多囊卵巢綜合征

北京大學第三醫(yī)院婦產(chǎn)科李美芝教授引言

多囊卵巢綜合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育齡女性最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病,是引起不排卵性不孕的主要原因。在育齡期女性中患病率為5%-10%

。

本病首先于1935年由Stein-Leventhal提出一組表現(xiàn)為閉經(jīng)、肥胖、多毛、不孕和雙側(cè)卵巢呈多囊性增大的綜合征，稱之為Stein-Leventhal綜合征。從60年代改稱之為PCOS。

遺傳學說

PCOS呈家族群居現(xiàn)象,家系分析得出以常染色體顯性和X連鎖顯性等不同遺傳方式的結(jié)論

非遺傳學說

宮內(nèi)環(huán)境影響成年個體內(nèi)分泌狀態(tài)；青春期患有貪食的女性常發(fā)生PCOS；

PCOS的單卵雙胎的同胞不一定患病

一

、病因組別母月經(jīng)不規(guī)律母高血壓父早禿父高血壓PCOS組38.1%(53/139)*23.0%(32/139)*19.4%(27/139)*30.9%(43/139)*對照組3.6%(5/137)13.9%(19/137)5.1%(7/137)16.1(22/137*P<0.01

我們通過病例父母-對照父母探討是否存在PCOS遺傳表型

表1PCOS與正常對照父母患病情況家系研究

本研究采用多元Logistic回歸進一步分析得出，母親月經(jīng)不規(guī)律、父親早禿和父親高血壓是女兒患PCOS三個獨立危險因素。根據(jù)1988年統(tǒng)計，我國高血壓患病率13.6%，男高于女。本文結(jié)果與之相似。

（一）促性腺激素分泌異常

LH/FSH>2~3，目前認為是PCOS病人下丘腦GnRH脈沖發(fā)生器對雌、孕激素反饋不敏感所致

二、發(fā)病機理

PCOS婦女體內(nèi)的胰島素抵抗源于受體后信號傳導途徑缺陷。發(fā)生機制不清楚

Dunaif

等研究體外培養(yǎng)PCOS婦女皮膚成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)50%的病人成纖維細胞存在胰島素受體自我磷酸化缺陷（三）胰島素信號轉(zhuǎn)導途徑缺陷（一）月經(jīng)改變（二）LH/FSH>2~3或T高；和或A高。E2水平相當于中卵泡期水平（三）B型超聲可見卵巢體積增大，包膜回聲增強，卵巢四周或散在多個囊性卵泡，≧10個，其直徑2-8mm,間質(zhì)回聲增強

從嚴格診斷標準，應(yīng)具備以上三項異常

四、診斷II型糖尿病血脂紊亂子宮內(nèi)膜癌

風險肯定或極可能增高的疾病風險可能增高的疾病

高血壓心血管疾病妊娠糖尿病妊高癥卵巢癌風險不太可能增高的疾病

乳腺癌

（一)

促排卵藥物的應(yīng)用1．克羅米酚2．HMG3．純FSH制劑的應(yīng)用4．促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a）

抑制LH峰，避免細胞過早黃素化，與HMG合用，促使卵泡發(fā)育，改善卵細胞質(zhì)量，提高妊娠率

5.

體外受精、胚胎移植

六、治療(二)手術(shù)治療

1.卵巢楔形切除術(shù)（ovarianwedgeresection,WR）1956年Stein報道，取得了很好效果，但可引起盆腔粘連。2.腹腔鏡手術(shù)1967年P(guān)almen和Brux首先報道?，F(xiàn)多采用激光將看到的卵泡給以氣化和引流。

