藥品質量標準研究及分析方法驗證等有關問題探討四川省食品藥品檢驗所伍丕娥2005年11月30日第一頁，共七十四頁。主要內容

一、藥品質量標準及標準提高行動計劃二、藥物研究技術指導原則三、質量標準分析方法驗證四、微生物限度檢查的方法驗證五、藥品質量標準研究中的常見問題

第二頁，共七十四頁。一、藥品質量標準及標準

提高行動計劃

1、我國藥品質量標準的沿革及概況

●公元659年（唐，新修本草）

●公元1151年（宋，太平惠民和劑局方）

●公元1930年（中華藥典、化學藥）

●公元1950年至今共出版8版中國藥典：53、63（分為一、二部）、77、85、90、95、2000、2005（分為一、二、三部）

●公元1950年至今：局（部）頒標準數十冊

●公元1950年至2002年：省級地方標準第三頁，共七十四頁。2、國家藥品標準制定的基本原則

●科學、實用、規范原則

●質量可控性原則

●標準先進性原則第四頁，共七十四頁。3、標準提高行動計劃

背景：

2002年12月1日，我國已完成全部上市藥品的國家藥品標準的制定工作，取消了地方標準，實現了《藥品管理法》所規定的藥品必須符合國家藥品標準這一目標。然而，改革開放二十多年來，隨著醫藥產業和藥品檢測技術水平的發展，以及加入WTO所面臨的新形勢，我國早期制定的國家藥品標準已嚴重滯后于藥品生產現狀和藥品檢測技術水平的發展，一些藥品標準已不足以控制藥品的質量，難以保證人民用藥安全有效，亦給第五頁，共七十四頁。一些假冒偽劣藥品擾亂市場、危害百姓生命健康以可乘之機。因此2004年2月，根據國務院“食品藥品放心工程”的總體要求，國家食品藥品監督管理局頒布了國食藥監注[2004]35號文，啟動了提高國家藥品標準行動計劃。計劃用3～5年時間，實現國家藥品標準的檢測技術達到國際先進水平。第六頁，共七十四頁。標準提高行動計劃的總體目標(1)在5年內(2004年～2008年)分期、分批地完成中藥1～20冊的4000余個品種，化學藥品(9冊及歷版藥典遺留品種)500個品種；(2)早期新藥轉正標準（99、2000年前轉正）約300種品種的標準提高工作；(3)常用藥用輔料約50種的標準制定工作；(4)完成《中國藥典》(2005年版)附錄檢測方法的科研和提高工作；實現國家藥品標準的質量可控性及與國際先進標準的接軌。第七頁，共七十四頁。二、藥物研究技術指導原則

為促進我國藥品的研究開發，指導藥物研究單位用科學規范的方法開展藥品研究工作，國家局自2003年啟動了藥物研究技術指導原則的起草和修訂工作。指導原則的修訂是以《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》為依據，以科學性、前瞻性、可操作性為指導思想，充分借鑒了ICH等技術指導原則。

第八頁，共七十四頁。

●今年3月18日國家食品藥品監督管理局（國食藥監注[2005]106號文）發布了16個有關化學藥物研究的技術指導原則，其中涉及藥學研究的有8個，涉及藥品質量標準研究與分析方法驗證有2個：

化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則

第九頁，共七十四頁。

●今年7月1日國家食品藥品監督管理局（國食藥監注[2005]331號文）發布了12個有關中藥、天然藥物研究的技術指導原則，其中涉及藥學研究的有4個，目前暫無涉及質量標準規范研究和分析方法驗證技術的指導原則

第十頁，共七十四頁。三、質量標準分析方法驗證

方法學研究包含方法的選擇及驗證（一）質量標準分析方法驗證的技術指導文件有：

1、化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則（編號[H]GPH5-1)

第十一頁，共七十四頁。

2、中國藥典2005年版二部附錄《藥品質量標準分析方法驗證指導原則》3、中國藥典2005年版一部附錄《中藥質量標準分析方法驗證指導原則》4、1999年11月12日國家藥品監督管理局（國藥管注[1999]363號文）發布了《中藥新藥研究的技術要求》

第十二頁，共七十四頁。5、《化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則》要求質量標準中建立的分析方法必須經過驗證6、藥品注冊的國際技術要求（ICH)Q2a和Q2b

