血液科感染特點及新耐藥問題血液科感染特點及新耐藥問題1血液科細菌感染特點感染發生率高；病原菌由外源性轉向內源性，條件致病菌增多，多重耐藥和泛耐藥菌多，感染的發生率及嚴重程度與外周血中性粒細胞數呈負相關，且與中性粒細胞減低的持續時間相關，當外周血中性粒細胞數低于0.5×109/L時，感染的危險明顯增高。因此，對中性粒細胞缺乏患者出現原因不明中等度發熱時應予高度重視。

血液科細菌感染特點感染發生率高；病原菌由外源性轉向內源性，條2內容革蘭陽性球菌耐藥動態及新耐藥問題革蘭陰性桿菌耐藥動態及泛耐藥問題血液科真菌感染特點內容革蘭陽性球菌耐藥動態及新耐藥問題3MRSA感染死亡率明顯高于MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%CarmenGonazalezetal.ClinicalInfectiousDiseases.1999;29:1171-1177.一項比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結果顯示MRSA感染死亡率明顯高于MSSA死亡率(%)18/32224不同時期甲氧西林耐藥葡萄球菌的檢出率檢出率（%）不同時期甲氧西林耐藥葡萄球菌的檢出率檢出率（%）5MRSA在全球廣泛流行DiekemaDJ,etal.ClinInfectDis.2001;32:S114-32.

全球MRSA菌血癥的比例不斷增高2意大利:50%希臘:34%英國:27%法國:21%西班牙:19%香港:74%日本:72%新加坡:62%臺灣:61%澳大利亞:24%南非:42%美國:34%阿根廷:43%智力:45%巴西:34%墨西哥:11%我國？MRSA在全球廣泛流行DiekemaDJ,etal.62007年CHINET監測網各醫院葡萄球菌屬MR菌株檢出率醫院金黃色葡萄球菌

凝固酶陰性葡萄球菌MR株數/總株數（%）

MR株數/總株數（%）華山醫院423/52680.4261/31283.7瑞金醫院371/55467.0329/50565.1協和醫院304/53157.3451/55381.6同濟醫院233/40158.1359/45079.8浙醫一附院97/18053.9588/77276.2廣州一附院74/9974.7235/28083.9北京醫院265/35474.9109/15271.7上海兒科醫院31/22913.5507/73668.9上海兒童醫院78/32923.7403/45488.8重慶醫大一附院17/5133.371/7989.9甘肅省人民醫院57/8864.852/6777.6新疆醫大一附院13/4231.026/3281.3總計1963/338458.03391/439277.22007年CHINET監測網各醫院葡萄球菌屬MR菌株檢出率醫7甲氧西林耐藥和敏感葡萄球菌的耐藥率比較%抗生素MSSA(1397)MRSA(1963)抗生素MSSA(1397)MRSA(1963)青霉素91100復方新諾明4.726.2苯唑青霉素0100磷霉素2.633.8氨芐/舒譜深0.876.9利福平2.949.2頭孢唑林0.493.7萬古霉素00左復沙醒8.788替考拉寧00紅霉素53.192.2利奈唑胺00甲氧西林耐藥和敏感葡萄球菌的耐藥率比較%抗生素MSSA(18甲氧西林耐藥和敏感的凝固酶陰性葡萄球菌耐藥率比較%抗生素MSCNS1030MRCNS3391抗生素MSCNS1030MRCNS3391青霉素74.9100復方新諾明28.161苯唑青霉素0100磷霉素19.228.4氨芐/舒譜深0.528.6利福平2.511.2頭孢唑林0.934.2萬古霉素00左復沙醒7.645.1替考拉寧00.1紅霉素54.888.8利奈唑胺00甲氧西林耐藥和敏感的凝固酶陰性葡萄球菌耐藥率比較%抗生素MS9糞腸球菌和屎腸球菌耐藥率比較%抗生素糞腸球菌1281屎腸球菌1017慶大霉素(高濃)48.672.1氨芐12.989.5呋喃妥因6.453環丙沙星4385.9紅霉素78.394磷霉素9.320.4利福平49.182.9萬古霉素0.10.5替考拉寧0.31.8利奈唑胺00糞腸球菌和屎腸球菌耐藥率比較%抗生素糞腸球菌1281屎腸10Teicoplanin替考拉寧，壁霉素與萬古霉素抗菌譜基本一致；VanB基因導致耐萬古的腸球菌對替考拉寧敏感但在感染中所占比率很低.對溶血葡萄球菌和其他凝固酶陰性葡萄球菌已出現0.5%耐藥菌和1.1%的中介度敏感菌株；Teicoplanin替考拉寧，壁霉素與萬古霉素抗菌譜基本一11萬古霉素穩定:應用了50年全球出現9株耐藥株,在中國未檢出萬古霉素耐藥的金葡菌(VRSA).對糞腸球菌有0.1%和對屎腸球菌僅0.5%的耐藥率.萬古霉素穩定:應用了50年全球出現9株耐藥株,在中國未12力奈唑胺對MRSA和MSSA,對MRCNS和MSCNS均未出現耐藥和不敏感的菌株對糞腸球菌和屎腸球菌均未檢出耐藥菌株對鏈球菌未檢出耐藥菌株力奈唑胺對MRSA和MSSA,對MRCNS和MSCNS均未出13CA-MRSA-超級病菌（superbug）蔓延美國致死人數超艾滋病選擇美國9個代表性地區在2005年的MRSA感染監控數據，嚴重感染MRSA5287人。按此比例推算，美國當年感染人數為9.4萬多人。調查發現所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率為10萬分之6.3，推算全國則為1.865萬人。如果上述死亡案例全部系MRSA所致，那么美國國內由這種“超級病菌”造成的死亡人數將超過艾滋病致死人數，后者在2005年的數據為1.7萬左右。據《美國醫學會雜志》

