體表面積計算一次給藥量；

2、順鉑使用必須水化；

（單次劑量不超過100mg）；3、不推薦單藥，建議聯合化療，并按化療藥物作用性質依次給藥；4、每次只用一種化療藥。5、每種藥物只需使用一次量！臨床應用3用藥原則1、參考靜脈化療：臨床應用3藥物選擇臨床應用3胃癌：紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、順鉑、表柔比星腸癌：奧沙利鉑、順鉑、絲裂霉素（慎用，且在20mg以內）婦科腫瘤：紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、表柔比星腹膜假性黏液瘤：奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、表柔比星肝膽胰腺癌：紫杉醇、泰素蒂、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、表柔比星、吉西他濱藥物選擇臨床應用3灌注液選擇臨床應用31、惡性胸腹水患者：采用低滲液滅菌注射用水作為灌注液；腹水可直接參與循環，不必放出；2、有吻合口的患者：采用等滲液生理鹽水作為灌注液；3、奧沙利鉑、卡鉑和吡柔比星必須用糖水作灌注液。有腹水可以直接用5%葡萄糖溶解后注入；無腹水患者，采用5%葡萄糖和等量的蒸餾水作為灌注液（2.5%葡萄糖）。注意監測血糖變化！灌注液選擇臨床應用31、惡性胸腹水患者：采用低滲液滅菌臨床應用3臨床應用3堵管處理1、腹腔容量不足：耐受差的患者，在腹腔欠充盈狀態即出現腹痛、腹脹。給予鎮靜、止痛藥物，并耐心與患者溝通配合治療，使腹腔灌注量至少在

2000ml以上；2、凝血塊、壞死組織堵塞：反復擠壓引流管或測溫

管處，利用負壓將堵塞物沖出；3、纖維蛋白凝結：一般會形成長條索狀物漂浮于引

流管內。消毒后，將引流管拔出至引流管側孔處，

再還納腹腔。重復一兩次后，基本都可以解決。臨床應用3臨床應用3堵管處理1、腹腔容量不足：耐常見并發癥

臨床應用3低蛋白血癥：首次HIPEC治療因腹膜通透性增加，會丟失多量的蛋白。應加強營養支持。水電解質平衡失調：HIPEC過程中，患者體溫會升高0.5-1℃，排汗較多。注意補充液體和電解質。一般比正常補液增加500-1000ml。常見并發癥臨床應用3低蛋白血癥：首次HIP吻合口與HIPEC臨床應用3吻合口瘺：多因吻合不嚴密、局部供血不良、吻合口有張力或應用吻合器失誤等所致，早期瘺概率1-5%。即使在治療技術及理念都屬于頂尖的醫療中心，吻合口瘺的發生也不可避免地保持在一定比例。大量臨床數據表明：HIPEC不增加吻合口瘺的幾率。建議：

1、吻合前抗生素液灌洗腸道；2、持續胃腸減壓；

3、HIPEC后放完灌注液，避免化療藥物浸泡吻合口；

4、經引流管灌入生理鹽水再次沖洗腹腔；

5、有結直腸吻合口的患者不超過三次，首次灌注后觀察三天。吻合口與HIPEC臨床應用3吻合口瘺：多因吻合不嚴密、質量控制控制對象：時間-溫度曲線，主要監測出體溫度。質量特性值：出體溫度控制在39.5-41℃之間。臨床應用3質量控制控制對象：臨床應用3質量控制臨床應用3質量控制臨床應用3臨床應用-典型病例膽囊癌伴腹腔廣泛轉移2015年1月膽囊及鄰近膽囊床肝組織切除+腹腔各轉移灶活檢術。術中發現淋巴結廣泛轉移并融合成團，大網膜、腸系膜多枚粟粒樣種植灶，后腹膜淋巴結腫大。資料來源：上海東方肝膽外科醫院姜小清臨床應用3臨床應用-典型病例膽囊癌伴腹腔廣泛轉移2015年1月膽囊及臨床應用-典型病例術后第1、3、5天給予三次腹腔熱灌注化療，入體溫度43℃。恢復良好出院。目前存活、生存時間10個月（2015年10月）。資料來源：上海東方肝膽外科醫院姜小清臨床應用3臨床應用-典型病例術后第1、3、5天給予三次腹腔熱灌注化療，臨床應用-經驗分享進展期的生存時間通過熱療可以獲益；腫瘤突破漿膜面，可考慮行熱灌注化療；嚴重并發癥發生率少；可能延長腸道通氣時間；住院天數無明顯影響；膽道腫瘤術后血清總膽紅素雖然較高，仍可行腹腔熱灌注化療，慎重選擇化療藥物；化療方案還需進一步的探索。資料來源：上海東方肝膽外科醫院姜小清臨床應用3臨床應用-經驗分享進展期的生存時間通過熱療可以獲益；資料來源臨床應用-典型病例劉××

