抗腫瘤藥物綜述12020/3/15一、前言腫瘤的定義、病因及治療22022/10/28腫瘤是當今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病。據不完全統計，全世界每年約有1000萬人新患癌癥，約有700多萬人死于癌癥，約占總死亡人數的1/4。在我國，每年發病人數約為200萬，死亡人數約為130萬。前言32022/10/28排名城市農村男性女性腫瘤發病率(1/10萬)構成（%）腫瘤發病率(1/10萬)構成（%）1肺癌49.1919.25胃癌50.7421.69肺癌乳腺癌2胃癌26.6410.43食管癌43.7118.08胃癌肺癌3乳腺癌23.659.26肝癌36.3315.53肝癌結腸/直腸癌4肝癌22.738.90肺癌33.5214.33結腸/直腸癌胃癌5結腸癌15.105.91乳腺癌7.923.39食管癌肝癌6直腸癌13.305.21直腸癌7.073.02膀胱癌卵巢癌7食管癌11.734.59結腸癌5.602.39胰腺癌胰腺癌8膀胱癌7.402.90胰腺癌4.461.91白血病食管癌9胰腺癌6.922.71鼻咽癌4.081.74淋巴瘤子宮癌10腦腫瘤5.972.34宮頸癌3.821.63腦腫瘤腦腫瘤中國發病率前十位的惡性腫瘤（1/10萬）42022/10/28腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的細胞失去基因調控，導致其克隆性異常增生而形成的新生物。常表現為局部腫塊。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。腫瘤的定義52022/10/28內在因素⑴遺傳因素⑵免疫因素⑶激素因素⑷性別和年齡因素⑸種族因素⑹精神因素⑺DNA損傷修復能力外在因素⑴化學致癌因素⑵物理致癌因素⑶生物致癌因素病因62022/10/28手術治療化學藥物治療基因治療生物治療放射治療光動力治療腫瘤的治療72022/10/28二、抗腫瘤藥物概述I.抗腫瘤藥物的發展II.抗腫瘤藥物的分類82022/10/28抗腫瘤藥物研發歷程烷化劑：氮芥、環磷酰胺金屬鉑類：順鉑；抗生素：阿霉素奧沙利鉑、紫杉醇、卡培他濱等靶向藥物：替尼類、單抗類1940-50s1970s1990s2000s92022/10/282011年《新編藥物學》（第17版）收編的抗腫瘤藥物通用名藥98個，將其按來源及結構分為6個大類。分類序號藥品分類數量代表藥物1烷化劑16環磷酰胺、異環磷酰胺、卡莫司汀2抗代謝藥16吉西他濱、卡培他濱、培美曲塞、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷3抗腫瘤抗生素10表柔比星、多柔比星、柔紅霉素、絲裂霉素4植物堿及其衍生物12紫杉醇、多西他賽、伊立替康、羥喜樹堿、長春地辛、長春瑞濱、替尼泊甙5抗腫瘤激素15戈舍瑞林、亮丙瑞林、來曲唑、他莫昔分、甲羥孕酮、甲地孕酮6鉑類及其他29卡鉑、奧沙利鉑、伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗102022/10/282009年，人力資源和社會保障部公布的《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》收錄的西藥抗腫瘤藥由細胞毒藥物、激素類藥物、輔助及其他藥物3大類組成，共80個通用名藥物，抗腫瘤中成藥及輔助用藥共34個藥物，合計114個藥物。比2004年版醫保目錄增加了8%。分類112022/10/282012年版國家基藥目錄首次增加抗腫瘤藥類別，其中包括26個化藥和1個中藥。