CA-MRSA-超級病菌（superbug）蔓延美國致死人數14美科學家預言五年后超級細菌橫行天下

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2005年03月09日11:07北京科技報血液科感染特點及新耐藥問題課件15HA-MRSA主要感染住院病人，幾乎都是通過身體接觸傳播的，通常感染那些年紀較大、病情較嚴重、皮膚有傷口（例如褥瘡）或有導管通到體內（如導尿管）的人，健康人很少會被感染。CA-MRSA能夠感染健康人擁擠的監獄中頗為流行最近年在美國各地的城鎮社區（包括洛杉磯、舊金山、紐約、波士頓、邁阿密等大城市）也出現了多次小規模爆發男同性戀者，在皮膚接觸中傳染。運動員、軍人、小學生、新生兒也是高危人群。據洛杉磯郡衛生部發布的消息，在郡監獄中有近千名犯人被感染，其中有66人需要住院治療。在洛杉磯市發現數十名男同性戀者被感染，另有35名小學生入院治療。歐洲已檢測到類似的病菌07年11月：新華社記者內參報告，上海發現“超級細菌”感染患者HA-MRSA16CA-MRSA美國CDC標準,CA-MRSA感染者不具有醫院獲得性MRSA感染者的因素,常感染身體健康的青壯年美國弗吉尼亞州貝德福德一名17歲高中生就因感染MRSA而死亡，21所學校停課。阿什頓·邦茲，07年10月4日感到身體一側疼痛，就到當地一家醫院就診。10月17日死亡。.ZellerJL,etal.JAMApatientpage.MRSAinfectionsJAMA.2007Oct17;298(15):1826.CA-MRSA美國CDC標準,CA-MRSA感染者不具17CA-MRSA世界分布圖CA-MRSA世界分布圖18中國華山醫院研究對CA-MRSA的研究2003-2006年1366株MRSA研究:PVL(殺白細胞毒素)陽性5株0.37%SccmecIII型1株;IV型1株;V型2株未分型1株菌株來源:2株:皮膚軟組織感染;2株肺部感染;1株是尿道感染中國華山醫院研究對CA-MRSA的研究2003-2006年119CA-MRSA和MRSA最近流行的CA-MRSA是于1997年在紐約首先發現的，它能夠產生一種PVL毒素，感染的后果更為嚴重。CA-MRSAHCA-MRSASCCmecⅣ，ⅤⅠ，Ⅱ，ⅢPVL+-Resistantβ-lactamMDRCA-MRSA和MRSA最近流行的CA-MRSA是于199720對CA-MRSA的策略初始診斷依賴臨床癥狀感染的是健康人對人的定植力強,傳播廣建立PVL和基因分型技術治療方案:同HA-MRSA,首選糖肽類抗生素對CA-MRSA的策略初始診斷依賴臨床癥狀21全球性信息:VISA與VRSA時間菌株萬古霉素MIC地點病例相關報道1996年VISA8mg/L3mg/L日本術后傷口感染JAC1997;40:135-136.Lancet1997;350:1670-1673.1997年VISA8mg/L美國腹膜炎CDCMMWR1997;46：765-61998～2002VISA8～16mg/L法國，南非，巴西，日本，泰國，韓國2002年VRSA>128mg/L32mg/L美國①糖尿病，慢性腎衰，慢性足潰瘍.②慢性足潰瘍可能有骨髓炎①CDCMMWR2002;51（26）：565-7;②CDCMMWR2002;51(40):902-3.全球性信息:VISA與VRSA時間菌株萬古霉素MIC22萬古霉素對金黃色葡萄球菌的MIC值

呈逐年上升趨勢.WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886近年來，萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL**一項自2000年1月至2004年12月UCLA醫學中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進行的分析監測結果年分離菌株的百分比(%)2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)萬古霉素對金黃色葡萄球菌的MIC值

呈逐年上升趨勢.Wang23SENTRYProgram中的美國MRSA株(1997-2006)a

有對萬古霉素的漂移現象嗎%atMIC(μg/ml)Year(no.)MIC50/90(μg/ml)1241998-1999(1,864)1/175902000-2001(2,385)1/2811102002-2003(2,174)1/1867<0.12004-2005(3,347)1/18430.12006(3,214)1/18640.1美國各州未發現野生型有萬古霉素MIC漂移Jonesetal.ClinInfectDis2006;42(Suppl1):S13-S24,expandeddatafromUSASENTRYProgram中的美國MRSA株(19924新名詞解釋VRSA：多有萬古治療史，伴有VRE感染或定植萬古MIC≥16ug/ml，

替考≥32vanA基因的MRSA萬古替考臨床治療無效目前美國報告9例，7例在密西根州VISA萬古MIC＝4-8ug/ml，

替考 ＝16細胞壁前期合成突變，仍研究中檢測不容易治療困難hVISA萬古MIC＝2-4ug/ml，

替考 ＝8治療誘導發生，細胞壁前期合成突變，仍研究中檢測極不容易，治療有時困難新名詞解釋VRSA：VISA25耐萬古霉素機制可能3種原因

原因之一細菌壁成分合成增加，細胞壁增厚。在h-VISA的細胞壁中非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸的比例升高和青霉素結合蛋白的表達增多。非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸導致游離的D-丙氨酰-D-丙氨酸側鏈增多，而這些游離的側鏈可以捕獲萬古霉素，將其錨定在細胞壁中，阻礙了萬古霉素到達作用靶位細胞壁增厚是VRS的共同特性，其厚度與葡萄球菌對糖肽類抗生素的敏感性相關。但為低耐。耐萬古霉素機制可能3種原因

原因之一細菌壁成分合成增加，細胞26耐萬古原因之2：附屬基因調節群Ⅱ多態性

（accessorygenegroupⅡpolymorphism）Sakoulas等人發現，附屬基因調節調節子（accessorygenegroup,agr）功能喪失治療過程中對萬古霉素治療MRSA過程有效性減弱的一個重要原因，耐萬古原因之2：附屬基因調節群Ⅱ多態性

