2022-10-1720XX年匯報人：溥康柔2022-2023年免疫檢查點抑制劑行業洞察報告目錄contens01行業發展概述02行業環境分析03行業現狀分析04行業格局及發展趨勢第一章行業發展概述01行業定義免疫檢查點療法是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑調節T細胞活性從而提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。免疫檢查點是一類免疫抑制性的分子，可以調節免疫反應的強度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞，在腫瘤的發生、發展過程中，免疫檢查點成為免疫耐受的主要原因之一。免疫檢查點療法就是通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑調節T細胞活性從而提高抗腫瘤免疫反應的治療方法。T細胞平時處于免疫監視狀態，僅在受到活化時才能發揮作用。T細胞的完全活化依靠“雙信號”系統調控:（1）第一種信號來自TCR（T細胞受體）與抗原肽-MHC（主要組織相容性復合體）復合物的特異性結合，即T細胞對抗原識別；（2）第二種信號來自協同刺激分子，即抗原遞呈細胞（APC）表達的協同刺激分子與T細胞表面的相應受體或配體相互作用介導的信號，如CD28/B7是重要的正性共刺激分子（PositiveCostimulatoryMolecule）。免疫檢查點抑制劑行業定義作為最初的腫瘤治療方式，手術治療能夠用于一部分惡性實體瘤，然而卻無法應用于轉移性惡性腫瘤和血液癌癥，且手術切除給病人造成較大身體創傷，亦存在術后復發問題。行業發展歷程手術治療化療藥物及放射治療帶來了癌癥療法的第一次變革，它們的出現為更多的癌癥適應癥帶來了可及的療法。化療藥物的典型作用機制是干擾細胞周期，延緩或徹底阻止腫瘤細胞生長。化療藥物是一種系統性腫瘤治療藥物，雖然目前仍廣泛用于各種腫瘤，但其副作用嚴重，在晚期癌癥治療方案選擇時由于病人身體狀況較差，難以承受嚴重副作用而受限。放射性療法則是利用高強度的射線定點殺傷腫瘤，其治療手段僅限于實體腫瘤，且對已發生轉移的腫瘤治療效果有限。化療藥物及放射治療自2000年初以來，靶向治療藥物（如小分子藥物和單抗）的開發取得巨大突破，極大地改變腫瘤治療選擇。靶向藥物往往通過干擾或阻斷促進腫瘤生長和轉移的特定細胞內信號通路抑制腫瘤細胞生長或干擾腫瘤生長的微環境。靶向治療藥物隨著對機體特異性抗腫瘤免疫、腫瘤免疫逃逸機制及免疫治療新靶點的深入了解和認識，細胞免疫治療已逐漸成為腫瘤綜合治療的重要手段，并顯示出良好的應用前景。腫瘤免疫治療主要分為主動和被動兩種方式，主動免疫治療是利用患者自身腫瘤抗原激活針對腫瘤的直接免疫效應，被動免疫治療主要激活非特異性免疫，包括生物活性因子、單克隆抗體等。細胞免疫治療產業鏈上游中國免疫檢查點抑制劑行業產業鏈上游參與主體為免疫檢查點抑制生產所需材料和技術的供應商，主要可區分為免疫檢查點原材料供應商和CRO技術服務提供商。原材料提供商主要提供免疫檢查點抑制劑生產所需的各類原料，包括培養基、凍干粉、病毒過濾器等，單個項目的采購金額約為10-50萬元，占項目研發支出比重約5-10%。CRO技術服務提供商主要為免疫檢查點抑制劑等生產提供設計規劃服務、技術服務等，包括產品設計規劃、臨床試驗運行、數據統一管理等。單個項目的花費約為100-300萬元，占整體項目支出的20-30%。產業鏈上游免疫檢查點抑制劑產業鏈中游主體為生產免疫檢查點抑制劑藥物的醫藥企業。醫藥企業除了依靠藥物的療效獲取市場份額外，其生產的醫藥價格水品和醫藥銷售能力也是決定企業能否搶占市場份額的重要決定因素。當前中國免疫檢查點抑制劑市場仍以外資企業百時美施貴寶生產的Opdivo和MSD生產的Keytruda為主導。中國本土醫藥企業君實生物、恒瑞醫藥等逐步趕超。