北京大學理論生物學中心

及分子設計課題組介紹來魯華分子動態與穩態結構國家重點實驗室北京大學化學與分子工程學院北京大學理論生物學中心主要宗旨：推動多學科交叉的生物學研究，促進海外科學家與中國科學家的交流與合作，為留學人員回國短期工作提供基地，最終建成國際化的理論生物學研究中心。北京大學理論生物學中心于2001年9月17日在北京大學正式成立。

目前中心校內成員12人，國內兼職教授30人，國外特聘教授8人。其中有北京大學物理學院、化學與分子工程學院、數學學院、力學與工程科學系、生命科學學院的老師進行研究生和博士后的指導工作。中心現有博士后4人，跨學科研究生30余人。每年招生10名左右的跨學科研究生。MembersActivities每周一～兩次定期研討會分子生物進化會議理論生物學研討會國際理論生物學研討會Research

中心的各項科研工作已全面展開，其中在蛋白質的全新設計、基因識別、基因調控網絡等方面已取得一些

成果。中心在籌備期間及成立以后已經促成了中心成員間的多項科研合作。蛋白質全新設計（來魯華，湯超）生物調控網絡動力學性質（湯超，歐陽頎）生物分子進化，DNA計算（歐陽頎，陳建國，華泰立、湯超，錢敏平）DNA序列復雜結構研究及基因預測（佘振蘇）第二代生物芯片的開發（歐陽頎）DNA序列分析快速新算法,尋找新基因及其啟動子(錢敏平，馬大龍)對與心臟病有關的基因表達數據進行處理與分析（錢敏平，韓啟德）藥物設計中的打分函數問題（來魯華，錢敏平，湯超）蛋白質功能與振動模式的關系（來魯華，湯超）基因調控網絡的重構（耿直，錢敏平）Research“基因功能預測的生物信息學理論與應用”973項目2003年獲得批準。已取得一些成果。以北京大學理論生物學中心名義申報，聯合北京大學生物信息中心、清華大學生物系生物信息研究組、中國科學院生物物理所生物信息研究組、軍事醫學院放射醫學研究所、上海生物信息技術中心的“基因功能預測的生物信息學理論與應用”973項目獲得批準，首席科學家由來魯華教授擔任。北京大學理論生物學中心為圍繞生物學的交叉研究提供了基地，促成了多項合作研究。已在蛋白質網絡動力學、蛋白質相互作用研究等方面取得重要進展。湯超與歐陽頎合作開展了酵母細胞周期研究，發現生物學途徑對應于穩定流型，提出了蛋白質網絡動力學性質決定網絡功能的觀點。蛋白質相互作用研究，JBC,Proteins2002酵母細胞周期研究，PNAS,2004來魯華與陳建國合作開展SARS-3CL蛋白酶的催化機理及藥物設計研究，提出SARS-3CL蛋白酶遵循堿催化機制，經設計得到在分子水平及細胞水平上均有活性的抑制劑。IIIJ.Biol.Chem.,2004;Biochemistry,2004計算與系統生物學平臺建設計劃蛋白質網絡基因調控網絡新陳代謝網絡信號傳導網絡著重研究大規模生物分子相互作用數據測定、收集和分析，生物網絡的構建、調控及動力學，探索生物學的基本規律與原理，在此基礎上提出假設，并用實驗驗證并發展基于生物網絡的藥物設計方法。