27原因之3.vanA基因由腸球菌向金葡菌的轉移

早在1992年英國體外法證明腸球菌的vanA基因可傳遞

給金葡菌（MIC＝32）

2002-2008，美國9名患者分離9株VRSA，印度1例多數同一患者體內分離到VRE，證明金葡菌的高耐藥性

由耐藥基因傳遞而得。高耐萬古霉素（MIC≥32）。原因之3.vanA基因由腸球菌向金葡菌的轉移早在1992年28內容革蘭陽性球菌耐藥動態及新耐藥問題革蘭陰性桿菌耐藥動態及泛耐藥問題血液科真菌感染特點內容革蘭陽性球菌耐藥動態及新耐藥問題297種抗生素對產ESBL細菌耐藥性7種抗生素對產ESBL細菌耐藥性302007年1231株腸桿菌屬細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星13.779.6慶大霉素2868.9哌拉西林48.644.8哌拉西林/他唑巴坦22.465.2頭孢呋辛54.539.3頭孢噻肟37.746.8頭孢他啶36.959頭孢吡肟14.379.7頭孢哌酮/舒巴坦976.4頭孢西丁98.71.3亞胺培南0.998.9美羅培南0.998.9環丙沙星2370.3復方磺胺甲噁唑34.763.9對頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類、頭孢吡肟和阿米卡星的耐藥率較低（＜15%）2007年1231株腸桿菌屬細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感312007年3988株銅綠假單胞菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星18.773.9慶大霉素39.256.2哌拉西林40.159.9哌拉西林/他唑巴坦32.867.2替卡西林/克拉維酸5050頭孢哌酮40.345.4頭孢他啶29.365.2頭孢吡肟2663.2頭孢哌酮/舒巴坦22.854.8氨曲南31.248.4亞胺培南35.861.4美羅培南28.566.6環丙沙星29.861.2碳青霉烯類的耐藥率為28~36%，亞胺培南比美羅培南略高對所測試抗菌藥的耐藥率均接近20%或以上2007年3988株銅綠假單胞菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感322007年12家醫院3157株不動桿菌屬細菌的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星51.846.4慶大霉素62.536.4氨芐西林/舒巴坦43.343.5哌拉西林/他唑巴坦54.437.8頭孢噻肟62.56.7頭孢他啶52.439.7頭孢吡肟5539.3頭孢哌酮/舒巴坦5.373.9頭孢西丁97.42.6亞胺培南35.363.1美羅培南39.958.6環丙沙星6037.3米諾環素32.954.2頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率低，對所測試抗菌藥耐藥率均較高兩種碳青霉烯類耐藥率均＞35%2007年12家醫院3157株不動桿菌屬細菌的耐藥率（%）抗332007年12家醫院1180株嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦16.363.4左氧氟沙星12.984復方磺胺甲噁唑11.487.9米諾環素1.597.42007年12家醫院1180株嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率（%）抗342007年12家醫院254株伯克霍爾德菌屬細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感哌拉西林/他唑巴坦16.576.9頭孢他啶15.479.8美羅培南22.976.3復方磺胺甲噁唑14.783.2米諾環素3.890.42007年12家醫院254株伯克霍爾德菌屬細菌耐藥率（%）抗35泛耐菌和多重耐藥泛耐菌:如果該細菌對第3和4代頭孢菌素,含酶抑制劑的復方制劑,碳青酶烯類,氟喹諾銅類和氨基塘甙類均耐藥,但對多粘菌素敏感為泛耐菌.多重耐藥菌:對5類藥物中的一類或幾類耐藥為多重耐藥菌.泛耐菌和多重耐藥泛耐菌:36泛耐藥菌株（PandrugResistantStrains）細菌：鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌對常規藥敏試驗的藥物均耐藥哌拉西林、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶、氨曲南、環丙沙星、阿米卡星、慶大霉素、亞胺培南強力霉素和SMZ-TMP采取哪些措施菌株重新鑒定試驗其它藥物：多粘菌素/粘菌素敏感性試驗或協同試驗泛耐藥菌株（PandrugResistantStrai37KPC酶導致的泛耐藥細菌美國KPC-1,1996年在一株對碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌中發現，以后僅在幾年時間內，已在美國、特別在美國的東北部各州蔓延，并造成局部地區暴發流行。

中國:肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產酸克雷伯菌、沙門菌屬、弗勞地檸檬酸桿菌和銅綠假單胞菌等。除陰溝腸桿菌可有染色體介導外，其他各類細菌均可為質粒介導，已成為臨床治療難題KPC酶導致的泛耐藥細菌38舒普深獨特組方有效針對不動桿菌

舒巴坦對不動桿菌具有獨特的殺菌作用針對結合位點：

不可逆結合作用于細菌的PBP2,而多數青霉素、頭孢菌素類作用于PBP1及PBP3針對產酶耐藥：

抑制細菌產生的廣譜β內酰胺酶(TEM1，TEM2,SHV1)多數ESBLs舒普深獨特組方有效針對不動桿菌

舒巴坦對不動桿菌具有獨特的殺39舒普深獨特組方有效針對不動桿菌被抑制的不動桿菌累計比例（%）舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990Vol34(11)p2256-2259舒巴坦對不動桿菌有內源性抗菌活性，其敏感性可達60-100%

舒巴坦對不動桿菌的直接抑制作用舒普深獨特組方有效針對不動桿菌被舒巴坦的濃度μg/mlFAS40頭孢哌酮聯合舒巴坦對不動桿菌

具有協同和相加抗菌作用頭孢哌酮聯合舒巴坦對61%的不動桿菌菌株表現出抗菌協同作用，對39%的不動桿菌菌株表現出相加作用。JonesRNetal,JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY(1987)25(9)1725-1729頭孢哌酮聯合舒巴坦對不動桿菌