未來，恒瑞醫藥或將憑借其廣泛分布的醫藥網絡鞏固其行業龍頭地位。產業鏈上游中國免疫檢查點抑制劑產業鏈下游主要場所集中在實施免疫檢查點抑制劑治療和臨床試驗的各級醫療機構。由于免疫檢查點抑制劑行業仍處于發展階段，下游市場主要以免疫檢查點抑制劑的適應癥為維度劃分。當前中國已上市免疫檢查點抑制劑適應癥的市場空間主要集中在胃癌（30.5%）、非小細胞肺癌（28.0%）和食管癌（25%）。第二章行業環境分析02010203行業政策環境1《關于促進醫藥產業健康發展的指導意見》加快新型抗體、蛋白及多肽等生物藥研發和產業化《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》臨床試驗管理，加大臨床資源供給。臨床機構過實行備案制管理，離床試驗研究折紙、臨床醫生在職務晉升方面一視同仁，鼓勵創新，加強專利保護。完善和落實藥品試驗數據保護制度，鼓勵優質仿制藥發展，加速新藥臨床推廣，加強監管，提升違規成本《4＋7城市藥品集中采購文件》對試點城市組織藥品集中競價采購，對創新藥給予一定適應期國務院醫保局國務院辦公廳調整制定了《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》。其中，信達生物與禮來公司共同開發的創新藥物達伯舒(信迪利單抗注射液)被列入新版國家醫保目錄乙類范圍，價格降低67%，大幅減輕患者負擔行業政治環境提出促進醫藥產業發展，加強醫藥技術創新，提升產業發展水平，大力發展生物藥、高性能醫療器械等，推動重大藥物產業化，加快醫療器械轉型升級，提高具有自主知識產權的醫學診療設備、醫用材料的國際競爭力；推動健康科技創新，推進醫學科技進步，發展醫學前沿技術，加強關鍵技術突破，重點部署創新藥物開發、醫療器械國產化等任務，顯著增強重大疾病防治和健康產業發展的科技支撐能力提出在新藥創制領域，藥物大品種改造研究成效顯著，新藥創制關鍵技術體系不斷完善；繼續實施“重大新藥創制”科技重大專項，研制完成30個左右創新性強、防治重大疾病、市場前景好、擁有自主知識產權的新藥；針對重大疾病防治或突發疫情等用藥需求，研制完成20-30個臨床急需和具有市場潛力的重大品種，并切實解決產業化技術瓶頸問題根據該新版目錄，化學藥品與原料藥制造下的治療肺癌、肝癌等我國高發腫瘤疾病的毒副作用小、臨床療效高的靶向、高選擇性抗腫瘤藥入選《“十三五”衛生與健康科技創新專項規劃》《戰略性新興產業重點產品和服務指導目錄》《2019年國家醫保藥品目錄調整工作方案》《“健康中國2030”規劃綱要》免疫檢查點抑制劑行業政策支持十四五規劃政府報告國家政策領導講話國務院發布政策、十四五規劃、政府報告、領導講話等都有對免疫檢查點抑制劑行業做了一些綱領性的指導，合理的解讀能夠為免疫檢查點抑制劑行業做了好的發展指引。行業政策支持免疫檢查點抑制劑行業社會環境在各類高發病率的癌種中，肺癌、肝細胞癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌為我國發病率居前五的癌種。其中，我國腫瘤患者最多的癌種是肺癌，新發病例超過80萬人/年；其次為胃癌、結直腸癌和肝細胞癌，每個癌種新發病例均超過40萬人/年；乳腺癌新發病例約30萬人/年。我國惡性腫瘤患者人數多，發病、死亡數持續上升，每年惡性腫瘤所致的醫療花費超過2200億元人民幣。我國癌癥患者人數從2014年的384萬人增加到2018年428.5萬人，預期到2024年將增加到498.6萬人。行業社會環境行業社會環境近年來，惡性腫瘤的發病率呈現上升趨勢。據有關數據顯示，我國居民惡性腫瘤死亡率比70年代中期增加了81%。隨著社會經濟發展和人民生活水平提高，飲食結構改變以及人口老齡化、城市化，我國的疾病譜和死亡譜發生顯著變化，慢性非傳染性疾病已經成為導致死亡的主要原因。其中，惡性腫瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，已經成為嚴重危害人類生命健康、制約社會經濟發展的一大類疾病。