，男，67歲，晚期胃癌約6×4cm，行姑息性全胃切除術，腹腔種植性轉移，病理：低分化腺癌，LNM10/13，術后分期pT3N2M1

行HIPEC，43℃-90分鐘-3次,5-FU4.0，奧沙利鉑200mg

HIPEC前血清：CA199（u/ml）365AFP（ug/ml）19.4

HIPEC后2周血清：CA199（u/ml）60↓

AFP（ug/ml）7.6↓

5個月后：

CA199

正常“IV期”胃癌姑息切除術后資料來源：廣州醫科大學附屬腫瘤醫院崔書中臨床應用3臨床應用-典型病例劉××，男，67歲，晚期胃癌約6×4cm臨床應用-典型病例資料來源：廣州醫科大學附屬腫瘤醫院崔書中胃癌腹膜轉移，行CRS+HIPEC療效臨床應用3臨床應用-典型病例資料來源：廣州醫科大學附屬腫瘤醫院崔書中臨床應用-典型病例腹膜轉移癌：四次HIPEC治療一周后資料來源：廣州醫科大學附屬腫瘤醫院崔書中臨床應用3臨床應用-典型病例腹膜轉移癌：四次HIPEC治療一周后資料來研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控制4研究背景1理論基礎2臨床應用3學術研究4研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控謝謝！謝謝！此課件下載可自行編輯修改，供參考！感謝您的支持，我們努力做得更好！此課件下載可自行編輯修改，供參考！腹腔熱灌注進展腹腔熱灌注進展研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控制4研究背景1理論基礎2臨床應用3臨床研究4研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控研究背景1常見腫瘤腹腔種植轉移發生率研究背景1常見腫瘤腹腔種植轉移發生率研究背景1胃癌大腸癌黏液瘤卵巢癌肝膽系癌惡性腹水早、多、重、差！研究背景1胃癌大腸癌黏液瘤卵巢研究背景1侵犯漿膜+手術創傷淋巴受侵+淋巴清掃血管受侵+術中出血腹腔內游離癌栓纖維包裹炎癥細胞滲透生長因子激發腫瘤種植胃癌種植機制研究背景1侵犯漿膜淋巴受侵血管受侵腹腔內游離癌栓纖維包研究背景1研究背景1研究背景1研究背景1研究背景1

種子-土壤學說癌細胞脫落

形成適合癌細胞種植的

“土壤環境”血凝塊血液殘留物種子

創面愈合術后機體免疫力降低腹膜損傷間皮組織裸露纖維素沉著生長因子炎性細胞研究背景1種子-土壤學說癌細胞脫落種子術廣州保瑞醫療技術有限公司研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控制4研究背景1理論基礎2臨床應用3臨床研究4廣州保瑞醫療技術有限公司研究背景1理論基礎2臨概念：將含有化療藥物的灌注液經過精確控溫，恒溫

充盈腹腔并循環灌注一定時間。目的：用于容量清除游離癌細胞、亞臨床病灶和3mm以下微小癌結節，預防和治療腹膜種植轉移。HyperthermicIntraperitonealChemotherapyHIPEC理論基礎2概念：將含有化療藥物的灌注液經過精確控溫，恒溫Hyperth精準控溫：測溫精度：±0.1℃，控溫精度：±0.1℃，