具有協同和相加抗菌作用頭孢哌酮41ATS指南推薦舒巴坦復合制劑

治療不動桿菌感染ATS和IDSA發布的《成人醫院獲得性肺炎，呼吸機相關肺炎和醫療機構相關肺炎處理指南》2005年版指出：“……舒巴坦對不動桿菌屬有直接的抗菌活性”“如果確實存在不動桿菌屬，那么活性最強的藥物有舒巴坦……”GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine:2005.Vol.171,4;388-416ATS指南推薦舒巴坦復合制劑

治療不動桿菌感染ATS和IDS42不動桿菌易于在醫院內傳播，是正成為全球臨床醫生的巨大挑戰被稱為陰性桿菌中的MRSA不動桿菌的感染發生率及耐藥率均在逐年上升，特別是對包括碳氫酶烯耐藥的泛耐株出現明顯上升舒普深獨特組方對不動桿菌具有協同抗菌作用，2005年CNET耐藥監測表明，不動桿菌對舒普深的耐藥率明顯低于其它抗生素舒普深＋美滿霉素治療不動桿菌感染在中國具有成功經驗，明顯高于其它治療方案ATS指南推薦舒巴坦復合制劑治療不動桿菌感染小結不動桿菌易于在醫院內傳播，是正成為全球臨床醫生的巨大挑戰被稱43血液科侵襲性真菌感染特點血液科侵襲性真菌感染特點44化療粘膜屏障的破壞大量廣譜抗生素的使用念珠菌定植細胞免疫低下；菌群失調；屏障破壞；FluckigerUetal.SwissMedWkly.2006;136:447-463.念珠菌血癥播散入血液急性白血病患者發生念珠菌血癥的高危因素1化療FluckigerUetal.SwissMed45MartinoR,SubiraM.AnnHematol.2002;81:233-243.FluckigerUetal.SwissMedWkly.2006;136:447-463.時間(天)急性白血病患者粒缺時易發生侵襲性曲霉感染1,2中性粒細胞計數32815220.00.51.01.5長時間粒細胞缺乏(>14days)曲霉感染粒細胞缺乏MartinoR,SubiraM.AnnHemat46KarpJetal.RevInfectDis.1991;13:592-599.PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.30101420400.00.51.01.5急性白血病患者長時間粒缺時復發/發生侵襲性曲霉感染的風險更高1,2長時間粒細胞缺乏(>25days)時間(天)中性粒細胞計數曲霉感染粒細胞缺乏KarpJetal.RevInfectDis.47院內真菌感染比例及流行趨勢MartinGSetal.NEnglJMed2003;348:1546-54.150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革蘭陰性菌革蘭陽性菌真菌0年膿毒血癥院內真菌感染比例及流行趨勢MartinGSetal.48侵襲性曲霉患者在血液科最為常見1994-1999年法國一項前瞻性流行病學調查結果Cornetmetal.JHospinfect.2002;514:288-296侵襲性曲霉患者在血液科最為常見1994-1999年法國一項前49大多數霉菌感染發生在化療的早期階段化療時間第一階段鞏固階段復發后再次化療階段43%8%28%111/259*20/259*73/259**可評估病例血液病患者在治療期間發生霉菌感染的比例PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.大多數霉菌感染發生在化療的早期階段化療時間第一階段鞏固階段復50住院時檢測1尸檢結果*236.8%73%侵襲性真菌感染發病率/檢出率12.3%侵襲性真菌感染歸因死亡率31%75％的真菌感染在患者臨死前尚未得到證實侵襲性真菌感染實際發病率可能遠高于臨床所見另一項尸檢結果發現PaganoLetal.ematologica.2006;91:1068-1075.ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989*1999-2003年,對三級腫瘤監護中心血液腫瘤患者的尸檢結果顯示住院時檢測1尸檢結果*236.8%73%侵襲性真菌感染發病率51曲霉是血液科最常見的致病真菌2.9%25%346/1180268/268住院時檢測1尸檢結果*2侵襲性霉菌感染的發病率與尸檢檢出率比較霉菌檢出率構成比曲霉鐮刀菌足放線菌其他90％4％0.1％5.9％3％6％霉菌尸檢檢出率構成比曲霉鐮刀菌足放線菌其他75％16％PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989*1999-2003年,對三級腫瘤監護中心血液腫瘤患者的尸檢結果顯示曲霉是血液科最常見的致病真菌2.9%25%346/11802521989-1993年1994-1998年1999-2003年30%32%31%一項對三級腫瘤監護中心血液腫瘤患者的尸檢結果顯示ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989血液科惡性腫瘤患者