生物信息學蛋白質晶體學蛋白質結構預測蛋白質全新設計分子識別的理論模型分子識別的熱力學及動力學

蛋白質結構與功能關系生物分子間相互作用及識別蛋白質分子設計藥物分子設計我們所所關注注的問問題蛋白質質序列列與結結構、、結構構與功功能的的關系系蛋白質質與其其它分分子的的識別別機制制具有全全新結結構或或功能能蛋白白質的的設計計基于蛋蛋白質質結構構的藥藥物設設計蛋白質質調控控及代代謝網網絡研研究發展了了進行行蛋白白質表表面環環區構構象模模擬的的計算算方法法，Proteins2002,蛋白質側鏈安裝算法，Proteins2003.蛋白質-蛋白質相互作用的平均勢計算方法，JBC,Proteins2002.蛋白質質構象象多樣樣性研研究CorrelationbetweenthecalculatedlogPvaluesandtheexperimentalvaluesof1831organiccompoundsXLOGP1.0,XLOGP2.0計算有有機化化合物物脂水水分配配系數數的新新方法法XLOGP1.0:J.Chem.Inf.Comput.Sci.1997,37,615-621XLOGP2.0:PerspectivesinDrugDiscovery2000,19,47-66Using80atomtypes(C,H,O,N,S,P,halogens)and5correctionfactors蛋白質質與配配體作作用研研究AbbottLaboratories,D-47E,AP10,100AbbottParkRd.,AbbottPark,IL60064-3500Comparisonofprogramsclogp,alogp,klogp,mlogp,qlogp,xlogp,ACD&kowin.DaylightChemicalInformationSystems,Inc.表現最最好的的幾個個logp計算程程序：：蛋白質質與配配體作作用研研究Perdomo-LopezI,Rodriguez-PerezAI,Yzquierdo-PeiroJM,etal.Effectofcyclodextrinsonthesolubilityandantimycoticactivityofsertaconazole:ExperimentalandcomputationalstudiesJPHARMSCI91(11):2408-2415NOV2002MicaleN,ZappalaM,GrassoS,etal.NovelpotentAMPA/kainatereceptorantagonists:Synthesisandanticonvulsantactivityofaseriesof2-[(4-alkylsemicarbazono)-(4-aminophenyl)methyl]-4,5-methylenedioxyphenylaceticacidalkylesters.JMEDCHEM45(20):4433-4442SEP262002XLOGP2.0程序已有242家注冊用戶戶，在藥物設計計研究中得得到廣泛應應用蛋白質與配配體作用研研究SCORE:計算蛋白質質與配體結結合自由能能的方法RX.Wang,LHLai,et.al.,,J.Mol.Mod.1998,4:379-394，在國內外外擁有192家用戶CorrelationbetweenthecalculatedpKdvaluesandtheexperimentalvaluesof170protein-ligandcomplexes蛋白質與配配體作用研研究J.F.Pei,et.al.,引入原子溶溶劑化參數數，Proteins2004,inpress基于晶體復復合物重構構的打分函函數評價（（剛性對接接）TaoP,LaiLH.Proteinliganddockingbasedonempiricalmethodforbindingaffinityestimation.JournalofComputer-AidedMolecularDesign2001;15(5):429-446.從圖上可以以看出，對對于91%的復合物，，dock的搜索算法法總能找到到至少一個個與晶體結結構相比RMSD值小于2埃的構象，，因此我們們可以認為為打分函數數不受搜索索算法的限限制，打分分的結果完完全表現出出打分函數數自身的識識別能力蛋白質與配配體作用研研究SCORE應用舉例INovartis藥物公司篩篩選出高活活性的CK2抑制劑（Vangrevelinghe,E;J.Med.Chem.;2003;46(13);2656-2662）庫篩選、DOCK、藥效團信息息、SCORE篩選、人工檢查、、12Hits化合物4(IC50=80nm)是目前為止止活性最高高的CK2激酶抑制劑劑，并具有有高選擇性性蛋白質與配配體作用研研究SCORE應用舉例IIUniversityofAlabamaatBirmingham搜索喋啶還原酶酶抑制劑（SchormannN,JMOLSTRUC-THEOCHEM635:37-44）DOCK構象搜索、、用DOCK打分，SCORE打分以及觀察結結合模式進進行聯合判判斷。根據實驗結結果，作者者認為SCORE的計算結果果更準確，，因此用用SCORE來預測5個選定的高高活性抑制制劑對其他他4個類似的酶酶的親和力力，用來判判斷抑制劑劑的選擇性性。蛋白質與配配體作用研研究LigBuilder:Asoftwarepackagefordenovoligandbuilding-upPOCKETLINKGROWPharmacophoreTargetProteinLigands注冊用戶313家蛋白質與配配體作用研研究POCKET:DerivingthepharmacophoreABCDLigBuilder成為藥物設設計中的常常用工具而而出現在關關鍵詞中。。2003年12月31日以前注冊冊的用戶

XLOGPSCORELIGBUILDERAOS/APSPP_SITEASPLOGPPLOGPDGA&GGA

合計總用戶24319231438111351834具有自主知知識產權的的藥物設計計程序蛋白質與配配體作用研研究藥物設計程程序用戶分分析蛋白質與配配體作用研研究絕大多數為為國外用戶戶包括國際上上著名大學學、研究單單位的學者者及大制藥藥公司NovoNordisk,DenmarkBASFAG,GermanyBayerAG,GermanyEliLilly,USADupont,USAMerck,USAAbbottLab,USAPfizerCentralResearch,USASmithKlineBeechamPharm,USAUCSFHarvardMedicalSchoolYaleUniversityMITOxfordCambridgeUniversityofLondonKyotoUniversityUniversityofWashingtonUppsalaUniversityPSI-DOCK:AHighlyEfficientApproachtoFlexibleLigandDockingJianfengPei,QiWang,QingliangLi,ZhenmingLiu