早期充分鎮痛在姑息治療的作用河南省人民醫院腫瘤內科羅執芬2015年度死亡質量指數

全球姑息治療排名姑息與醫療環境（權重20%，含4項指標）人力資源（權重20%，含5項指標）醫療護理的可負擔程度（權重20%，含3項指標）護理質量（權重30%，含6項指標）公眾參與（權重10%，含2項指標）經濟學人智庫報告死亡質量指數衡量了80個國家可向成人提供的姑息治療的質量

LancetOncol2015PublishedOnlineOctober16,2015‘中國社會對姑息治療的接納一直很緩慢’眾多的姑息治療指南和專著大部分姑息治療的指南的專著都是國外學者所著我國鮮有佳作NCCN姑息治療的定義姑息治療是一個有宗旨、有組織、高度機構化的為絕癥或衰竭性疾病患者提供治療的系統。它以患者和家人為中心，重點治療疼痛以及其他不適癥狀，并根據患者/家人的需求、價值觀、信仰和文化背景提供心理和精神治療。不管疾病處于何種階段或是否存在其他治療，姑息治療的目的是預防和緩解痛苦，讓患者及家人享有最佳生命質量。姑息治療可以和延長生命的治療同時實施，在一定階段，也可以是主要治療手段。姑息治療之我見姑息治療的內容對癥處理預防姑息治療的范圍軀體痛苦心理姑息治療的時間終末期全過程姑息治療的對象患者家人姑息治療的實施醫護人員社會工作者抗腫瘤治療效益/風險腫瘤的自然病程進一步治療的可能反應抗腫瘤治療對患者及家屬的意義對重要臟器的損傷患者的行為評分有無嚴重的共患病抗腫瘤治療（見PAL-8)常見癥狀的處理疼痛呼吸困難厭食/惡液質惡心/嘔吐便秘惡性腸梗阻乏力/虛弱/衰竭失眠/鎮靜譫妄呼吸困難的處理（見PAL-10)疼痛處理措施（見PAL-9)惡心/嘔吐的處理（見PAL-14)見NCCN腫瘤相關乏力指南便秘的處理措施（見PAL-16)譫妄的處理（見PAL-20)失眠/鎮靜處理措施（見PAL-19)厭食/惡液質的處理（見PAL-12)惡性腸梗阻的處理（見PAL-17)心理問題心理/精神抑郁/焦慮精神或現實的危機社會支持問題家庭社區資源利用問題經濟狀況見NCCNDistress處理指南支持/資源利用處理措施（見PLA-22)姑息治療評估PAL-4成人癌痛的規范化治療全面規范評估快速滴定爆發痛的處理神經病理性疼痛的處理阿片類藥物不良反應的管理……早期充分鎮痛的重要性疼痛是一個延續的過程

急性疼痛可以發展為慢性疼痛急性疼痛：如果在初始階段未得到完全控制，可能會發展為慢性疼痛，應“超前鎮痛”，防止神經敏化慢性疼痛：“是一類疾病”，應及早治療，防止神經敏化，形成疼痛記憶，導致難治性疼痛疼痛是一個延續的過程<1月≥1月<3月≥3月損傷刺激修復急性疼痛亞急性疼痛慢性疼痛

神經敏化：組織損傷引起疼痛反應放大

患者的“刺激-疼痛強度曲線”左移，痛閾降低，主要表現為痛覺過敏和觸誘發痛刺激強度疼痛強度觸誘發痛疼痛敏化正常疼痛反應傷害痛覺過敏對非傷害性刺激引發傷害性反應即正常非疼痛刺激誘發的疼痛感覺對傷害性刺激敏感性增強和反應閾值降低即正常疼痛刺激誘發更加強烈的疼痛感覺原來不會引發疼痛的輕度刺激會引發疼痛原來引發輕度疼痛的刺激會引發中重度疼痛

急性痛和慢性痛的細胞機制癌痛不僅僅是“痛”身體負擔

-厭食

-失眠-認知能力下降

-喪失行為能力

-疲勞心理負擔

-生活質量下降

-社會交往減少

-心理困擾

-有關存在的苦惱

-應對和調整能力受影響ChernyN.Painassessmentandcancerpainsyndromes(2010).OxfordTextbookofPalliativeMedicine,4thEdition,10.1.2,599Gordon-WilliamsRM,DickensonAH.Pathophysiologyofpainincancerandotherterminalillnesses(2010).OxfordTextbookofPalliativeMedicine,4thEdition,10.1.1,588癌痛早期干預的益處中樞敏化風險降低降低疼痛相關軀體和心理負擔