流量精度：400-600ml±5%。精準定位：內交叉置管方法使熱灌注液體充盈整個腹腔，不留治療盲區，發揮HIPEC的最佳效果。精準清除：超微過濾精度：15-20μm，容量清除游離癌細胞、亞臨床病灶和3mm以下微小癌結節。三大理念理論基礎2精準控溫：測溫精度：±0.1℃，三大理念理論基礎2廣州保瑞醫療技術有限公司手術放療化療生物治療熱療五大治療方式理論基礎2廣州保瑞醫療技術有限公司手術放療化療生物治療熱理論基礎2理論基礎2理論基礎2

細胞水平：激活溶酶體,破壞胞漿、胞膜直接殺滅S期和

M期腫瘤細胞組織水平：

干擾糖無氧酵解，造成酸性環境癌組織散熱下降/微小血管栓塞,造成癌細胞缺氧/酸中毒/營養障礙,腫瘤變性壞死增加抗癌藥的滲透力，甚至穿透至腹膜或漿膜下層的癌細胞

分子水平：

癌細胞膜上的蛋白質變性使得多分子復合物如受體、轉導或轉錄酶等功能失調干擾蛋白質的合成上調E-Cad、gamma-cat的表達,下調beta-cat的表達下調P53、Bcl-2的表達；上調Bax的表達HIPEC機理-1理論基礎2細胞水平：組織水平：分子水平：HIP理論基礎2HIPEC機理-2腹腔內抗癌藥物的濃度數倍甚至上百倍于體循環濃度，可直接殺滅癌細胞和微小病灶，并減少或避免毒副作用。

溫熱可提高腫瘤細胞對某些化療藥的敏感性，由此產生的效果不是單純的累加作用而是倍增關系。在43℃條件下腫瘤細胞對MMC

的攝取量可增加至78%，藥物的細胞毒作用從30%提高到50%左右。理論基礎2HIPEC機理-2腹腔內抗癌藥物的濃度數倍甚理論基礎2

在相同時間、濃度下，5-FU、DDP、THP進行HIPEC，癌細胞凋亡率明顯高于單純熱療與單純化療之和。

40～42℃：增敏作用

43～45℃：協同作用CHOIEK,etal.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443．EHLERSEM，etal．JCancerResClinOncol，2002，128(2)．

OTHMANT，etal．Pharmacology，2001，62(4)：208-212．（1+1>2）熱化療增敏-1理論基礎2在相同時間、濃度下，5-FU、DDP、理論基礎2熱化療增敏-2熱量和藥物以高濃度均勻分布在整個腹腔內，提高化療藥物的穿透力，進入腫瘤深部；對順鉑的藥代動力學研究表明：腹腔平均藥物濃度是血漿中的73倍，約在給藥后1～1.5h達到血漿最大藥物濃度，腹腔液體排出后仍有65％的順鉑留在體內。熱可增強卡鉑細胞毒作用，當以800～1200mg/m2進行HIPEC時，灌流液中藥物峰濃度是血漿峰濃度的8～15倍KunisakiC,etal.Hpatogastroenterology.2006;53(69):473-478.

KimJY,etal.GastricCancer.2001;4(1):27-33.YonemuraY,etal.Hepatogastroenterol2001;48:1776–1782.

PanteixG,etal.AnticancerRes.2002;22(2)：1329-1336．理論基礎2熱化療增敏-2熱量和藥物以高濃度均勻分布在整理論基礎2CDDP和PTX按100mg/m2和175mg/m2劑量，根據體表面積計算實際劑量。入體溫度在43℃到48℃之間，使腹腔溫度達到41–43℃。HIPEC進行90分鐘。藥代動力學-1理論基礎2CDDP和PTX按100mg/m2和175理論基礎2藥代動力學-2CDDP和PTX在腹腔灌注液藥物濃度分別為24.8±10.4μg/ml和69.8±14.3μg/ml；血漿中的平均最大藥物濃度分別是1.87±0.4μg/ml和0.055±0.009μg/ml。灌注結束后腹膜中CDDP和PTX的平均藥物濃度分別是23.3±8.0μg/g和30.1±18.3μg/g。質譜成像測定PTX滲透理論基礎2藥代動力學-2CDDP和PTX在腹腔灌注液藥理論基礎2腹膜-血漿屏障