因此，提高大眾健康意識，科學普及惡性腫瘤即癌癥的相關知識，提高惡性腫瘤的治療和預防水平，控制腫瘤向惡性發展尤為重要，使百姓不再談癌色變。到2020年，全球腫瘤花費將超過1500億美元，抗腫瘤藥將占有醫療消費11%的市場，靶向抗癌藥將會是抗癌新藥的主角。行業社會環境鑒于發展中國家的國情，在巨大的人口背景下，中國政府在醫療上的投入比例低于世界上的多數國家。由于政府投入不足，醫療的高開銷最終都會轉移給個人、社會和醫療機構。盡管不同癌種患者的經濟負擔有所差異，然而相對于其家庭年均收入而言，患病所帶來的經濟負擔都極為沉重。第三章行業發展現狀03行業現狀傳統的癌癥治療方法有手術、化療和放療。根據不同的癌種、病理分型及疾病進展程度，可以選擇不同的治療方法。隨著分子生物學技術的發展，對癌癥發病機理有了越來越多的了解，發現了越來越多的分子標志物，進而誕生了新的治療方法-靶向治療。但是由于靶向治療是建立在分子標志物陽性結果基礎上的治療方法，很多癌癥患者由于分子標志物結果陰性，并不能從這種方法中獲益，以非小細胞肺癌為例，約有50%的患者不含任何已知的分子靶點。此外，對于靶向治療起效的患者,最終毫不例外地發生了耐藥。因此需要新的治療方法。免疫系統是人類對抗疾病最強大的武器。一直以來科學家們試圖利用免疫系統來殺死癌細胞，消滅癌癥，在研究的過程中也誕生了諸多的治療方法。其中以免疫檢查點抑制劑最為成功，此方法正在臨床上廣泛應用，未來將造福更多患者。下面就免疫檢查點抑制劑做一個詳細的介紹。免疫檢查點抑制劑由于制作相對簡單，普適性很強，很早就受到了科學家的關注。截止到現在國內已經有7種藥物上市。可以治療的癌癥種類包括黑色素瘤，非小細胞肺癌，經典型霍奇金淋巴瘤等等。理論上來說，只要癌細胞表面有PDL1這類蛋白，免疫檢查點抑制劑就會有療效。它的價格也比較低，第一款上市的伊匹單抗（Ipilimumab）一個療程現在大概需要二三十萬人民幣，大概只是T細胞改造療法價格的十分之一。行業現狀2015年－2017年期間，中國免疫檢查點抑制劑行業處于早期起步階段，沒有經CFDA獲批的免疫檢查點抑制劑上市，但基于龐大的患者需求，市場內仍有部分藥物流通。2018年，NMPA出臺政策加快藥物審批，同年獲批的免疫檢查點抑制劑共4項，市場規模急速擴張，達到190.3億元人民幣。隨著納入醫保目錄的免疫檢查點抑制劑不斷增多、疾病領域治療獲批和雙抗類藥物的推動，中國免疫檢查點抑制劑市場規模將高速增長，并在2024年達到1653億元人民幣規模。行業現狀從我國已上市免疫檢查點抑制劑適應癥市場占比來看，胃癌占比最多，達三成以上；其次是非小細胞肺癌，占比近三成；尿路上皮癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤占比均較少，不足一成。目前，已獲FDA/NMPA批準上市的免疫檢查點抑制劑藥品共有九個，其中PD-1抑制劑是獲批上市種類最多的藥物，有5個；其次是DP-L1抑制劑，有三個；CTLA-4抑制劑獲批上市種類最少，僅有1個。01020304行業現狀腫瘤PD-L1表達水平多種腫瘤的臨床研究數據顯示，PD-L1高表達腫瘤患者對抗PD-1/PD-L1軸治療反應更好。一項研究分析了多項臨床數據發現，15種實體瘤對抗PD-1治療的平均反應率為29%，在PD-L1陽性腫瘤中平均反應率提高至48%，而PD-L1陰性腫瘤中僅為15%。但在結直腸癌中，并未觀察到PD-L1表達水平和CPIs療效之間存在明確的相關性，所以目前指南僅推薦將MMR狀態作為接受CPIs治療的療效預測標志物。未來，采用PD-L1表達水平和其他免疫相關指標聯合預測抗PD-1治療的療效可能是一個方向。免疫檢查點抑制劑已成腫瘤最吸金的領域之一自從上世紀50年代后期出現免疫監視學說[注1]，免疫檢查點抑制劑逐漸成為抗腫瘤領域新的治療熱點，已經在包括NSCLC、黑色素瘤、腎細胞癌、膀胱癌、尿路上皮癌等多種惡性腫瘤中表現出了臨床有效性，目前FDA已批準七款免疫檢查點抑制劑用于數十種適應癥的治療。