治療PCOS的新途徑

改善胰島素抵抗

胰島素增敏劑

metformin胰島素抵抗可以導致胰腺分泌胰島素增多，以維持正常血糖水平。高胰島素血癥可以刺激脂肪儲存，改變脂蛋白和膽固醇代謝，可能還影響類固醇激素代謝。高胰島素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性或通過刺激垂體LH分泌使卵巢雄激素分泌增加。胰島素抵抗的測定空腹胰島素達到10~14mU/L(72~100pmol/L)提示有輕度IR。>14mU/L提示中度或嚴重IR。相隔10分鐘一次，取3次血取其平均值IR測定可在口服葡萄糖耐量試驗同時測定?？崭谷⊙?次，及服糖后1小時、2小時同時測定胰島素，血胰島素最高值>100mU/L（718pmol/L）提示IR空腹胰島素（mU/L）/空腹血糖（mmol/L），此方法簡單，又準確，如>4mU/mmol/L指示有IR。其敏感性95%，特異性84%，陽性預(yù)測值87%，陰性預(yù)測值94%穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance,HOMAIR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5生活方式的改變注意飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整：

2型糖尿病飲食結(jié)構(gòu)專家或社會上減肥工作者指導簡單告之“減輕體重”或“少吃”效果不明顯鍛煉、停止吸煙Metformin美迪康雙胍類降糖藥，降低血糖濃度，改善周圍組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗近幾年用于PCOS高胰島素血癥的治療

改善PCOS患者胰島素敏感性,降低胰島素濃度,促進排卵,改善高雄激素血癥,調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，降低糖尿病和心血管疾病的發(fā)生,改善PCOS患者異常的脂代謝

腎功能不全(肌酐>1.4mg/dl)

由腎臟排泄，腎功能不全(肌酐>1.4mg/dl)，乳酸中毒發(fā)生增加心力衰竭、膿毒癥、肝臟疾患、有乳酸中毒史、手術(shù)期間液體限制禁忌癥應(yīng)用指征胰島素抵抗

II型糖尿病空腹血糖升高糖耐量試驗2小時血糖高

PCOS患者

一般劑量為1500mg/日。低劑量逐漸增量法(減輕副作用):

500mg，Qd，3-4天500mg，Bid，

3-4天500mg，Tid，3-4天1000mg，Bid。用餐時服

美迪康緩釋片500mg/片,全天的劑量在晚飯時用,最初500mg/日,最大劑量2000mg/日劑量Nestler等用美迪康治療肥胖PCOS，隨著INS的下降，LH也明顯減少，認為INS除了刺激卵巢雄激素的合成，對垂體LH的釋放也有直接刺激作用。我們的結(jié)果INS下降，但LH沒有明顯改變，可能與我們用藥量較小有關(guān)。我們的結(jié)果提示對PCOS病人，都要對其INS水平有所估價,對INS高者，可嘗試降INS治療。二、改善PCOS自發(fā)排卵率及CC誘導的排卵率及受孕率

方案

排卵率美迪康5week34%（12/35）安慰劑5week4%（1/26）美迪康+CC50mg90%（19/21）安慰劑組+CC50mg8%（2/25）三、促性腺激素促排卵治療的輔助用藥

DeLeo

20例CC拮抗的PCOS患者FSH進行促排卵治療一組：治療前用美迪康1500mg/天，共1個月另一組：促排卵2個周期后加用美迪康

結(jié)果：前者的優(yōu)勢卵泡數(shù)少，雌激素濃度明顯低于后者，因過度刺激產(chǎn)生的周期取消率降低

推測：美迪康能改善PCOS卵泡對外源促性腺激素的反應(yīng)，降低多胎妊娠率，減少卵巢過度刺激的發(fā)生。

四、IVF-ET的輔助治療

1999年美國ASRM大會，PCOS患者IVF-ET和ICSI時,在GnRHa抑制前的周期第一天開始用美迪康500mg，一天兩次，直到妊娠檢測日。結(jié)果發(fā)現(xiàn)美迪康明顯增加成熟卵泡的數(shù)目、受精率和胚胎數(shù)，并不改變卵泡數(shù)和雌二醇的峰值。

Stadtmauer發(fā)現(xiàn)CC拮抗的PCOS患者IVF時用美迪康1000mg或1500mg/日，受精率和臨床妊娠率增加，其機理可能是美迪康通過增加排卵前卵泡液中IGF-1、降低IGFBP-1濃度從而調(diào)節(jié)IGF水平所致。