腹膜-血漿屏障可以調節化療藥物在腹腔及血漿中的比例，延緩抗癌藥物的清除，減輕化療毒性。Levi-Polyachenko:TheOpenNanomedicineJournal,2011,3,24-37理論基礎2腹膜-血漿屏障腹膜-血漿屏障可廣州保瑞醫療技術有限公司理論基礎2HIPEC可有效清除FCC

FCC(+)患者(39)根治性手術后生存率比較：FCC(-)患者(190)根治性手術后生存率比較：Kaibara等報告234例FCC(-)/(+)的AGCKaibaraN.NipponGekaGakkaiZasshi.1996;97(4):308-311.廣州保瑞醫療技術有限公司理論基礎2HIPEC可有效清除理論基礎2治療性：腫瘤侵犯漿膜；游離癌細胞陽性。預防性：經胸腔、腹腔入路的惡性腫瘤手術都可做預防性治療。HIPEC指征廣州保瑞醫療技術有限公司理論基礎2治療性：HIPEC指征廣州保瑞醫療技術有限公理論基礎2HIPEC對直徑5mm以下病灶有效主要對象：游離癌細胞和5mm以下病灶應盡量切除受累腹膜，減小腫瘤負荷HIPEC穿透深度YonemuraY,eds.Japan,MaedaShotenCo,LtdKanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.HireseK,KatayamaK,lidaA,etal.Oncology,1999,57:106-114.廣州保瑞醫療技術有限公司理論基礎2HIPEC對直徑5mm以下病灶有效HIPEC理論基礎2

降低73%胃癌肝轉移（OR=0.27,P<0.01）廣州保瑞醫療技術有限公司徐惠綿教授資料：腹腔灌注化療對于胃癌治療的系統綜述和meta分析理論基礎2降低73%胃癌肝轉移廣州保瑞醫療技術有限公廣州保瑞醫療技術有限公司熱灌注化療效果-1理論基礎2肝膽系腫瘤腹腔轉移

四次熱灌注后直腸癌術后四年肺轉移

胸腔熱灌注一次4天后廣州保瑞醫療技術有限公司熱灌注化療效果-1理論基礎2肝廣州保瑞醫療技術有限公司熱灌注化療效果-2理論基礎2胃癌腹膜轉移行CRS+HIPEC療效腹膜轉移癌四次治療一周后廣州保瑞醫療技術有限公司熱灌注化療效果-2理論基礎2胃理論基礎245℃-90’嚴重熱損傷

安全性動物實驗

崔書中等.中國比較醫學雜志.2009;19（10）:27-31

45℃-90’嚴重熱損傷

43℃-90’無粘連44℃-90’輕度粘連理論基礎245℃-90’嚴重熱損傷安全性動物實驗測溫位置差異

國外：測溫點位于腹腔內優點：直接監測腹腔內溫度缺點：為了追求41-43℃的平均溫度，入體溫度有時可高達48甚至50℃！國內：

測溫點在入體前和出體后優點：腹腔內任何時段溫度都不會超過入體溫度，保證了治療的安全性！缺點：治療溫度相對較低（治療有效）思考：為什么國外報道并發癥高達27-56%，美國死亡率0-11%？而國內六萬余例次治療沒有發現嚴重并發癥？測溫位置差異國外：國內：思考：為什么國外報道并發癥高達27理論基礎2HIPEC的安全性