（1、2、3、5、6中要求驗證的項目和內容基本一致）第十三頁，共七十四頁。（二）關于ICH的簡介：

?人用藥品注冊技術要求國際協調會（InternationalConferenceonHamonisationTechnicalRequirementsforRejistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)第十四頁，共七十四頁。

?ICH是1990年由美國、日本、歐盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業共同發起，旨在協調各國藥品注冊的技術要求，制定了一系列有關藥品質量（Q)、療效(E)、安全性(s)的技術指導原則,迄今已舉行了六次會議，共制定了60多個文件。

?ICH目前共有17個成員國，我國不是，但是WHO要求各非成員國積極推廣應用ICH。

第十五頁，共七十四頁。

?我國目前藥品注冊的技術要求自成體系，國家局要求將ICH作為主要借鑒和參考依據。

?ICH中的Q2a和Q2b是分析方法驗證的專門章節。第十六頁，共七十四頁。（三）現將中藥新藥質量標準研究的技術要求（1999年11月執行）與現行的分析方法驗證的內容作一比較（見下表）第十七頁，共七十四頁。

99年中藥標準研究“技術要求”與現行的分析方法驗證項目比較表標準研究技術要求（99年11月）現行的方法驗證要求回收率準確度精密度重復性精密度重復性（同一個人在較短的間隔時間內）中間精密度（不同人、不同設備、不同時間）重現性（不同實驗室、不同人）空白干擾試驗（專屬性）專屬性檢測限定量限線性和線性范圍線性耐用性范圍穩定性第十八頁，共七十四頁。1、現行的分析方法“驗證指導原則”，各驗證內容更為科學，方法更為細化，可操作性更強，但仍有難于理解和掌握之處：（1）關于“范圍”中藥怎樣考察，有待探討（2）中藥樣品的前處理與檢測結果的準確度、精密度直接相關，“耐用性”能否完全評價樣品前處理的合理性？應怎樣與各項驗證有機結合，有待探討2、應根據不同檢測項目的具體情況，有針對性的進行方法驗證（見下表）第十九頁，共七十四頁。

檢驗項目和驗證內容

項目內容鑒別限量檢查含量測定及溶出度測定定量限度準確度－＋－＋重復性－＋－＋中間精密度－＋①

－＋①重現性②＋＋＋＋專屬性③

＋＋＋＋檢測限－－＋－定量限－＋－－線性－＋－＋范圍－＋－＋耐用性＋＋＋＋第二十頁，共七十四頁。

▉準確度（真實度）：準確度系指用該方法測定的結果與真實值或參考值接近的程度，一般用回收率（%）表示，準確度應在規定的范圍測試。用于定量測定的分析方法均需做準確度驗證。第二十一頁，共七十四頁。1、準確度的考察方法中藥含量分析一般用已知純度的對照品做加樣回收測定（化學藥品作直接回收實驗），即于已知被測成分含量的供試品（化學藥品為空白樣品）中精密加入一定量的已知純度的被測成分對照品，依法測定。用實測值與供試品中含有量之差，除以加入對照品量計算回收率。第二十二頁，共七十四頁。在加樣回收實驗中須注意對照品的加入量與供試品中被測成分含有量之和必須在標準曲線線性范圍之內；加入的對照品的量要適當，過小則引起較大的相對誤差，過大則干擾成分相對減少，真實性差。加入對照品的操作過程必須有可操作性。第二十三頁，共七十四頁。式中A為供試品所含被測成分量（化學藥品A值為零）；B為加入對照品量；C為實測值。回收率%=C-A×100%B第二十四頁，共七十四頁。2、數據要求在規定范圍內，取同一濃度的供試品，用6個（原至少5個）測定結果進行評價；或設計3個不同濃度，每個濃度各分別制備3份（原兩份）供試品溶液進行測定，用9個測定結果進行評價，一般中間濃度加入量與所取供試品含量之比控制在1：1左右（化學藥品為100%濃度）。應報告供試品取樣量、供試品中含有量（化學藥品無此項）、對照品加入量、測定結果和回收率（%）計算值，以及回收率（%）的相對標準偏差（RSD%）。第二十五頁，共七十四頁。

▉精密度：指在規定的測試條件下，同一個均勻供試品，經多次取樣測定所得結果之間的接近程度。一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。精密度包括：重復性、中間精密度、重現性。用于定量測定的分析方法均應考察方法的精密度。第二十六頁，共七十四頁。

