第七章

人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)抗菌藥第一頁，共四十頁。第二節

磺胺類藥物本章主要(zhǔyào)內容第三節其它人工合成抗菌藥第一節

喹諾酮類藥物第二頁，共四十頁。掌握氟喹諾酮類藥物、磺胺類藥物的典型藥物的化學結構、理化性質及作用特點、抗菌作用、作用機制、臨床應用、主要不良反應及防治(fángzhì)。理解喹諾酮類抗菌藥、磺胺類藥物的作用機制和構效關系。了解甲氧芐啶（TMP）的增效作用及其機制。學習(xuéxí)要點第三頁，共四十頁。第一節喹

諾

酮

類

藥

物第四頁，共四十頁。簡介共同特點代表藥物本節主要(zhǔyào)內容第五頁，共四十頁。一、喹諾酮類藥物簡介(jiǎnjiè)喹諾酮類抗微生物藥是一類(yīlèi)以4-喹諾酮為基本結構的化學合成藥物，現已有四代：

第一代第二代第三代第四代第六頁，共四十頁。第三、四代喹諾酮類抗菌藥6位為氟原子引入環丙基抗菌譜更廣

5、7、8位可有不同(bùtónɡ)的取代基第三、四代喹諾酮類抗菌藥6位為氟原子引入環丙基抗菌譜更廣

【第三代氟喹諾酮類藥物化學(huàxué)結構】第七頁，共四十頁。含有羧基顯酸性，在水中溶解度小，但在強堿水溶液中有一定溶解度。喹諾酮類抗菌藥遇光照可分解，應采取避光措施(cuòshī)。結構中3，4位為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物【第三代氟喹諾酮類藥物理化(lǐhuà)性質】第八頁，共四十頁。討論：在給病人(bìngrén)靜脈點滴氟喹諾酮類抗菌藥時需采用避光措施嗎？

根據其理化性質，喹諾酮類藥物遇光可分解，而產生光毒性反應，故在給病人靜脈點滴氟喹諾酮類抗菌藥時需采用(cǎiyòng)避光措施。應采取避光措施是：使用前運輸和貯存時要避光，病人用藥后（特別是靜脈點滴該類藥物后）要避免陽光暴曬。使用過程中，不需對正在進行輸注的藥物的輸液器采用(cǎiyòng)避光，因在短時間喹諾酮類藥物遇光不易分解。第九頁，共四十頁。二、氟喹諾酮藥物的共同(gòngtóng)特點1、抗菌譜氟喹諾酮屬廣譜殺菌藥，①尤其對G-菌如大腸埃希菌、傷寒桿菌、流感嗜血桿菌及淋病奈瑟菌等均有強大的殺菌作用。②對G+球菌如金葡菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌也有較強的抗菌作用。③某些藥物對銅綠假單胞菌、結核分枝桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有效。2、抗菌機制通過(tōngguò)抑制細菌DNA回旋酶（包括拓撲異構酶Ⅳ），阻礙菌體DNA的復制、轉錄和重組而導致細菌的死亡。3、耐藥性本類藥物之間有交叉耐藥性，但與其他抗微生物藥物之間無交叉耐藥性，有利于與其他抗生素聯合用藥。

【藥理(yàolǐ)作用】第十頁，共四十頁。補充延伸——抗菌機制①DNA回旋酶：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能(gōngnéng)，而阻礙細菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。②拓撲異構酶Ⅳ：負責將子代的DNA解環連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環連而干擾DNA復制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構酶Ⅳ。③在哺乳類動物的細胞內幫助合成DNA的酶叫做拓撲異構酶Ⅱ，它雖然與細菌DNA回旋酶的作用相似均是合成DNA的重要輔酶，但其化學結構不同，所以氟喹諾酮類藥物在常用劑量下不會影響我們人體細胞的生長，所以這類人工合成的抗菌藥物藥物對我們人體的毒性較小。