結果：對各重要生命體征無明顯影響，臨床應用安全可靠！理論基礎2HIPEC的安全性結果：對各重要生命體征無理論基礎2安全有效最大化

主動性自動降溫系統測溫精度：±0.1℃控溫精度：±0.1℃超微過濾系統有效清除游離癌細胞BR-TRG系列體腔熱灌注治療系統理論基礎2安全有效最大化主動性自動降溫系統BR-TRGomperz曲線-機會窗NSABP首席專家Fisher：原發腫瘤切除后，24小時內殘留癌細胞增殖動力學發生變化，由G0期進入S期。

首先徹底減瘤，抓住腫瘤對藥物最敏感的機會，爭取術后三天內開始化療。NSABP：美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組理論基礎2Gomperz曲線-機會窗NSABP首席專家Fisher：N理論基礎2熱耐受與熱休克蛋白

ExpressionofHSP70andP-glycoprotein(P-gp)inhumanhepatocarcinomaHepG2cellsinducedbyheatshockandinhibitingeffectofquercetinonthem.AiZheng,2003,22(9):954-958.再次受熱時，生物對熱所產生的耐受性稱為熱耐受。熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)：當機體暴露于高溫時，激發合成熱休克蛋白自我保護，可提高細胞的應激能力，特別是耐熱能力。HSP形成時間：受熱1小時內，24-72小時降解。24小時降解80%，治療間隔時間＞24小時。理論基礎2熱耐受與熱休克蛋白Expr理論基礎2腫瘤標記物癌胚抗原（CEA）甲胎蛋白（AFP）糖類抗原125（CA125）糖類抗原19-9（CA19-9）糖類抗原72-4（CA72-4）建議：手術前后、HIPEC后檢測，對比腫瘤標記物變化理論基礎2腫瘤標記物癌胚抗原（CEA）廣州保瑞醫療技術有限公司理論基礎21、2006年，美國第一屆癌癥局部治療國際研討會：來自美國和歐洲15個國家的72位專家對“結腸癌腹膜癌”形成共識：CRS+HIPEC

3、2011年，PaulH.Sugarbaker發表文獻：腹膜表面腫瘤管理新標準2、2006年，荷蘭癌癥研究所發表了阿姆斯特丹經驗：CRS+HIPEC4、2014年，腹膜癌國際協作組向全世界推薦CRS+HIPEC用于結直腸癌的治療5、2015年，李雁、朱正剛、季加孚、崔書中等多位胃腸外科專家發表了治療腹膜轉移癌的專家共識

2016年，多位專家共同發表HIPEC專家共識2016版6、國家衛計委醫政司在“胃癌根治手術臨床路徑（2012年版）”已將HIPEC納入專家共識廣州保瑞醫療技術有限公司理論基礎21、2006年，美國癌細胞根治理論基礎2腫瘤根治術：對原發灶連同其區域淋巴結的廣泛切除。組織學根治。細胞減滅術(CRS,CytoreductiveSurgery)：完整的細胞減滅術要求達到CC-0或CC-1切除。

組織學根治。癌細胞根治術：在根治術或細胞減滅術基礎上，應用HIPEC

清除游離癌細胞、殘余癌組織和亞臨床病灶。細胞學根治。癌細胞根治理論基礎2腫瘤根治術：對原發灶連同其區域淋巴腹膜癌指數（PCI）理論基礎2腹膜癌指數（PCI）理論基礎2研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控制4研究背景1理論基礎2臨床應用3臨床研究4研究背景1理論基礎2臨床應用3質量控治療性：腫瘤侵犯漿膜；游離癌細胞陽性。預防性：經胸腔、腹腔入路的惡性腫瘤手術都可做預防性治療。HIPEC指征臨床應用3治療性：HIPEC指征臨床應用3臨床應用3臨床應用3臨床應用3臨床應用3臨床應用3適應癥

胃腸外科：胃癌、結直腸癌、間皮瘤、黏液腺癌、惡性腹水等；肝膽胰外科：膽管癌、肝癌腹膜轉移、肝癌破裂、胰腺癌等；婦科：卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、黏液腺癌等；胸外科：惡性胸水、肺癌、胸膜轉移剝脫術后、間皮瘤、黑色素瘤、淋巴結清掃破裂等；泌尿外科：膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病變等。臨床應用3適應癥胃腸外科：臨床應用3禁忌癥