侵襲性真菌感染尸檢檢出率及歸因死亡率77%(113/147)82%(68/83)73%(60/82)尸檢檢出率尸檢歸因死亡率1989-1993年1994-1998年1999-2003年53血液腫瘤患者念珠菌感染也不容忽視念珠菌感染13％10％9％尸檢檢出率(%)1989-1993年1994-1998年1999-2003年ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989一項對三級腫瘤監護中心血液腫瘤患者的尸檢結果顯示血液腫瘤患者念珠菌感染也不容忽視念珠菌感染13％10％9％尸54非白色念珠菌占科血液念珠菌檢出率的比重越來越大,且難以早期診斷1.5%9%175/1180223/268住院時檢測1尸檢結果*2念珠菌的發病率與尸檢檢出率比較PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989*1999-2003年,對三級腫瘤監護中心血液腫瘤患者的尸檢結果顯示念珠菌檢出率構成比57％非白色念珠菌念珠菌尸檢檢出率構成比5/23白色念珠菌非白色念珠菌占科血液念珠菌檢出率的比重越來越大,且難以早期診55混合型真菌感染的發病率也逐年上升念珠菌/曲霉混合感染8％11％12％尸檢檢出率(%)1989-1993年1994-1998年1999-2003年ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989一項對三級腫瘤監護中心血液腫瘤患者的尸檢結果顯示混合型真菌感染的發病率也逐年上升念珠菌/曲霉混合感染8％1156新近出現的少見真菌尸檢檢出率也有所上升足放線菌鐮刀菌0.2％0.9％0.4％0.7％0.7％1.4％尸檢檢出率(%)1989-1993年1994-1998年1999-2003年ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989一項對三級腫瘤監護中心血液腫瘤患者的尸檢結果顯示新近出現的少見真菌尸檢檢出率也有所上升足放線菌鐮刀菌0.2％5728株煙曲霉的體外敏感性28株煙曲霉的體外敏感性5828株煙曲霉的體外敏感性28株煙曲霉的體外敏感性5918株黃曲霉的體外敏感性18株黃曲霉的體外敏感性6018株黃曲霉的體外敏感性18株黃曲霉的體外敏感性619株黑曲霉的敏感性9株黑曲霉的敏感性629株黑曲霉的敏感性9株黑曲霉的敏感性634株構巢曲霉的敏感性4株構巢曲霉的敏感性644株構巢曲霉的敏感性4株構巢曲霉的敏感性654株土曲霉的敏感性4株土曲霉的敏感性664株土曲霉的敏感性4株土曲霉的敏感性67小結血液科是侵襲性真菌感染的高發區血液科患者是侵襲性曲霉菌感染的易感病人,念珠菌和曲霉菌多種真菌混合感染是血液科的特點氟康唑對白色假絲酵母、熱帶假絲酵母和近平滑仍保持95%以上的敏感性，對克柔天然耐藥，對光滑念珠菌敏感性下降伏立康唑對克柔和光滑念珠菌有80%以上的敏感性；對臨床常見的黃曲霉、煙曲菌、黑曲霉和構巢曲霉菌的MIC均居0.032-0.125ug,體外試驗提示抗絲狀真菌活性優于其他藥物.小結血液科是侵襲性真菌感染的高發區68小結免疫抑制狀態是血液惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的高危因素之一粒細胞缺乏患者極易發生侵襲性曲霉感染化療、應用大劑量廣譜抗生素及念珠菌定植是發生念珠菌血癥的高危因素血液惡性腫瘤患者易發生曲霉和念珠菌感染，且發生侵襲性真菌感染的歸因病死率高新近出現的少見足放線菌及鐮刀菌尸檢檢出率也有所上升小結免疫抑制狀態是血液惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的高危因素之69血液科感染特點及新耐藥問題血液科感染特點及新耐藥問題70血液科細菌感染特點感染發生率高；病原菌由外源性轉向內源性，條件致病菌增多，多重耐藥和泛耐藥菌多，感染的發生率及嚴重程度與外周血中性粒細胞數呈負相關，且與中性粒細胞減低的持續時間相關，當外周血中性粒細胞數低于0.5×109/L時，感染的危險明顯增高。因此，對中性粒細胞缺乏患者出現原因不明中等度發熱時應予高度重視。

血液科細菌感染特點感染發生率高；病原菌由外源性轉向內源性，條71內容革蘭陽性球菌耐藥動態及新耐藥問題革蘭陰性桿菌耐藥動態及泛耐藥問題血液科真菌感染特點內容革蘭陽性球菌耐藥動態及新耐藥問題72MRSA感染死亡率明顯高于MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%CarmenGonazalezetal.ClinicalInfectiousDiseases.1999;29:1171-1177.一項比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結果顯示MRSA感染死亡率明顯高于MSSA死亡率(%)18/322273不同時期甲氧西林耐藥葡萄球菌的檢出率檢出率（%）不同時期甲氧西林耐藥葡萄球菌的檢出率檢出率（%）74MRSA在全球廣泛流行DiekemaDJ,etal.ClinInfectDis.2001;32:S114-32.

全球MRSA菌血癥的比例不斷增高2意大利:50%希臘:34%英國:27%法國:21%西班牙:19%香港:74%日本:72%新加坡:62%臺灣:61%澳大利亞:24%南非:42%美國:34%阿根廷:43%智力:45%巴西:34%墨西哥:11%我國？MRSA在全球廣泛流行DiekemaDJ,etal.752007年CHINET監測網各醫院葡萄球菌屬MR菌株檢出率醫院金黃色葡萄球菌