一般治療濃度的喹諾酮對人體細胞此酶影響小，不影響人體細胞生長代謝。

第十一頁，共四十頁。【臨床(línchuánɡ)應用】1、可用于泌尿生殖道、呼吸系統(hūxīxìtǒnɡ)、消化道及皮膚軟組織感染。2、可替代(tìdài)其他抗生素。①對淋球菌引起的尿道炎或宮頸炎，可選擇環丙沙星、氧氟沙星；②對銅綠假單胞菌引起的細菌性尿道炎，環丙沙星首選；③對敏感菌引起的急、慢性前列腺炎或者復雜性的前列腺炎氟喹諾酮類都有較好的效果。③對常見致病菌引起的呼吸道感染，口服氧氟沙星或左氧氟沙星。此外環丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星對呼吸道感染亦有很好的效果。④急、慢性甚至中毒性的痢疾可以首選氟喹諾酮類的藥物，還可用于由細菌引起的各種食物中毒；②本類藥物還可用于旅行性的腹瀉。.①可替代β-內酰胺類抗生素用于全身感染；②由于在骨組織濃度也較高，可替代克林霉素首選用于急、慢性骨髓炎和化膿性關節炎；③還可替代氯霉素首選用于傷寒和副傷寒的感染，其中以左氧氟沙星最優；④尚可替代大環內酯類抗生素用于支原體或衣原體肺炎以及軍團菌病。第十二頁，共四十頁。

1、胃腸道反應

2、中樞神經系統毒性

3、光敏反應

4、關節病變和影響軟骨發育(fāyù)5、其他【不良反應及用藥(yònɡyào)指導】第十三頁，共四十頁。三、氟喹諾酮藥物(yàowù)的代表藥

諾氟沙星(氟哌酸)

本品是第一個氟喹諾酮類藥。抗菌譜廣，對革蘭氏陰性和陽性菌在低濃度時呈殺菌作用。臨床(línchuánɡ)主要用于泌尿道和胃腸道感染。（不包括呼吸道感染）第十四頁，共四十頁。

環丙沙星

(環丙氟哌酸，悉復歡)

本品是氟喹諾酮類中應用最廣泛的品種。抗菌譜廣，對銅綠假單胞菌、腸球菌、肺炎球菌、甲氧西林耐藥金葡菌均較諾氟沙星強。故臨床上可適用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、皮膚和軟組織、骨與關節的感染。但由于其對多數厭氧菌無效(wúxiào)，所以對于一些混合感染需與抗厭氧菌藥物合用。第十五頁，共四十頁。補充延伸——環丙沙星的使用

由于環丙沙星的廣泛使用，很多醫護人員就提出(tíchū)是否可以將環丙沙星作為門診患者的一線經驗治療藥物呢？目前臨床研究，環丙沙星不適合作為門診患者的一線經驗治療藥物。這是因為環丙沙星對常見上呼吸道感染的病原菌的活性僅為中度療效，所以它不適用于門診患者的一線經驗治療，例如咽炎、中耳炎、鼻竇炎和肺炎。此外環丙沙星對一些臨床重要的革蘭陽性病原菌如肺炎球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌作用也較差，所以將環丙沙星廣泛的、不適當的用于G+菌，抗鏈球菌、厭氧菌和支原體屬等的感染是不對的，這樣不僅會導致不必要的資源浪費、治療失敗，而且會貽誤病情，產生不良反應。因此目前環丙沙星主要用于治療革蘭陰性桿菌和銅綠假單胞菌的感染。第十六頁，共四十頁。

氧氟沙星(氟嗪酸)

氧氟沙星為高效廣譜抗菌藥，不僅保留了環丙沙星的抗菌特點(tèdiǎn)和良好的抗耐藥菌的特性，而且對結核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌也有效。在臨床上主要用于全身感染，也可與抗結核藥物合用用于結核病的治療。左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋體，所以其抗菌作用與氧氟沙星相同，但強度提高了一倍而且，不良反應也更少。第十七頁，共四十頁。氟羅沙星(多氟哌酸，多氟沙星)抗菌譜廣、抗菌活性強、口服吸收好，可用于各種急慢性細菌性感染(gǎnrǎn)及難治性感染(gǎnrǎn)，甚至可以與第三代頭孢媲美。第十八頁，共四十頁。