熱點三行業產品質量整體提高熱點二科研服務市場持續增長熱點一免疫檢查點抑制劑應用領域廣泛免疫檢查點抑制劑行業具有市場空間廣闊、銷售范圍廣、用戶分散、單批數量少、銷售單價高等特點。免疫檢查點抑制劑行業技術提升，多元化科研服務平臺持續擴張，促進高價值服務企業品牌形成。行業產品化發展，集研發、生產、銷售于一體的綜合性科研服務企業逐漸增多。免疫檢查點抑制劑行業產品質量有待提升制約免疫檢查點抑制劑行業發展。行業內產品質量參差不齊，導致研究結果可靠性難以保證，產品喪失市場競爭力。免疫檢查點抑制劑行業難形成統一的監督管理規范,產品質量主要靠企業自主檢測保障，監管難度大。中國免疫檢查點抑制劑行業產品主要集中在中低端領域，高端領域被外資企業壟斷，產品品質有待進一步提升。行業熱點關鍵詞關鍵詞關鍵詞關鍵詞免疫檢查點抑制劑銷售情況優異，這既是免疫檢查點抑制劑穩步發展的重要信號，也是再次推動免疫檢查點抑制劑行業穩步發展的重要因素。（1）2018年全球藥物銷售額排行中，Opdivo和Keytruda兩類免疫檢查點抑制劑藥物分別以第二和第四列榜，免疫檢查點抑制劑作為新興生物醫藥目前已獲得市場的接受和認可，為未來行業發展鋪平道路；（2）免疫檢查點抑制劑的銷售額實現多類藥物長期持續增長，未來增長仍將持續，行業仍有發展空間。多種產品長期銷售表現優異行業驅動因素1政策支持中國免疫檢查點抑制劑行業發展加速，中國生物醫藥行業產業發展、行業推廣、市場監督等重要環節的宏觀政策環境日趨完善關鍵詞關鍵詞關鍵詞關鍵詞納入醫保目錄免疫檢查點抑制劑增多、疾病領域治療獲批以及雙抗類藥物的推動，我國免疫檢查點抑制劑行業銷售額不斷上漲，2015-2019年復合增長率為30.83%。2019年我國免疫檢查點抑制劑行業銷售額為249億元，同比上漲30.85%;2020年免疫檢查點抑制劑銷售額將突破360億元。由于患者的需求較大行業驅動因素2療效顯著推動市場擴容藥物療效是其銷量增長的核心推動力。（1）免疫檢查點抑制劑在多個癌癥疾病領域治療效果顯著，是中國免疫檢查點抑制劑市場得以不斷發展的重要原因。以Opdivo為例，Opdivo在治療黑色素瘤方面客觀有效率高達40%，同時，在聯合治療方面，其客觀有效率更高于單獨治療；（2）治療療效獲批試用拉動銷售額增長:Keytruda的銷售情況為例，2017年Keytruda獲批用于NSCLC一線治療，推動Keytruda銷售額度首次超越Opdivo。第四章行業前景趨勢04ABCIO治療通常會產生與傳統腫瘤治療方法不同的副作用，包括持續時間和嚴重程度。盡管根據IO的類別不同，免疫相關的不良事件有所不同，但ICI具有共同的特征。首先，ICI免疫不良反應傾向于特定器官，而不是同時涉及患者的多個器官。第二，藥物毒性反應的發作會延遲。第三，ICI毒性與劑量無關，因此，降低藥物劑量并不能阻止其再次發生。因此，免疫毒性會造成需要患者不能再繼續治療。在輔助治療中，ICI相關的不良事件是最具有挑戰性的，因為遲發的不良事件，有時可能會對器官造成永久性的損害。IO相關不良事件行業發展問題在5166個IO研究中，有66％是T細胞調控相關，這些研究僅代表了全部藥物開發的6%。這些數據表明該領域臨床轉化出現飽和，而且藥物研發轉化呈現低風險投資策略。在過去四年中，少數藥物臨床試驗出現扎推現象，關于PD-1/PD-L1的臨床試驗數量已增加了20倍。但是，這與患者招募率并不匹配，據報道，同期PD-1/PD-L1試驗中患者入選率下降了70％。從總體上分析，IO藥物存在飽和扎推:在臨床試驗中，新型IO作用機制的藥物所占比例相對較少，新藥批準速度減慢，針對特定腫瘤適應癥和靶標的研發飽和。IO研究出現減速現象盡管ICI可以用于治療腫瘤，但是仍大多數患者無法從這些治療中受益。當患者出現假進展（pseudoprogresssionPP）或過度發展（hyperprogressionHP）時，醫生很難判斷患者是否是因為IO藥物產生的影響，這與常規腫瘤治療所觀察到的模式完全不同。