分類類別藥品烷化劑司莫司汀、環磷酰胺、白消安抗代謝藥甲氨蝶呤、硫嘌呤、阿糖胞苷、羥基脲、氟尿嘧啶抗腫瘤抗生素絲裂霉素、依托泊苷、多柔比星、柔紅霉素抗腫瘤植物成分藥長春新堿、紫杉醇、高三尖杉酯堿抗腫瘤激素類他莫昔芬抗腫瘤輔助藥美司鈉、昂丹司瓊中藥平消膠囊其他順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、亞砷酸、替加氟、門冬酰胺酶、亞葉酸鈣、維A酸122022/10/28三、抗腫瘤藥物市場情況I.國際抗腫瘤藥市場情況II.中國抗腫瘤藥總體市場情況132022/10/282007-2011年全球抗腫瘤藥物銷售規模據IMS統計，抗腫瘤藥自從2007年超越降血脂藥后，一直是全球醫藥市場的領頭羊！！142022/10/28排名商品名通用名公司2011（億美元）2012（億美元）增速（%）1美羅華利妥昔單抗羅氏6471.411.62赫賽汀曲妥珠單抗羅氏5662.712.13安維汀貝伐珠單抗羅氏56.461.48.94格列衛伊馬替尼諾華46.646.80.35雷利米得來那度胺新基32.137.717.46力比泰培美曲塞禮來24.625.957萬珂硼替佐米武田、強生18.622.420.28愛必妥西妥昔單抗施貴寶、默克18.5192.99希羅達卡培他濱羅氏14.416.212.510特羅凱厄洛替尼羅氏13.3144.72012年全球抗腫瘤藥物銷售10強羅氏獨霸天下!!!152022/10/282006-2011年中國抗腫瘤藥物銷售規模162022/10/282005-2012年國內樣本醫院抗腫瘤藥物結構傳統化療藥激素抗體小分子靶向國內抗腫瘤藥市場以傳統藥物為主172022/10/28排名藥物名稱分類前三位公司份額2011（億元）2012（億元）增速（%）市場份額（%）1紫杉醇植物類南京思科44.3%、施貴寶19.8%、新基10.6%9.6111.4419.019.152多西他賽植物類恒瑞35.7%、賽諾菲30.6%、齊魯17.1%9.7310.497.818.393培美曲塞抗代謝豪森32.3%、齊魯31.6%、禮來28%4.776.8844.325.504奧沙利鉑鉑劑Thissen34.8%、恒瑞28.7%、賽諾菲18.3%6.286.625.515.305康艾中藥吉林長白山制藥4.325.7031.944.566卡培他濱抗代謝上海羅氏4.925.6815.454.547利妥昔單抗單抗上海羅氏4.515.3518.634.288吉西他濱抗代謝豪森49.5%、禮來43%、譽衡4.1%4.264.546.513.639替吉奧抗代謝魯南56.6%、恒瑞17.1%、大鵬17%2.484.4687.773.5710曲妥珠單抗單抗上海羅氏3.303.8717.313.092012年國內樣本醫院抗腫瘤藥銷售10強182022/10/28四、代表藥物紫杉醇、奧沙利鉑、小分子靶向藥物等192022/10/28各類抗腫瘤藥物具體品種醫院用藥金額排名類別排名12345植物堿及天然藥物多西他賽紫杉醇康艾伊立替康復方苦參抗代謝藥卡培他濱吉西他濱培美曲塞替吉奧氟尿嘧啶激素類戈舍瑞林曲普瑞林來曲唑阿那曲唑依西美坦抗生素表柔比星吡柔比星伊達比星多柔比星博來霉素烷化劑替莫唑胺異環磷酰胺環磷酰胺白消安尼莫司汀其他奧沙利鉑利妥昔單抗曲妥珠單抗吉非替尼西妥昔單抗202022/10/28品種主要適應癥代表企業生產廠家其他環磷酰胺惡性淋巴瘤、白血病恒瑞、海正4基藥，醫保甲類異環磷酰胺惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌等百特、恒瑞、齊魯>10醫保乙類白消安慢性粒細胞白血病海正、華潤雙鶴7基藥，醫保甲類尼莫司汀腦腫瘤、消化道癌等雙鷺、費森尤斯>10醫保乙類替莫唑胺膠質細胞瘤默沙東、天士力、雙鷺3醫保乙類洛莫司汀腦部原發、繼發腫瘤南京制藥、哈藥、輝南輝發4醫保乙類司莫司汀腦瘤及各種惡性腫瘤腦轉移輝南輝發、巨泰、通化茂祥4基藥，醫保甲類1.