1、重復性（間歇測量精密度）在相同的操作條件下，較短的時間間隔精密度。（1）用100%濃度水平至少測定6次（5次）進行評價，（2）在規定的范圍內，設計3個不同濃度水平，每個濃度制備3份供試液，每份測定3次，共9個結果進行評價。2、中間精密度為考察隨即變動因素對精密度的影響，應進行中間精密度試驗。變動因素為不同日期、不同分析人員、不同設備等。(ICH認為中間精密度沒有必要逐個考察每個因素，鼓勵使用較為簡化的矩陣試驗設計)第二十七頁，共七十四頁。3、當分析方法將被法定標準采用時，應進行重現性試驗。例如，建立藥典分析方法時通過不同實驗室的復核檢驗得出重現性結果。4、數據要求重復性、中間精密度、重現性均應報告標準偏差、相對標準偏差和可信限。目前，分析方法研究中一般只作了“重復性”，藥檢所的技術復核相當于是“重現性”考察，經“重現性”驗證的分析方法，可不考察“中間精密度”。第二十八頁，共七十四頁。

▉專屬性：專屬性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正確測定出被測成分的特性。鑒別實驗、限量檢查、含量測定等方法均應考察其專屬性。第二十九頁，共七十四頁。1、鑒別實驗應能與可能共存的物質（如輔料）或結構相似化合物區分。不含被測成分的供試品（空白樣品）以及結構相似或組分中的有關化合物，均不得干擾測定。顯微鑒別、色譜及光譜鑒別等應附相應的代表性圖象或圖譜。第三十頁，共七十四頁。2、含量測定和限量檢查以不含被測成分的供試品（除去含待測成分藥材或不含待測成分的模擬處方）實驗說明方法的專屬性。色譜法、光譜法等應附代表性圖譜，并標明相關成分在圖中的位置，色譜法中的分離度應符合要求。必要時可采用二極管陣列檢測和質譜檢測，進行峰純度檢查。第三十一頁，共七十四頁。

▉檢測限：指供試品中被測物能被檢出的最低量。該指標的意義在于考察方法是否具備靈敏的檢測能力，特別是微量有害雜質的檢查應證明其方法具有足夠低的檢測限，以保證檢出需控制的雜質。如化學原料藥中的有機溶劑殘留量、中藥中馬兜鈴酸的檢查等，均應對檢測限進行考察。確定檢測限有兩種方法：（1）、直觀法用一系列已知濃度的供試品進行分析，試驗出能被可靠檢出的最低濃度或量。儀器或非儀器方法均可使用。第三十二頁，共七十四頁。（2）、信噪比法僅適用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度供試品測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較，算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。一般以信噪比為3：1或2：1時相應濃度或注入儀器的量確定檢測限。（3）、數據要求應附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結果。

第三十三頁，共七十四頁。

▉定量限：定量限系指供試品中被測成分能被定量測定的最低量，其測定結果應具有一定準確度和精密度。用于限量檢查的定量測定的分析方法（如以5-羥甲基糠醛為對照品測定葡糖糖注射液中5-羥甲基糠醛的量、以馬兜鈴酸A為對照測定含量等）應確定定量限。

常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10：1時相應濃度或注入儀器的量進行確定。第三十四頁，共七十四頁。

▉線性：線性系指在設計的范圍內，測試結果與供試品中被測物濃度直接呈正比關系的程度。第三十五頁，共七十四頁。應在規定的范圍內測定線性關系。可用一儲備液經精密稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列供試品的方法進行測定，至少制備5個濃度的供試品。以測得的響應信號作為被測物濃度的函數作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進行線性回歸。必要時，響應信號可經數學轉換，再進行線性回歸計算（如采用蒸發光散射檢測器需取響應值的對數）。第三十六頁，共七十四頁。數據要求：應列出回歸方程、相關系數和線性圖。

▉范圍：范圍系指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區間。

第三十七頁，共七十四頁。范圍應根據分析方法的具體應用和線性、準確度、精密度結果及要求確定。一般來說，線性范圍窄、精密度要求高，范圍就相應較窄。對于有毒的、具特殊功效或藥理作用的成分，其范圍應大于被限定含量的區間。溶出度或釋放度中的溶出量測定，范圍應為限度的±20%。第三十八頁，共七十四頁。