-厭食

-失眠

-認知能力下降

-喪失行為能力

-疲勞

-生活質量下降

-社會交往減少

-心理困擾

-有關存在的苦惱

-應對和調整能力受影響提高生活質量:

QOL，ADL（日常生活活動），情緒，社會心理

離床活動改善快速康復肺炎風險降低血栓栓子并發癥減少住院時間縮短衛生保健費用下降更好的患者滿意度ChernyN.Painassessmentandcancerpainsyndromes(2010).OxfordTextbookofPalliativeMedicine,4thEdition,10.1.2,599Gordon-WilliamsRM,DickensonAH.Pathophysiologyofpainincancerandotherterminalillnesses(2010).OxfordTextbookofPalliativeMedicine,4thEdition,10.1.1,588Eisenachetal.Anesthesiology.1988;68:444-448;Harrisonetal.Anesthesiology1988;68:

454-457;Miaskowskietal.Pain.1999;80:23-29;Finleyetal.Pain.1984;2:s397.姑息鎮痛治療的早期干預阻斷惡性循環改善患者生活質量延長生存期?癌痛治療之充分鎮痛癌痛的評估什么是理想的藥物？什么是滿意的鎮痛療效？

關注低強度的酸困，撐脹，木麻等鈍性疼痛或不適疼痛程度分級法(VRS法)無痛指患者無疼痛輕度指患者疼痛完全不影響睡眠；

中度痛指疼痛影響睡眠，但仍可自然入睡；

重度痛指疼痛導致不能睡眠或睡眠中痛醒，需用藥物或其它手段輔助睡眠；劇痛指痛不欲生、生不如死的感覺。世界衛生組織(WHO)O度：不痛；Ⅰ度：輕度痛，為間歇痛，可不用藥；II度：中度痛，為持續痛，影響休息，需用止痛藥；III度：重度痛，為持續痛，不用藥不能緩解疼痛；Ⅳ度：嚴重痛，為持續劇痛伴血壓、脈搏等變化。疼痛的分級阿片類藥物可待因替利定曲馬多…嗎啡羥考酮氫嗎啡酮芬太尼丁丙諾啡美沙酮羥嗎啡酮左啡諾…初級傳入Ca2+內流遞質釋放脊髓疼痛傳遞神經元(突觸后)K+電導(突觸前)IPSPRightDrug

RightDose弱阿片藥在癌痛治療日漸減少弱阿片藥增加劑量不能變成強阿片藥可待因（甲基嗎啡）在體內10%-15%需轉換成嗎啡發揮作用,人群中1-29%左右缺乏此酶弱阿片藥一般無控緩釋劑型，不便長期給藥弱阿片藥與強阿片藥的劑量轉換是相對的,常需重新滴定劑量對輕中度疼痛使用強阿片類藥物止痛效果滿意，未見重要毒副作用和流弊形成曲馬多的局限對μ受體的親和力相當于嗎啡的1/6000，對κ和δ受體的親和力僅為μ受體的1/25。曲馬多有去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制作用,鎮痛效果遠不如嗎啡，且有“天花板效應”。最大劑量400mg/日。慎用者：為避免癲癇發生，老年患者（≧75歲）或有肝腎功能障礙跡象的患者，降低每日最大用藥劑量。常見三種強阿片類藥物的比較

阿片藥物耐受病人：根據FDA的定義指連續一周或一周以上時間使用口服嗎啡60mg/d

或口服羥考酮30mg/d以上劑量的病人；NCCN建議貼劑為二線選擇。

貼劑(芬太尼,丁丙諾啡)不宜首選影響因素較多，不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響NCCN成人癌痛指南警示發熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放透皮吸收的芬太尼和丁丙諾啡貼劑的半衰期可長達幾天之久,血漿中的藥物濃度上升緩慢,達到穩態血藥濃度的時間較長不作為首選。只能用于阿片耐受患者(二線)不能口服者可作為首選(一線)緩慢起效,不易調整劑量芬太尼貼劑的欠缺易脫落，出汗、洗浴需小心皮膚過敏—紅、腫、癢需要標記時間芬太尼透皮貼劑