凝固酶陰性葡萄球菌MR株數/總株數（%）

MR株數/總株數（%）華山醫院423/52680.4261/31283.7瑞金醫院371/55467.0329/50565.1協和醫院304/53157.3451/55381.6同濟醫院233/40158.1359/45079.8浙醫一附院97/18053.9588/77276.2廣州一附院74/9974.7235/28083.9北京醫院265/35474.9109/15271.7上海兒科醫院31/22913.5507/73668.9上海兒童醫院78/32923.7403/45488.8重慶醫大一附院17/5133.371/7989.9甘肅省人民醫院57/8864.852/6777.6新疆醫大一附院13/4231.026/3281.3總計1963/338458.03391/439277.22007年CHINET監測網各醫院葡萄球菌屬MR菌株檢出率醫76甲氧西林耐藥和敏感葡萄球菌的耐藥率比較%抗生素MSSA(1397)MRSA(1963)抗生素MSSA(1397)MRSA(1963)青霉素91100復方新諾明4.726.2苯唑青霉素0100磷霉素2.633.8氨芐/舒譜深0.876.9利福平2.949.2頭孢唑林0.493.7萬古霉素00左復沙醒8.788替考拉寧00紅霉素53.192.2利奈唑胺00甲氧西林耐藥和敏感葡萄球菌的耐藥率比較%抗生素MSSA(177甲氧西林耐藥和敏感的凝固酶陰性葡萄球菌耐藥率比較%抗生素MSCNS1030MRCNS3391抗生素MSCNS1030MRCNS3391青霉素74.9100復方新諾明28.161苯唑青霉素0100磷霉素19.228.4氨芐/舒譜深0.528.6利福平2.511.2頭孢唑林0.934.2萬古霉素00左復沙醒7.645.1替考拉寧00.1紅霉素54.888.8利奈唑胺00甲氧西林耐藥和敏感的凝固酶陰性葡萄球菌耐藥率比較%抗生素MS78糞腸球菌和屎腸球菌耐藥率比較%抗生素糞腸球菌1281屎腸球菌1017慶大霉素(高濃)48.672.1氨芐12.989.5呋喃妥因6.453環丙沙星4385.9紅霉素78.394磷霉素9.320.4利福平49.182.9萬古霉素0.10.5替考拉寧0.31.8利奈唑胺00糞腸球菌和屎腸球菌耐藥率比較%抗生素糞腸球菌1281屎腸79Teicoplanin替考拉寧，壁霉素與萬古霉素抗菌譜基本一致；VanB基因導致耐萬古的腸球菌對替考拉寧敏感但在感染中所占比率很低.對溶血葡萄球菌和其他凝固酶陰性葡萄球菌已出現0.5%耐藥菌和1.1%的中介度敏感菌株；Teicoplanin替考拉寧，壁霉素與萬古霉素抗菌譜基本一80萬古霉素穩定:應用了50年全球出現9株耐藥株,在中國未檢出萬古霉素耐藥的金葡菌(VRSA).對糞腸球菌有0.1%和對屎腸球菌僅0.5%的耐藥率.萬古霉素穩定:應用了50年全球出現9株耐藥株,在中國未81力奈唑胺對MRSA和MSSA,對MRCNS和MSCNS均未出現耐藥和不敏感的菌株對糞腸球菌和屎腸球菌均未檢出耐藥菌株對鏈球菌未檢出耐藥菌株力奈唑胺對MRSA和MSSA,對MRCNS和MSCNS均未出82CA-MRSA-超級病菌（superbug）蔓延美國致死人數超艾滋病選擇美國9個代表性地區在2005年的MRSA感染監控數據，嚴重感染MRSA5287人。按此比例推算，美國當年感染人數為9.4萬多人。調查發現所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率為10萬分之6.3，推算全國則為1.865萬人。如果上述死亡案例全部系MRSA所致，那么美國國內由這種“超級病菌”造成的死亡人數將超過艾滋病致死人數，后者在2005年的數據為1.7萬左右。據《美國醫學會雜志》

CA-MRSA-超級病菌（superbug）蔓延美國致死人數83美科學家預言五年后超級細菌橫行天下

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2005年03月09日11:07北京科技報血液科感染特點及新耐藥問題課件84HA-MRSA主要感染住院病人，幾乎都是通過身體接觸傳播的，通常感染那些年紀較大、病情較嚴重、皮膚有傷口（例如褥瘡）或有導管通到體內（如導尿管）的人，健康人很少會被感染。CA-MRSA能夠感染健康人擁擠的監獄中頗為流行最近年在美國各地的城鎮社區（包括洛杉磯、舊金山、紐約、波士頓、邁阿密等大城市）也出現了多次小規模爆發男同性戀者，在皮膚接觸中傳染。運動員、軍人、小學生、新生兒也是高危人群。據洛杉磯郡衛生部發布的消息，在郡監獄中有近千名犯人被感染，其中有66人需要住院治療。在洛杉磯市發現數十名男同性戀者被感染，另有35名小學生入院治療。歐洲已檢測到類似的病菌07年11月：新華社記者內參報告，上海發現“超級細菌”感染患者HA-MRSA85CA-MRSA美國CDC標準,CA-MRSA感染者不具有醫院獲得性MRSA感染者的因素,常感染身體健康的青壯年美國弗吉尼亞州貝德福德一名17歲高中生就因感染MRSA而死亡，21所學校停課。阿什頓·邦茲，07年10月4日感到身體一側疼痛，就到當地一家醫院就診。10月17日死亡。.ZellerJL,etal.JAMApatientpage.MRSAinfectionsJAMA.2007Oct17;298(15):1826.CA-MRSA美國CDC標準,CA-MRSA感染者不具86CA-MRSA世界分布圖CA-MRSA世界分布圖87中國華山醫院研究對CA-MRSA的研究2003-2006年1366株MRSA研究:PVL(殺白細胞毒素)陽性5株0.37%SccmecIII型1株;IV型1株;V型2株未分型1株菌株來源:2株:皮膚軟組織感染;2株肺部感染;1株是尿道感染中國華山醫院研究對CA-MRSA的研究2003-2006年188CA-MRSA和MRSA最近流行的CA-MRSA是于1997年在紐約首先發現的，它能夠產生一種PVL毒素，感染的后果更為嚴重。CA-MRSAHCA-MRSASCCmecⅣ，ⅤⅠ，Ⅱ，ⅢPVL+-Resistantβ-lactamMDRCA-MRSA和MRSA最近流行的CA-MRSA是于199789對CA-MRSA的策略初始診斷依賴臨床癥狀感染的是健康人對人的定植力強,傳播廣建立PVL和基因分型技術治療方案:同HA-MRSA,首選糖肽類抗生素對CA-MRSA的策略初始診斷依賴臨床癥狀90全球性信息:VISA與VRSA時間菌株萬古霉素MIC地點病例相關報道1996年VISA8mg/L3mg/L日本術后傷口感染JAC1997;40:135-136.Lancet1997;350:1670-1673.1997年VISA8mg/L美國腹膜炎CDCMMWR1997;46：765-61998～2002VISA8～16mg/L法國，南非，巴西，日本，泰國，韓國2002年VRSA>128mg/L32mg/L美國①糖尿病，慢性腎衰，慢性足潰瘍.②慢性足潰瘍可能有骨髓炎①CDCMMWR2002;51（26）：565-7;②CDCMMWR2002;51(40):902-3.全球性信息:VISA與VRSA時間菌株萬古霉素MIC91萬古霉素對金黃色葡萄球菌的MIC值