范圍不是線性關系考察的濃度范圍，而是測定方法應能達到的準確測定的范圍。范圍是規定值，對于化學藥品，是根據測定項目和精密度要求規定的，如制劑規定含量為標示量的90%~110%，即方法的范圍考察規定應為80%~120%。對于中藥分析方法，范圍的確定較為困難，但可從以下幾方面考慮：第三十九頁，共七十四頁。1、含量限度有高、低限時，可參照化學藥品；2、中藥往往只規定下限，限度值為1~10%時，考察范圍建議為低限-30%，高限50%；限度值小于1%時，考察范圍建議為低限-50%，高限在條件允許的情況下盡量做得更寬。第四十頁，共七十四頁。

▉耐用性：耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結果不受影響的承受程度，為使方法用于常規檢驗提供依據。開始研究分析方法時，就應考慮其耐用性。如果測試條件要求苛刻，則應在方法中寫明。第四十一頁，共七十四頁。典型的變動因素有：被測溶液的穩定性，樣品提取次數（中藥的提取次數考察不屬于耐用性）、時間等。

液相色譜法中典型的變動因素有：流動相的組成比例或pH值，不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱，柱溫，流速及檢測波長等。氣相色譜法變動因素有：不同廠牌或批號的色譜柱、固定相，不同類型的擔體，柱溫，進樣口和檢測器溫度等。薄層色譜的變動因素有：不同廠牌的薄層板，點樣方式及薄層展開時溫度及相對濕度的變化等。第四十二頁，共七十四頁。經實驗，應說明小的變動能否通過設計的系統適用性實驗，以確保方法有效。

▉穩定性：為“中藥新藥質量標準研究的技術要求”中對供試品溶液和對照品溶液的要求，可納入新版藥典分析方法驗證指導原則的“耐用性”中。第四十三頁，共七十四頁。

四、微生物限度或無菌檢查的方法驗證

背景：（1）今年7月1日正式執行的中國藥典2005年版附錄規定：建立微生物限度或無菌檢查方法時必須進行方法驗證。（2）國藥典發（2005）98號文（10月11日）強調了驗證實驗的重要性和必要性，同時作出以下規定：進口檢驗—必須提供方法驗證資料或詳細的SOP資料，經審核后在標準正文中要明確檢查方法的關鍵操作點注冊檢驗—必須提供方法驗證資料，并在標準正文中寫明檢查方法的關鍵操作點，否則，審核意見中要明確指出“方法學未經驗證，無法檢驗”，并建議重新建立檢查方法。監督檢驗—也應請企業提供方法驗證資料，未經驗證的品種，決不能給出“符合2005年版《中國藥典》的規定”的結論。第四十四頁，共七十四頁。

（3）2005年11月14日中國藥品生物制品檢定所對各省市藥檢所發出《關于征集2005年版中國藥典“微生物限度檢查法”和“無菌檢查法”方法驗證結果的通知，要求將完成驗證的品種及所收集的企業完成的驗證品種按要求于05年11月30日以前以電子文檔的形式寄予中檢所抗生素室，將在抗生素工作網站組建“藥品無菌檢查和微生物限度檢查方法驗證品種信息交流平臺”，目的為減少重復工作，實現資源共享，加快驗證實驗的進程。第四十五頁，共七十四頁。有以下建議供參考：

（1）中國藥典2005年版二部附錄通則項下未規定作微生物限度檢查的化學藥品的四種普通口服固體制劑即丸劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑不要求作微生物限度檢查，如果發現問題，可進行檢查，不符合規定發不合格報告。第四十六頁，共七十四頁。

（2）除以上四種劑型以外的所有劑型，均應要求進行微生物限度檢查，并要求通過方法驗證確立合適的微生物限度檢查法（應將確定的方法在標準正文中寫明），若申報單位的申報資料中缺驗證資料，藥檢所按98號文的規定辦。

第四十七頁，共七十四頁。（3）許多需進行微生物限度檢查和無菌檢查的上市老品種，企業應持積極主動的態度，有計劃地分期分批完成驗證工作，若是多家生產的老品種企業可通過共同協商，合理分工，實行資源共享，在較短時間內完成驗證工作。第四十八頁，共七十四頁。（4）目前注冊檢驗申報資料中的驗證實驗有造假現象，申報單位應認真對待，嚴格按藥典的要求進行驗證。造假在經藥檢所復核檢驗，一經發現，藥檢所會提出“方法驗證不符合要求”的意見。是否有抑菌作用，一可通過處方分析，二可通過檢驗結果判定。