是重度肝腎功能不全和透析患者的首選芬太尼在肝臟中被代謝為無活性的產物，雖然肝功能下降會延遲其清除，但是其藥代動力學與正常人相比無顯著變化；芬太尼僅有10％的原形經腎臟排泄，故腎功能不全的患者引起的無活性代謝產物的蓄積不會導致嚴重的毒性反應。芬太尼的表觀分布在腎功能衰竭患者中并沒有受到顯著影響。芬太尼蛋白結合率高（84％），分子量大，表觀分布容積大，水溶性低，不易透過透析膜。嗎啡與羥考酮藥代動力學Lembergetal.ScandJPain1,S12009嗎啡羥考酮生物利用度19-30%60-87%親水性==血漿蛋白結合==腦內濃度腦內幾乎為3-6倍高，由于透血腦屏障的主動轉運代謝物的作用6-MG鎮痛去甲羥考酮(CYP3A4)和去甲羥嗎啡酮(CYP2D6)對羥考酮的鎮痛作用無顯著影響羥考酮與阿片受體作用特點Ref:Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)actatallreceptors藥物受體類型μκδ嗎啡+++++羥考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++派替啶+--與嗎啡，芬太尼相比，羥考酮對κ受體親和力更強，而κ受體與內臟痛、神經病理性疼痛相關具有內臟痛特點時要用羥考酮彌散牽涉痛：是內臟痛的獨特表現，為中樞痛覺加工使疼痛范圍擴展的結果，是中樞神經系統敏化的一個重要臨床指標；鈍痛或絞痛：周圍臟器腫瘤浸潤或空腔臟器擴張引起內臟傷害性疼痛部位不確切，性質難描述：部分患者（老人、兒童等特殊群體）對疼痛與不適區分困難受情感及植物神經功能障礙的影響加重因素：內臟炎癥加重患處及鄰近組織的疼痛反應奧施康定?較其他強阿片更少發生惡心和便秘羥考酮治療癌痛，惡心和便秘發生顯著少于其他強阿片類藥物(嗎啡、芬太尼等)副作用ORP值眩暈1.040.90惡心0.520.009嘔吐0.610.12困倦1.190.62瘙癢1.130.82便秘0.550.01厭食0.700.67排尿困難1.450.55對Cochranelibrary，Pubmed，Embase和CBM進行檢索，最后納入7項隨機、對照試驗的613位中重度疼痛癌癥患者，進行薈萃分析WangYM,etal.ExpTherMed.2012;4(2):249-254.奧施康定:快速起效且持續12小時RederRFetal..ClinTher1996;18:95-105單劑量穩態溶解和擴散溶解雙相釋放和吸收模式:快速起效(1h以內)12h持續緩解疼痛無劑量封頂效應清除t?短，24h內達到穩態(可用于滴定和維持)良好的依從性(超過80%的患者至少使用總劑量的90%)長期使用有效(>3月)奧施康定?說明書的適應癥：用于緩解持續的中度至重度疼痛強效不用中途換藥，可以從中度疼痛開始，自始至終與阿片類藥物復合制劑（阿片藥加上解熱鎮痛藥/NSAIDs)相比控釋制劑適合慢性疼痛治療，在鎮痛治療的同時，改善睡眠，提高生活質量，病人順應性好單一阿片制劑，不會產生肝、腎，造血系統等器官器質性損害，不影響重要臟器功能，不影響癌癥患者繼續相應的放化療治療奧施康定?從中度疼痛即可起始應用全球部分強阿片類藥物消耗量羥考酮增長率58%增長率%10.07%58.07%7.03%我國部分強阿片類藥物消耗量羥考酮增長率124%增長率57%124%26%MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage.2004;27(5):409-16.100例晚期癌癥(輕中度癌痛)患者，隨機分為WHO階段法治療組和強效阿片類藥物治療組。強阿片治療組平均VAS評分降低2.61分，顯著優于WHO階段法治療組的1.92分。

早期應用阿片控制癌痛，VAS評分下降更顯著早期強阿片類藥物鎮痛治療，患者疼痛控制更佳WHO三階梯治療組

(n=48)強效阿片類藥物治療組(n=44)VAS平均變化值VAS：視覺模擬評分MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.100例輕中度癌痛患者，分為常規WHO階段治療組和立刻服用強效阿片類藥物治療組，比較兩組患者的滿意度等治療情況p=0.001滿意的治療無治療改變WHO階段治療組n=48強效鎮痛組n=44累計治療周數百分比(%)p=0.04140608010080.585.648.959.3強效阿片類藥物治療患者滿意度更高，更少治療更換疼痛強度總體狀況VAS評分WHO階梯治療組強效阿片類藥物治療組之前一周隨后的一周MarinangeliF,etal.JPainSymptomManage2004;27:409-416.強效阿片