洛美沙星口服吸收好，生物利用度高，體內(tǐnèi)分布廣，體內(tǐnèi)抗菌活性高于諾氟沙星及氧氟沙星，但不及氟羅沙星。光敏反應最常見。第十九頁，共四十頁。司氟沙星

(司帕沙星)

消除t1/2超過16h。對革蘭陽性菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性優于環丙沙星和氧氟沙星；對軍團菌和革蘭陰性菌的抗菌活性與氧氟沙星相近。易產生(chǎnshēng)光敏反應、心臟毒性和中樞神經毒性，臨床應嚴格控制使用。第二十頁，共四十頁。莫西沙星和加替沙星

99年上市(shàngshì)的最新品種（第四代喹諾酮類藥物）。抗革蘭氏陰性菌活性約比環丙沙星強4倍。對厭氧菌、軍團菌、支原體、衣原體等亦有作用。莫西沙星對結核桿菌也有很強的作用。臨床用途廣泛，不良反應少見，且幾乎沒有光敏反應。

第二十一頁，共四十頁。小結（口訣）：氟喹諾酮尾沙星，諾氟廣譜可治淋。氧氟環丙代代強，厭氧衣原結核清。第二十二頁，共四十頁。第二節磺

胺

類

藥

物第二十三頁，共四十頁。

磺胺被發現的小故事

磺胺是從化學染料中得到的，1932年，德國化學家合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治療丹毒等疾患。然而在實驗中，它在試管內卻無明顯的殺菌作用，因此沒有引起醫學界的重視。但同年，德國生物化學家杜馬克在試驗過程中發現，“百浪多息”對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用“百浪多息”，結果女兒得救。后來，巴黎巴斯德研究所的特雷富埃爾和他的同事著手對“百浪多息”的有效成分進行分析，分解出“氨苯磺胺”。1937年又制出“磺胺嘧啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”……這樣，醫生就可以在一個“人丁興旺”的“磺胺家族”中挑選適用于治療各種感染的藥了。在1939年，杜馬克被授予諾貝爾醫學與生理學獎。第二十四頁，共四十頁。外用(wàiyònɡ)（SML、SD-Ag等）用于腸道感染(gǎnrǎn)（SASP）用于全身性感染(gǎnrǎn)（SD、SMZ等）藥理作用臨床用途不良反應用藥指導本節主要內容藥物種類第二十五頁，共四十頁。【藥理作用】1、抗菌譜廣譜，對大多數革蘭陽性菌和陰性菌均有抑制作用，以溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌、痢疾志賀菌最為敏感；對葡萄球菌、大腸埃希菌、變形桿菌屬和沙門菌屬有良好抑菌效果；對沙眼衣原體、放線菌以及真菌和瘧原蟲也有有抑制作用。此外，外用的磺胺米隆和磺胺嘧啶銀對銅綠假單胞菌也有效。④本類藥物對支原體、立克次體和螺旋體以及病毒(bìngdú)無效，甚至可促進立克次體生長。第二十六頁，共四十頁。2、抗菌機制通過影響細菌核酸(hésuān)和蛋白質的合成，抑制細菌生長繁殖。

細菌核酸和蛋白質的合成二氫蝶啶+

L谷氨酸+PABA二氫葉酸四氫葉酸一碳單位二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶COOHNH2磺胺類NH2SO2NH2甲氧芐啶（TMP）第二十七頁，共四十頁。補充延伸——雙重阻斷作用

磺胺藥的化學結構因與PABA(對氨苯甲酸)相似，因此可以迷惑細菌將其認為是PABA，由于缺少PABA+磺胺抑制二氫葉酸合成酶的作用，從而導致細菌核酸和蛋白質的合成受到影響。自1969年抗菌增效劑——甲氧芐啶(TMP)發現以后，將其與磺胺類聯合應用不僅可使磺胺類藥物抗菌作用增強，而且治療范圍也顯著(xiǎnzhù)的擴大，那么這是為什么呢？因TMP可以可逆性的抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質的合成，從而使其生長繁殖受到抑制。因此，這種雙重阻斷，不僅可使磺胺類藥物的抗菌作用增強數倍至數十倍，同時還可減少對細菌的耐藥性。第二十八頁，共四十頁。【臨床(línchuánɡ)應用】