呈逐年上升趨勢.WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886近年來，萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL**一項自2000年1月至2004年12月UCLA醫學中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進行的分析監測結果年分離菌株的百分比(%)2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)萬古霉素對金黃色葡萄球菌的MIC值

呈逐年上升趨勢.Wang92SENTRYProgram中的美國MRSA株(1997-2006)a

有對萬古霉素的漂移現象嗎%atMIC(μg/ml)Year(no.)MIC50/90(μg/ml)1241998-1999(1,864)1/175902000-2001(2,385)1/2811102002-2003(2,174)1/1867<0.12004-2005(3,347)1/18430.12006(3,214)1/18640.1美國各州未發現野生型有萬古霉素MIC漂移Jonesetal.ClinInfectDis2006;42(Suppl1):S13-S24,expandeddatafromUSASENTRYProgram中的美國MRSA株(19993新名詞解釋VRSA：多有萬古治療史，伴有VRE感染或定植萬古MIC≥16ug/ml，

替考≥32vanA基因的MRSA萬古替考臨床治療無效目前美國報告9例，7例在密西根州VISA萬古MIC＝4-8ug/ml，

替考 ＝16細胞壁前期合成突變，仍研究中檢測不容易治療困難hVISA萬古MIC＝2-4ug/ml，

替考 ＝8治療誘導發生，細胞壁前期合成突變，仍研究中檢測極不容易，治療有時困難新名詞解釋VRSA：VISA94耐萬古霉素機制可能3種原因

原因之一細菌壁成分合成增加，細胞壁增厚。在h-VISA的細胞壁中非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸的比例升高和青霉素結合蛋白的表達增多。非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸導致游離的D-丙氨酰-D-丙氨酸側鏈增多，而這些游離的側鏈可以捕獲萬古霉素，將其錨定在細胞壁中，阻礙了萬古霉素到達作用靶位細胞壁增厚是VRS的共同特性，其厚度與葡萄球菌對糖肽類抗生素的敏感性相關。但為低耐。耐萬古霉素機制可能3種原因

原因之一細菌壁成分合成增加，細胞95耐萬古原因之2：附屬基因調節群Ⅱ多態性

（accessorygenegroupⅡpolymorphism）Sakoulas等人發現，附屬基因調節調節子（accessorygenegroup,agr）功能喪失治療過程中對萬古霉素治療MRSA過程有效性減弱的一個重要原因，耐萬古原因之2：附屬基因調節群Ⅱ多態性

96原因之3.vanA基因由腸球菌向金葡菌的轉移

早在1992年英國體外法證明腸球菌的vanA基因可傳遞

給金葡菌（MIC＝32）

2002-2008，美國9名患者分離9株VRSA，印度1例多數同一患者體內分離到VRE，證明金葡菌的高耐藥性

由耐藥基因傳遞而得。高耐萬古霉素（MIC≥32）。原因之3.vanA基因由腸球菌向金葡菌的轉移早在1992年97內容革蘭陽性球菌耐藥動態及新耐藥問題革蘭陰性桿菌耐藥動態及泛耐藥問題血液科真菌感染特點內容革蘭陽性球菌耐藥動態及新耐藥問題987種抗生素對產ESBL細菌耐藥性7種抗生素對產ESBL細菌耐藥性992007年1231株腸桿菌屬細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星13.779.6慶大霉素2868.9哌拉西林48.644.8哌拉西林/他唑巴坦22.465.2頭孢呋辛54.539.3頭孢噻肟37.746.8頭孢他啶36.959頭孢吡肟14.379.7頭孢哌酮/舒巴坦976.4頭孢西丁98.71.3亞胺培南0.998.9美羅培南0.998.9環丙沙星2370.3復方磺胺甲噁唑34.763.9對頭孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯類、頭孢吡肟和阿米卡星的耐藥率較低（＜15%）2007年1231株腸桿菌屬細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感1002007年3988株銅綠假單胞菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星18.773.9慶大霉素39.256.2哌拉西林40.159.9哌拉西林/他唑巴坦32.867.2替卡西林/克拉維酸5050頭孢哌酮40.345.4頭孢他啶29.365.2頭孢吡肟2663.2頭孢哌酮/舒巴坦22.854.8氨曲南31.248.4亞胺培南35.861.4美羅培南28.566.6環丙沙星29.861.2碳青霉烯類的耐藥率為28~36%，亞胺培南比美羅培南略高對所測試抗菌藥的耐藥率均接近20%或以上2007年3988株銅綠假單胞菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感1012007年12家醫院3157株不動桿菌屬細菌的耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感阿米卡星51.846.4慶大霉素62.536.4氨芐西林/舒巴坦43.343.5哌拉西林/他唑巴坦54.437.8頭孢噻肟62.56.7頭孢他啶52.439.7頭孢吡肟5539.3頭孢哌酮/舒巴坦5.373.9頭孢西丁97.42.6亞胺培南35.363.1美羅培南39.958.6環丙沙星6037.3米諾環素32.954.2頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率低，對所測試抗菌藥耐藥率均較高兩種碳青霉烯類耐藥率均＞35%2007年12家醫院3157株不動桿菌屬細菌的耐藥率（%）抗1022007年12家醫院1180株嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦16.363.4左氧氟沙星12.984復方磺胺甲噁唑11.487.9米諾環素1.597.42007年12家醫院1180株嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率（%）抗1032007年12家醫院254株伯克霍爾德菌屬細菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感哌拉西林/他唑巴坦16.576.9頭孢他啶15.479.8美羅培南22.976.3復方磺胺甲噁唑14.783.2米諾環素3.890.42007年12家醫院254株伯克霍爾德菌屬細菌耐藥率（%）抗104泛耐菌和多重耐藥泛耐菌:如果該細菌對第3和4代頭孢菌素,含酶抑制劑的復方制劑,碳青酶烯類,氟喹諾銅類和氨基塘甙類均耐藥,但對多粘菌素敏感為泛耐菌.多重耐藥菌:對5類藥物中的一類或幾類耐藥為多重耐藥菌.泛耐菌和多重耐藥泛耐菌:105泛耐藥菌株（PandrugResistantStrains）細菌：鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌對常規藥敏試驗的藥物均耐藥哌拉西林、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶、氨曲南、環丙沙星、阿米卡星、慶大霉素、亞胺培南強力霉素和SMZ-TMP采取哪些措施菌株重新鑒定試驗其它藥物：多粘菌素/粘菌素敏感性試驗或協同試驗泛耐藥菌株（PandrugResistantStrai106KPC酶導致的泛耐藥細菌美國KPC-1,1996年在一株對碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌中發現，以后僅在幾年時間內，已在美國、特別在美國的東北部各州蔓延，并造成局部地區暴發流行。