烷化劑212022/10/28治療成人頑固多形性成膠質細胞瘤，治療復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。先靈葆雅原研，99年FDA批準上市，國內兩家企業：天士力（04年上市）和北京雙鷺（11年上市）默沙東和天士力平分國內市場，雙鷺上市太晚，基本無銷售。烷化劑—替莫唑胺222022/10/28品種適應癥代表企業生產廠家其他多西他賽晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌賽諾菲、恒瑞、齊魯>10醫保乙類紫杉醇卵巢癌、乳腺癌、急性白血病、惡性淋巴瘤綠葉思科、施貴寶、新基醫藥>10基藥，醫保乙類長春新堿乳腺癌、小細胞肺癌、黑色素瘤白云山、輔仁、萬樂、海正11基藥，醫保甲類伊立替康成人轉移性大腸癌輝瑞、恒瑞、齊魯9醫保乙類羥喜樹堿胃癌、肝癌黃石飛云、萬樂、費森尤斯>10醫保甲類2.植物堿及其衍生物2012年，樣本醫院植物堿類抗腫瘤藥規模23.95億元，同比增10.7%，占抗腫瘤總體市場19.2%232022/10/28新型抗微管藥物,通過促進微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白穩定,抑制細胞有絲分裂。主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。1996年中國上市，44家企業有生產批文。植物堿及其衍生物—紫杉醇242022/10/282012年度紫杉醇國內樣本醫院銷售情況表藥品生產企業2012年市場份額紫杉醇江蘇南京思科藥業有限公司44.3％百時美施貴寶公司19.8％CelgeneCorporation（新基醫藥）10.6％HospiraAustralia（福爾丁）5.1％揚子江藥業集團有限公司2.8％252022/10/281995年上市，國內19家生產企業。主要治療晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌，對頭頸部癌、小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定療效。該藥抑制細胞增殖的作用比紫杉醇強2.5倍。植物堿及其衍生物—多西他賽262022/10/282012年多西他賽國內樣本醫院銷售情況藥品名生產企業2012年市場份額多西他賽江蘇恒瑞醫藥股份有限公司35.7％法國賽諾菲－安萬特公司30.6％齊魯制藥有限公司17.1％廣東深圳萬樂藥業有限公司8.1％272022/10/28藥品已上市的特殊劑型在CDE申報品種紫杉醇注射用紫杉醇脂質體（南京思科）白蛋白結合型注射用紫杉醇（新基醫藥）脂質體(速溶型)白蛋白結合型聚合物膠束多西他賽暫無聚合物膠束濃溶液環糊精包合物脂質體干乳劑新劑型助推紫杉醇銷售特殊劑型開發成熱點282022/10/28藥品名主要適應癥代表企業生產企業其他甲氨蝶呤全身用藥治療絨毛膜上皮癌輝瑞、恒瑞>10基藥，醫保甲類吉西他濱晚期胰腺癌、晚期非小細胞肺癌、乳腺癌的一線治療豪森、禮來>10醫保乙類卡培他濱晚期原發性或轉移性乳腺癌羅氏、恒瑞、齊魯4醫保乙類替吉奧晚期胃癌山東新時代、恒瑞、齊魯4醫保乙類阿糖胞苷急性粒細胞白血病輝瑞、海正10基藥，醫保甲類培美曲賽惡性胸膜間皮瘤、肺癌豪森、齊魯、禮來>10－3.抗代謝類292022/10/28卡培他濱是已上市的第一個口服氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物。用于治療乳腺癌、結腸直腸癌。是治療乳腺癌的三線藥物。由羅氏原研，1998年FDA批準上市，2001年在中國上市。