1、泌尿道感染：常用(chánɡyònɡ)SIZ（菌得清）多為大腸、變形桿菌、葡萄球菌、鏈球菌引起

2、流腦：SD首選（耐藥者用青霉素、氯霉素）

3、呼吸道感染：SMZ+TMP（復方新諾明）急性上呼吸道感染、慢性支氣管炎、肺炎4、傷寒、菌痢：SMZ+TMP5、皮膚、粘膜局部感染：SML、SD-Ag、SA等

第二十九頁，共四十頁。【不良反應及用藥(yònɡyào)指導】1、腎損害（泌尿系統損害）用于全身感染的磺胺類藥物（如磺胺嘧啶和磺胺甲惡唑）及其代謝產物在酸性尿中溶解度低易析出結晶損傷腎臟，出現結晶尿，血尿、管型尿、尿痛甚至尿閉等癥狀，尿液呈酸性時更易發生。因此在服用時，宜多飲水（每天超過1500ml）或同時服用等量的碳酸氫鈉以堿化尿液；還要注意用藥如超過一周后要定期查尿，并且對老年人、腎功能本來(běnlái)就不好的病人要慎用。第三十頁，共四十頁。【不良反應及用藥(yònɡyào)指導】1、腎損害（泌尿系統損害）用于全身感染的磺胺類藥物（如磺胺嘧啶和磺胺甲惡唑）及其代謝產物在酸性尿中溶解度低易析出結晶損傷腎臟，出現結晶尿，血尿、管型尿、尿痛甚至尿閉等癥狀，尿液呈酸性時更易發生。因此在服用時，宜多飲水（每天超過(chāoguò)1500ml）或同時服用等量的碳酸氫鈉以堿化尿液；還要注意用藥如超過一周后要定期查尿，并且對老年人、腎功能本來就不好的病人要慎用。第三十一頁，共四十頁。2、過敏反應皮疹、藥熱較多見，嚴重者可出現剝脫性皮炎、多形性紅斑、甚至死亡。因此在用藥前一定(yīdìng)也要詢問過敏史，或在使用過程中發現過敏現象，立即停藥，并給與相應的抗過敏治療。磺胺類藥物之間有交叉過敏現象，有過敏史者禁用。3、造血系統損害

長期用藥的患者偶爾會出現白細胞減少，血小板減少及再生障礙性貧血等抑制骨髓造血功能的癥狀，對葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者可致溶血性貧血，所以長期用藥時應定期檢查血常規。第三十二頁，共四十頁。4、神經系統反應少數人可出現頭暈、頭痛、乏力、失眠等癥狀，所以用藥期間不應從事(cóngshì)高空作業和駕駛的工作。5、其他①主要有胃腸道的反應，如口服出現惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振等癥狀；②新生兒、早產兒及孕婦和哺乳婦女禁用，因可導致新生兒核黃疸（藥物競爭血漿白蛋白置換出膽紅素，新生兒或早產兒血中游離膽紅素增加進入中樞神經系統導致核黃疸）。第三十三頁，共四十頁。使用時還應注意的問題：

①首劑加倍。②膿液和壞死(huàisǐ)組織含大量PABA，局部應先清創排濃③人體細胞能直接攝取外源性葉酸，不受磺胺藥影響。第三十四頁，共四十頁。第三節其它(qítā)人工合成抗菌藥第三十五頁，共四十頁。

甲氧芐啶（TMP、磺胺增效劑）1.抗菌作用相似磺胺，單用均易產生耐藥性。

2.抑制二氫葉酸還原酶，合用磺胺雙重阻斷細菌(xìjūn)葉酸代謝，抗菌增效數十倍，變抑菌為殺菌作用。3.兩藥合用可減少耐藥性的產生，且抗菌譜擴大。4.TMP和SMZ體內過程、t1/2相近，與SMZ組成復方新諾明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、傷寒等治療。第三十六頁，共四十頁。

甲硝唑（滅滴靈）

是硝基咪唑類藥物的代表藥，具有療效確切，價廉的特點。1.對厭氧菌有較