中國:肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產酸克雷伯菌、沙門菌屬、弗勞地檸檬酸桿菌和銅綠假單胞菌等。除陰溝腸桿菌可有染色體介導外，其他各類細菌均可為質粒介導，已成為臨床治療難題KPC酶導致的泛耐藥細菌107舒普深獨特組方有效針對不動桿菌

舒巴坦對不動桿菌具有獨特的殺菌作用針對結合位點：

不可逆結合作用于細菌的PBP2,而多數青霉素、頭孢菌素類作用于PBP1及PBP3針對產酶耐藥：

抑制細菌產生的廣譜β內酰胺酶(TEM1，TEM2,SHV1)多數ESBLs舒普深獨特組方有效針對不動桿菌

舒巴坦對不動桿菌具有獨特的殺108舒普深獨特組方有效針對不動桿菌被抑制的不動桿菌累計比例（%）舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990Vol34(11)p2256-2259舒巴坦對不動桿菌有內源性抗菌活性，其敏感性可達60-100%

舒巴坦對不動桿菌的直接抑制作用舒普深獨特組方有效針對不動桿菌被舒巴坦的濃度μg/mlFAS109頭孢哌酮聯合舒巴坦對不動桿菌

具有協同和相加抗菌作用頭孢哌酮聯合舒巴坦對61%的不動桿菌菌株表現出抗菌協同作用，對39%的不動桿菌菌株表現出相加作用。JonesRNetal,JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY(1987)25(9)1725-1729頭孢哌酮聯合舒巴坦對不動桿菌

具有協同和相加抗菌作用頭孢哌酮110ATS指南推薦舒巴坦復合制劑

治療不動桿菌感染ATS和IDSA發布的《成人醫院獲得性肺炎，呼吸機相關肺炎和醫療機構相關肺炎處理指南》2005年版指出：“……舒巴坦對不動桿菌屬有直接的抗菌活性”“如果確實存在不動桿菌屬，那么活性最強的藥物有舒巴坦……”GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine:2005.Vol.171,4;388-416ATS指南推薦舒巴坦復合制劑

治療不動桿菌感染ATS和IDS111不動桿菌易于在醫院內傳播，是正成為全球臨床醫生的巨大挑戰被稱為陰性桿菌中的MRSA不動桿菌的感染發生率及耐藥率均在逐年上升，特別是對包括碳氫酶烯耐藥的泛耐株出現明顯上升舒普深獨特組方對不動桿菌具有協同抗菌作用，2005年CNET耐藥監測表明，不動桿菌對舒普深的耐藥率明顯低于其它抗生素舒普深＋美滿霉素治療不動桿菌感染在中國具有成功經驗，明顯高于其它治療方案ATS指南推薦舒巴坦復合制劑治療不動桿菌感染小結不動桿菌易于在醫院內傳播，是正成為全球臨床醫生的巨大挑戰被稱112血液科侵襲性真菌感染特點血液科侵襲性真菌感染特點113化療粘膜屏障的破壞大量廣譜抗生素的使用念珠菌定植細胞免疫低下；菌群失調；屏障破壞；FluckigerUetal.SwissMedWkly.2006;136:447-463.念珠菌血癥播散入血液急性白血病患者發生念珠菌血癥的高危因素1化療FluckigerUetal.SwissMed114MartinoR,SubiraM.AnnHematol.2002;81:233-243.FluckigerUetal.SwissMedWkly.2006;136:447-463.時間(天)急性白血病患者粒缺時易發生侵襲性曲霉感染1,2中性粒細胞計數32815220.00.51.01.5長時間粒細胞缺乏(>14days)曲霉感染粒細胞缺乏MartinoR,SubiraM.AnnHemat115KarpJetal.RevInfectDis.1991;13:592-599.PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.30101420400.00.51.01.5急性白血病患者長時間粒缺時復發/發生侵襲性曲霉感染的風險更高1,2長時間粒細胞缺乏(>25days)時間(天)中性粒細胞計數曲霉感染粒細胞缺乏KarpJetal.RevInfectDis.116院內真菌感染比例及流行趨勢MartinGSetal.NEnglJMed2003;348:1546-54.150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革蘭陰性菌革蘭陽性菌真菌0年膿毒血癥院內真菌感染比例及流行趨勢MartinGSetal.117侵襲性曲霉患者在血液科最為常見1994-1999年法國一項前瞻性流行病學調查結果Cornetmetal.JHospinfect.2002;514:288-296侵襲性曲霉患者在血液科最為常見1994-1999年法國一項前118大多數霉菌感染發生在化療的早期階段化療時間第一階段鞏固階段復發后再次化療階段43%8%28%111/259*20/259*73/259**可評估病例血液病患者在治療期間發生霉菌感染的比例PaganoLe