抗代謝藥—卡培他濱302022/10/282013年專利到期后，恒瑞、齊魯的產品上市。現有20多家企業在報本品的仿制12年羅氏產品在國內樣本醫院抗腫瘤藥物中排名第6,金額為5.68億元。抗代謝藥—卡培他濱312022/10/28本品為核苷同系物，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥。美國禮來原研，商品名“健擇”。1996年獲FDA批準。至今仍是治療胰腺癌的最佳藥物。豪森（首仿）的“澤菲”現銷量第一，與“健擇”占了90%以上的份額。國內現有13家企業擁有21個制劑文號，藥審中心有多于10家企業在申報仿制。抗代謝藥—吉西他濱322022/10/28美國禮來原研，商品名“力比泰”。用于局部惡化或初化療后非小細胞轉移性肺癌及聯合順鉑用于治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。11年銷售金額排國內第九，12年排第三（國內樣本醫院6.88億元）：豪森第一32.3%，齊魯31.5%，禮來28%。現已進入十幾個省市地方醫保。國內已有13家生產企業。CDE有2家仿制。抗代謝藥—培美曲塞332022/10/284.抗生素類藥品名主要適應癥代表企業生產企業其他絲裂霉素慢性淋巴瘤、胃癌、結腸癌海正、恒瑞5基藥，醫保甲類表柔比星急性白血病和惡性淋巴瘤、乳腺癌輝瑞、海正3醫保乙類多柔比星白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌石藥集團、輝瑞、海正>10基藥吡柔比星惡性淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌海正、萬樂3醫保乙類柔紅霉素各類型的急性白血病海正、輝瑞5基藥，醫保甲類342022/10/285.激素類藥品名主要適應癥代表企業生產企業其他戈舍瑞林前列腺癌及絕經期乳腺癌阿斯利康1－亮丙瑞林前列腺癌及子宮內膜異位癥武田3－來曲唑乳腺癌恒瑞、海正7醫保乙類他莫昔芬乳腺癌和卵巢癌揚子江、步長>10基藥，醫保甲類阿那曲唑絕經期后乳腺癌阿斯利康7－氟維司瓊轉移性乳腺癌阿斯利康1－352022/10/28藥品名主要適應癥代表企業生產企業其他奧沙利鉑轉移性結直腸癌賽諾菲、恒瑞、齊魯>10基藥，醫保乙類卡鉑廣譜抗腫瘤藥齊魯、施貴寶10基藥，醫保甲類順鉑抗癌譜廣，對卵巢癌及睪丸癌療效顯著齊魯、豪森>10基藥，醫保甲類6.金屬鉑類362022/10/28第三代鉑類化合物，抗瘤譜與順鉑不同，而毒副反應較順鉑輕。賽諾菲原研，商品名“樂沙定”，現國內19個企業有生產文號。2012年全國樣本醫院腫瘤藥市場中占5.3％，排名第四。“樂沙定”和恒瑞的“艾恒”占據其中80％的份額。鉑類—奧沙利鉑372022/10/287.小分子靶向藥物藥品名稱主要適應癥生產企業CFDA獲批時間2012年銷售額（億元）伊馬替尼慢性粒細胞白血病諾華20023.23吉非替尼非小細胞肺癌阿斯利康20043.22厄洛替尼非小細胞肺癌羅氏20062.23索拉非尼肝細胞癌、晚期腎細胞癌拜耳20061.91舒尼替尼晚期腎細胞癌輝瑞20070.62尼洛替尼慢性粒細胞白血病諾華20090.06達沙替尼慢性粒細胞、淋巴細胞白血病施貴寶2011－382022/10/287.