第四十九頁，共七十四頁。

五、藥品質量標準研究中的常見問題

近年來，隨著科學技術的發展，高新分析技術的日益普及，年輕人才的飛速成長，我省新藥（含仿制藥）研究整體水平普遍提高，但由于未有效把握“科學、合理、規范”的標準研究的基本原則。出現一些問題值得我們思考并加以重視。針對一些在質量標準中常見的共性問題進行以下探討。第五十頁，共七十四頁。（一）、中藥的常見問題

1、質量標準控制內容不全或定性與定量目標成分重復控制，致使標準缺乏完整的可控性，非常典型的例子為金剛藤系列制劑，斷血流系列制劑等，標準中僅收載同時以菝葜皂苷元為對照品進行薄層鑒別和高效夜相色譜法測定含量，檢驗方法看似有專屬性，方法驗證也作得很完整，但標準內容覆蓋不全，可控性較差，且還提供了絕好的造假機會。趕黃草等單味藥制劑均有類似情況。正確的設計應怎樣做？第五十一頁，共七十四頁。2、關注05版藥典將部分藥材按不同基源作了分別收載的情況，如五味子南五味子；粉萆薢、綿萆薢；寒水石、北寒水石；大青葉、蓼大青葉；黃柏、關黃柏；金銀花山銀花；葛根粉葛；土木香藏木香；山楂、南山楂；敗醬草、北敗醬草；劉寄奴、北劉寄奴；板藍根、南板藍根；牛膝、懷牛膝；金錢草、廣金錢草；山豆根、北豆根。8號資料與申報標準有矛盾，如葛根。第五十二頁，共七十四頁。3、關注國家局有關牛黃與人工牛黃的替代、麝香與人工麝香的替代的有關規定，在處方中應明確表示。4、關注國家局關于含馬兜鈴酸藥材的有關規定，該替換的必須替換。5、地方標準收載的藥材與國家標準同名必須使用國家標準，如黃芪、柴胡等。

第五十三頁，共七十四頁。6、改變劑型的新藥或仿制藥中的提取物不能等同于單一化學成分，如某中成藥用黃芩提取物（以黃芩苷計）投料，此處的“以黃芩苷計”在原標準中，用的是紫外-可見分光光度法測定黃芩苷的含量，而申報單位所附的標準為采用高效液相色譜法測定黃芩苷含量，這兩種方法提供的測定信息是有差異的。第五十四頁，共七十四頁。

7、樣品的前處理設計不盡合理，特別復雜樣品的前處理申報單位往往設計不合理。操作也不具可操作性。一個科學合理的復雜樣品的前處理方法需設計者具有扎實的理論基礎知識和豐富的工作經驗，應在盡可能排除雜質的干擾同時，確保待測成分在每一部操作環節中均不能丟失，而每一個操作細節均應有可操作性，要注意整體的合理適用。第五十五頁，共七十四頁。8、由于中藥的特殊情況，含量測定往往只規定下限，導致個別研究者錯誤地將中藥的含量測定看作是一種限度檢查，在實驗設計上缺乏“量”的意識，對照品的取用量小于10mg是其通病，所制定的操作步驟極為粗放，完全無微量分析的概念。第五十六頁，共七十四頁。

9、含量測定選擇的對象應首先為有效成分，且此成分應具有專屬性，如山茱萸應測定馬錢苷、丹參除測定丹參同酮ⅡA還應測定丹參酚酸B、黃連或黃柏若選擇鹽酸小檗堿為測定對象，薄層色譜必須以對照藥材為對照，以使標準整體可控。

第五十七頁，共七十四頁。

10、若中藥的有效成分不明，應對所采用的指標成分作初步的論證，即選擇該成分的意義何在等等。11、同一色譜條件下若能同時測定多個成分，應盡可能多測，如大黃、人參等，若有干擾應提供排除干擾但仍不成功的研究資料。