腹腔廣泛粘連形成無法突破的分隔，腹腔容量<1000ml；有明顯腎功能不全者；嚴重心血管系統病變、生命征不穩定患者；晚期惡性腫瘤預計生存期不超過兩個月者；腸梗阻患者；高熱患者等。臨床應用3禁忌癥腹腔廣泛粘連形成無法突破的分隔臨床應用3灌注方法

1、術中開放式灌注：優點：加熱均勻，不會堵管缺點：不易保溫，操作復雜2、手術或腹腔鏡后閉合式灌注：優點：置管容易，加壓下使腹腔溫度比較均勻，無化療藥物暴露風險，可多次灌注缺點：容易堵管，規范操作基本都可解決。3、穿刺或小切口置管灌注：適合惡性胸、腹水患者。臨床應用3灌注方法1、術中開放式灌注：2、手術臨床應用3置管方法

1、取腋前線水平置管；2、上腹向下至同側盆底（緊貼腹壁）；3、下腹向上至膈下（緊貼腹壁）；4、避免引流管置于腸管間；5、有較大創面，引流管末端越過創面；6、同色為一組做出水或入水。①②③④臨床應用3置管方法1、取腋前線水平置管；①②③臨床應用3臨床應用3治療參數胸腔灌注（HITHOC）：

45-48℃，60min，流量：400-600ml/min，容量1500-2000ml；腹腔灌注（HIPEC）：43℃，60-90min；流量：400-600ml/min，容量2000-4000ml；膀胱灌注（HIVEC）：45℃，45min，流量150ml/min，容量150-300ml。臨床應用3臨床應用3治療參數胸腔灌注（HITHO臨床應用3臨床應用3確保療效三要素完整的減滅：細胞減滅達CC-0或CC-1切除；通暢的循環：溫度均勻、充分吸收熱量；適當的化療：充分利用熱增敏和協同作用。臨床應用3臨床應用3確保療效三要素完整的減滅：細灌注前準備

1、給予吸氧，心電、血氧飽和度監測；2、麻醉下腹部充盈較好，有條件可全麻或靜滴丙泊酚；3、在病房灌注前30min給予鎮靜、鎮痛藥物。一般給非那根

50mg、杜冷丁100mg（可先肌注半量，剩余半量視情況酌情給予）；4、禁食，下胃管；如有必要，留置導尿管。臨床應用3臨床應用3灌注前準備1、給予吸氧，心電、血氧飽和度監測；臨床用藥原則1、參考靜脈化療：按體表面積計算一次給藥量；

2、順鉑使用必須水化；

（單次劑量不超過100mg）；3、不推薦單藥，建議聯合化療，并按化療藥物作用性質依次給藥；4、每次只用一種化療藥。5、每種藥物只需使用一次量！臨床應用3用藥原則1、參考靜脈化療：臨床應用3藥物選擇臨床應用3胃癌：紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、順鉑、表柔比星腸癌：奧沙利鉑、順鉑、絲裂霉素（慎用，且在20mg以內）婦科腫瘤：紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、表柔比星腹膜假性黏液瘤：奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、表柔比星肝膽胰腺癌：紫杉醇、泰素蒂、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、表柔比星、吉西他濱藥物選擇臨床應用3灌注液選擇臨床應用31、惡性胸腹水患者：采用低滲液滅菌注射用水作為灌注液；腹水可直接參與循環，不必放出；2、有吻合口的患者：采用等滲液生理鹽水作為灌注液；3、奧沙利鉑、卡鉑和吡柔比星必須用糖水作灌注液。有腹水可以直接用5%葡萄糖溶解后注入；無腹水患者，采用5%葡萄糖和等量的蒸餾水作為灌注液（2.5%葡萄糖）。注意監測血糖變化！灌注液選擇臨床應用31、惡性胸腹水患者：采用低滲液滅菌臨床應用3臨床應用3堵管處理1、腹腔容量不足：耐受差的患者，在腹腔欠充盈狀態即出現腹痛、腹