五、降低妊娠糖尿病的發(fā)生

Glueck：妊娠期服用美迪康治療可以安全地使妊娠糖尿病的發(fā)生降低10倍

六、降低早期流產(chǎn)率

PCOS患者早期流產(chǎn)率可達30%-50%。妊娠后繼續(xù)應(yīng)用二甲雙胍，可減低流產(chǎn)率

JakubowiczPCOS患者妊娠期服用美迪康早期流產(chǎn)率

用藥組65例8.8%未用藥31例41.9%兩組有過流產(chǎn)史的患者比較

早期流產(chǎn)率

用藥組11.1%(4/36)未用藥58.3%(7/12)

Glueck

妊娠期給予PCOS患者美迪康1.5-2.5/日

結(jié)果:

早期流產(chǎn)率明顯降低沒有明顯副反應(yīng)沒有發(fā)現(xiàn)胎兒有先天缺陷

提示:

美迪康是比較安全的

Elter：40例非肥胖PCOS患者，治療4個月一組：Diane另一組：Diane+美迪康500mg，3次/日

TAFerriman-Gallwey評分體重單獨組聯(lián)合組七、與口服避孕藥合用

有待研究的問題？美迪康應(yīng)用指征尚無統(tǒng)一認識是否對PCOS患者均可使用美迪康治療單劑量治療的療效治療的長期效果治療的安全性最佳的治療持續(xù)時間PCOS患者的隨訪PCOS與“代謝綜合征

高血脂癥、高血壓、II型糖尿病、心肌梗死（發(fā)生率為正常婦女的7.4倍）妊娠期糖尿病、妊高征一些惡性病變，如子宮內(nèi)膜癌等

大部分PCOS患者應(yīng)作糖耐量試驗，間隔5年重復一次?？崭寡?~3年一次PCOS患者的父母應(yīng)做糖耐量如父母有糖尿病，患者同胞應(yīng)做糖耐量妊娠患者:孕早期應(yīng)做糖耐量;26~28周重復一次監(jiān)測

PCOS患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率是正常人群的10倍

長期無排卵子宮內(nèi)膜單純受雌激素刺激子宮內(nèi)膜癌的防治病人年齡>35歲月經(jīng)持續(xù)達10天以上月經(jīng)淋漓不凈者應(yīng)常規(guī)取子宮內(nèi)膜病理檢查,以及早發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生病變

預(yù)防有以下方法（一）口服避孕藥

內(nèi)含雌、孕激素，可有效防治子宮內(nèi)膜增生。適用于月經(jīng)稀者，可服3個月，停3個月，間斷應(yīng)用。（二）促排卵藥

如克羅米芬可誘發(fā)排卵，可使子宮內(nèi)膜不致長期受單一雌激素刺激，也可間斷應(yīng)用。（三）孕激素

如安宮黃體酮，每日10mg,每月應(yīng)用10天，停藥后來月經(jīng)。

多囊卵巢綜合征

今后研究熱點

一、重視PCOS引起代謝綜合征

早在10年前Reaven就提出X綜合癥概念，即對胰島素誘導葡萄糖攝取的抵抗、葡萄糖耐量減低、高胰島素血癥、VLDL-TG濃度增高、HDL-C濃度降低、高血壓等一組以胰島素抵抗為基本特征的綜合征

高胰島素血癥－胰島素抵抗向心性肥胖運動減少微量蛋白尿小而密LDLHDLIGT，糖尿病BP前胰島素纖維蛋白原PAI-ITG代謝綜合征有證據(jù)表明許多胰島素抵抗/高胰島素血癥女孩腎上腺功能初現(xiàn)提前這些女孩通常有肥胖和高雄激素血癥，

HDL也低，許多人有NIDDM家族史長期隨訪發(fā)現(xiàn)，不少人表現(xiàn)肥胖、