第五十八頁，共七十四頁。12、關于大類化學成分（如總黃酮、總皂苷、總氨基酸等）的含量測定存在的有關問題

（1）一般來說，大類化學成分（如總黃酮、總皂苷等）的含量測定不具專屬性，但如果薄層鑒別使用的是對照藥材，所建立的定量方法經過驗證，可以認為標準基本可控，無必要再采用高效液相色譜法對單一化學成分進行含量測定（同時采用“總”和“單”當然提倡，但應該考慮其必要性）。

第五十九頁，共七十四頁。

（2）在諸多的藥品注冊申報標準經常可見，總的大類化學成分含量高，而單一組分含量低，如果為黃酮類成分，單一化學成分含量測定的色譜圖僅呈現較為單一的色譜峰，說明為“大類化學成分含量高”作出貢獻的還有其他類成分，但申報資料所附的空白樣品圖譜顯示，空白樣品無干擾，這樣的研究資料水分太重，應加強樣品的前處理，有效排除干擾，最大限度地富集待測成分。（3）樣品的光譜圖與對照品無相似性，最大吸收波長（或波長范圍）相差2nm以上，除考慮前處理是否合理外，有時還應考慮所選用的對照品是否合適？第六十頁，共七十四頁。（4）個別情況下，總的大類成分的定量測定比單一成分的定量測定更具專屬性，如有一以某藥材為原料生產的單味制劑，質量標準同時收有總的大類成分的含量測定和兩個單一化學成分的含量測定，如果投料的藥材中混有與該藥材同科同屬但不同種的藥材，兩種單一化學成分的含量測定符合規定，但采用紫外-可見分光光度法測定總的大類成分時，對照品與樣品的最大吸收波長相差非常大，光譜圖的相似度也較差，在此情況下，總的大類成分的含量測定是不可替代的。第六十一頁，共七十四頁。13、多糖的含量測定方法普遍無專屬性，有以下建議加以彌補

（1）加強薄層色譜研究，設置相應特征糖對照品，將經水解和未水解的樣品點于同一張板上；（2）多糖的分子量及其分布檢測能較大程度地反映專屬性的信息，應對其研究，并納入標準正文；（3）有條件的情況下，可采取HPCE測定法。

第六十二頁，共七十四頁。14、應提倡大量使用對照藥材及對照提取物作為薄層鑒別的對照物質。因為其信息量更為豐富，使用成本也較低。但需注意：僅用“與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點”進行描述，缺乏完整性與嚴謹性，應描述個數或描述為“主斑點”。第六十三頁，共七十四頁。15、薄層鑒別所用的另一展開系統驗證與前面講的方法“驗證”的含義完全不同，采用另一展開系統，實際上屬于方法選擇，而且有時還不止選擇一個展開系統。薄層鑒別的方法驗證應對選定的色譜條件，進行驗證。

第六十四頁，共七十四頁。

16、在雜質控制方面，與國外藥典相比我們存在理念上的差異，如英國藥典收載的大黃，含量測定采用紫外-可見分光光度法（以大黃酸作對照）測定總蒽醌的含量，但對酸不溶性灰份的控制非常嚴格，我國目前上市的含原藥粉的中藥制劑極少見對酸不溶性灰份進行控制，這是極為不妥的！有害雜質（如農殘、有害金屬、生物毒素等）的控制更是空白！第六十五頁，共七十四頁。17、采用高效液相色譜法測定含量時，不能將色譜條件的選擇與方法耐用性驗證相混淆。實際上我們目前研發的新藥大多為低水平重復，有許多可借鑒的成熟方法，是否有必要走過場似地選擇多種流動相，值得考慮。若色譜條件一經選定，應對多色譜柱的變更、流動相各組分比例的小變化、柱溫及流速的小變化做耐用性驗證。第六十六頁，共七十四頁。18、制劑浸出物的含量限度用百分含量表示，合理嗎？19、標準研究中，應盡量避免使用苯、三氯甲烷等有害溶劑。20、標準正文的書寫極不規范，特別是制法。建議最好不必寫出藥材的炮制過程、制搖設備的名稱、噴霧干燥的壓力及溫度等，簡單扼要描述主要工藝步驟、關鍵技術參數即可。21、建議性狀項下的描述最好顏色有一個幅度，膠囊若有制粒過程，最好描述為顆粒及粉末。

第六十七頁，共七十四頁。（二）化學藥品的常見問題

1、有關物質的研究不到位，所建立的檢測方法不能真實