小分子靶向藥物藥品名稱主要適應癥生產企業CFDA獲批時間2012年銷售額（億元）拉帕替尼乳腺癌葛蘭素史克2013－克唑替尼非小細胞肺癌輝瑞2013－來那度胺多發性骨髓瘤新基2013－埃克替尼非小細胞肺癌浙江貝達20110.33伊馬替尼慢性粒細胞白血病正大天晴2013－伊馬替尼慢性粒細胞白血病江蘇豪森2013－達沙替尼慢性粒細胞、淋巴細胞白血病正大天晴2013－392022/10/282005-2012年國內樣本醫院TKI銷售額402022/10/282012年樣本醫院TKI市場格局412022/10/28國內主要TKI治療費用對比藥品規格廠家中標價單片價格月金額6個月治療費用吉非替尼0.25g×10片阿斯利康～5000～500～15000～90000厄洛替尼0.15g×7片羅氏～4400～630～18500～110000埃克替尼0.125g×21片浙江貝達～2900～138～12500～75000伊馬替尼0.1g×60片諾華～12000～200～24000～144000索拉非尼0.2g×60片拜耳～24000～400～48000～288000價格優勢明顯！！422022/10/28已上市小分子靶向藥物按適應癥分類適應癥產品非小細胞肺癌吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、克唑替尼慢性粒細胞白血病伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼多發性骨髓瘤硼替佐米、來那度胺胃腸道間質瘤伊馬替尼、舒尼替尼432022/10/28主要替尼類藥物在美國和中國專利到期時間中國化合物專利到期日中國獲批上市時間美國化合物專利到期日美國上市時間伊馬替尼2013.0420022015.012001吉非替尼2016.0420042017.052003厄洛替尼2016.0320062018.112004索拉非尼2020.0120062020.012005舒尼替尼2021.0220072021.022006達沙替尼無專利20112020.062006尼洛替尼2023.0720092023.072007442022/10/28施貴寶原研，2006年獲FDA批準上市，國內2012年上市。用于既往治療(包括伊馬替尼)耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病，以及對其他療法無效或不能耐受的Ph染色體陽性的急性淋巴細胞白血病。達沙替尼452022/10/28達沙替尼06-12年全球銷售額達沙替尼2007年全球銷售額1.58億美元，2012年達到10.19億美元。462022/10/28達沙替尼在國內無化合物專利正大天晴于2013年9月首仿上市。江蘇豪森、齊魯制藥等6家企業也申請了本品仿制。達沙替尼472022/10/28拜耳原研，05年FDA上市，06年歐盟和中國上市。用于晚期腎細胞癌（RCC）患者。2007年歐盟批準其用于肝細胞癌（HCC）治療。十年來FDA批準的首種用于RCC治療的藥物。08年NCCN推薦其為肝細胞癌標準治療藥物。豪森、齊魯2013年提出注冊申請。索拉非尼482022/10/28索拉非尼06-12年全球銷售額2012年索拉非尼全球銷售額7.92億歐元492022/10/28索拉非尼07-12年國內樣本醫院銷售額2012年索拉非尼中國樣本醫院銷售額1.91億元502022/10/28藥品名主要適應癥企業CFDA獲批時間2012年樣本醫院銷售額（億元）利妥昔單抗非霍奇金淋巴瘤羅氏20005.35曲妥珠單抗乳腺癌、胃癌羅氏20023.87西妥昔單抗結直腸癌默克20051.53貝伐單抗結直腸癌羅氏20101.96腫瘤細胞核人鼠嵌合單抗晚期肺癌治療上海美恩2006－美妥昔單抗原發性肝癌成都華神20060.036尼妥珠單抗鼻咽癌百泰生物20081.538.單抗類藥物512022/10/2809-12年全球抗腫瘤單抗市場規模從1999年的8.4億美元猛增到2012年的238億美元。522022/10/282012全球抗腫瘤單抗市場格局羅氏公司產品是領頭羊532022/10/28五、抗腫瘤藥物發展趨勢542022/10/28FDA批準腫瘤藥物比例逐年上升552022/10/28批準小分子靶向、單抗藥物占比上升FDA批準抗腫瘤藥物構成56