CML的TKI治療機制及副作用CML研究和治療的里程碑184519601973198319861996199920012003200520072009Virchow和Bennet首次描述CML

(“whiteblood”)發現Ph染色體(Nowell/Hungerford)揭示Ph染色體的機制t(9;22)(Rowley)發現C-Abl酪氨酸激酶在Ph染色體易位中的作用發現Bcr-Abl融合蛋白Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑的研發ASH對CML治療推薦：白消安,羥基脲,IFN-,或異基因骨髓移植

伊馬替尼被批準用于治療IFN-α治療失敗的CML患者伊馬替尼被批準用于治療新診斷CML患者1.SilverRT,etal.Blood1999;94:1517–362.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–203.BaccaraniM,etal.JClinOncol2009;27:6041–51ASH=AmericanSocietyofHematologyBMT=bonemarrowtransplant

ELN=EuropeanLeukemiaNet;IFN=interferon2酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療CML3酪氨酸激酶的作用

6CML異常酪氨酸激酶BCR-ABL和酪氨酸底物結合示意圖右圖顯示絡氨酸蛋白BCR-ABL對底物上絡氨酸進行磷酸化的作用機制：1.ATP為BCR-ABL的酶催化功能提供能量；2.BCR-ABL與ATP結合，將一個磷酸基團從ATP轉移到底物的絡氨酸殘基上；3.ATP的一個磷酸基團被移除后變為ADP；4.轉移磷酸基團的同時引發了細胞內的信號傳遞，而且不依賴于配體與細胞表面受體的結合。7Bcr-Abl信號轉導途徑PPPADPPPPPATP信號通路Bcr-Abl底物效應器SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.ADP=adenosinediphosphate;ATP=adenosinetriphosphate;

P=phosphate.BCR-ABL蛋白結構示意圖失活構象活化構象101.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.Figure:ReprintedfromCancerCell,Volume2,

ShahNP,etal.,MultipleBCR-ABLkinasedomain

mutationsconferpolyclonalresistancetothetyrosine

kinaseinhibitorimatinib(STI571)inchronicphase

andblastcrisischronicmyeloidleukemia,117–125,

Copyright(2008),withpermissionfromElsevier.伊馬替尼與ABL激酶區結合的3D結構圖直接削弱伊馬替尼的結合1ATP結合位點

（P環）1催化結構域1活化環112伊馬替尼治療CML

伊馬替尼的注冊劑量慢性期400mg/天加速期或急變期600mg/天一些醫生對慢性期采用600mg/天的起始劑量或很快地從400mg上升到600mg14伊馬替尼注冊適應癥

15伊馬替尼非血液學不良反應新診斷CML患者中>20%出現不良反應(所有級別)(n=551)1Gleevec?(imatinibmesylate)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;March2005.不良反應?級所有級別皮疹腹瀉體液潴留骨骼肌肉疼痛嘔吐肌肉抽筋疲乏惡心頭痛關節痛腹痛鼻咽炎出血肌痛16伊馬替尼血液學毒性1.Gleevec?(imatinibmesylate)[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalsCorp;March2005.IM治療嚴重血液學毒性發生率1不良反應新診斷CML慢性期IM治療失敗加速期髓系急變?級?級?級?級中性粒細胞減少貧血血小板減少17二代TKI的選擇18ELN：治療建議Baccaranietal.JCO2009疾病類型建議慢性期一線所有患者伊馬替尼每日400mg二線不能耐受伊馬替尼達沙替尼或尼洛替尼伊馬替尼不理想緩解繼續相同劑量的伊馬替尼；或試驗高劑量的伊馬替尼、達沙替尼或尼洛替尼伊馬替尼失敗達沙替尼或尼洛替尼；進展至加速期/急變期的患者及T315I突變的患者進行異基因HSCT三線達沙替尼或尼洛替尼不理想緩解繼續達沙替尼或尼洛替尼；出現預警特征（即既往對伊馬替尼血液學耐藥、突變）的患者及EBMT風險評分≤2的患者可選擇異基因HSCT達沙替尼或尼洛替尼失敗異基因HSCT加速期和急變期一線