抗腫瘤效果判定免疫檢查點抑制劑行業發展建議發展建議1發展建議2發展建議3提升產品質量（1）政府方面：政府應當制定行業生產標準，規范免疫檢查點抑制劑行業生產流程，并成立相關部門，對科研用免疫檢查點抑制劑行業的研發、生產、銷售等各個環節進行監督，形成統一的監督管理體系，完善試劑流通環節的基礎設施建設，重點加強冷鏈運輸環節的基礎設施升級，保證免疫檢查點抑制劑行業產品的質量，促進行業長期穩定的發展；（2）生產企業方面：免疫檢查點抑制劑行業生產企業應嚴格遵守行業生產規范，保證產品質量的穩定性。目前市場上已有多個本土免疫檢查點抑制劑行業企業加強生產質量的把控，對標優質、高端的進口產品，并憑借價格優勢逐步替代進口。此外，免疫檢查點抑制劑行業企業緊跟行業研發潮流，加大創新研發力度，不斷推出新產品，進一步擴大市場占有率，也是未來行業發展的重要趨勢。全面增值服務單一的資金提供方角色僅能為免疫檢查點抑制劑行業企業提供“凈利差”的盈利模式，免疫檢查點抑制劑行業同質化競爭日趨嚴重，利潤空間不斷被壓縮，企業業務收入因此受影響，商業模式亟待轉型除傳統的免疫檢查點抑制劑行業需求外，設備管理、服務解決方案、貸款解決方案、結構化融資方案、專業咨詢服務等方面多方位綜合性的增值服務需求也逐步增強。中國本土免疫檢查點抑制劑行業龍頭企業開始在定制型服務領域發力，鞏固行業地位多元化融資渠道可持續公司債等創新產品，擴大非公開定向債務融資工具（PPN）、公司債等額度獲取，形成了公司債、PPN、中期票據、短融、超短融資等多產品、多市場交替發行的新局面；企業獲取各業態銀行如國有銀行、政策性銀行、外資銀行以及其他中資行的授信額度，確保了銀行貸款資金來源的穩定性。免疫檢查點抑制劑行業企業在保證間接融資渠道通暢的同時，能夠綜合運用發債和資產證券化等方式促進自身融資渠道的多元化，降低對單一產品和市場的依賴程度，實現融資地域的分散化，從而降低資金成本，提升企業負債端的市場競爭力。以遠東宏信為例，公司依據自身戰略發展需求，堅持“資源全球化”戰略，結合實時國內外金融環境，有效調整公司直接融資和間接融資的分布結構，在融資成本方面與同業相比優勢突出。行業建議行業發展趨勢1市場需求或將呈現爆發式增長在近幾年我國政府大力支持，以及國內藥物研發生產技術的提升，近幾年不斷有免疫檢查點抑制劑獲批上市，打破外企壟斷。當前免疫檢查點抑制劑行業尚處于發展初期階段，由于產品價格相對昂貴，因此市場規模較小。未來隨著本土免疫檢查點抑制劑被列入醫保，其市場需求或將呈現爆發式增長，行業未來發展前景較好。免疫檢查點抑制劑仍將主導腫瘤免疫藥物市場CAR-T細胞治療因其具有治愈腫瘤的潛力而被寄予厚望。據GlobalData公司最新報告，近期在CAR-T細胞治療相關的過繼T細胞免疫治療領域內，取得了許多激動人心的成績。事實上，2016年2月的一項初步臨床試驗發現，在7名接受CAR-T細胞治療的患者中，有6名患者取得了完全緩解。行業發展趨勢2雙抗藥物研究加速雙特異性抗體藥物是免疫檢查點抑制劑的另一種藥產品。雙特異性抗體藥物研發加速，是中國免疫檢查點抑制劑行業發展的重要趨勢之一。參考國外已上市雙抗藥物持續上升的銷售收入，未來隨著中國雙抗藥物研發穩步發展，中國雙抗藥物市場將逐步擴張。單抗治療領域更多樣單克隆抗體藥物是中國免疫檢查點抑制劑行業的主流藥物，但由于中國單克隆抗體藥物的研發起步較晚，技術積累尚不成熟，占全球市場比例較小，2024年中國單抗藥物占全球市場比例將達到11%。中國單抗藥物領域市場潛力不可小覷免疫檢查點抑制劑行業標準化與定制化界限被打破，未來趨于融合。標準化加微定制的產品戰略，有效平衡企業操作層面與消費者需求層面的矛盾讓消費者既擁有足夠的確定性，也有足夠的彈性。免疫檢查點抑制劑行業大數據應用使得實際操作和施工賦能方式深入介入，使得平臺從簡單的流量供給入口轉變為工具供給、技術供給、工人供給的模式。中國消費升級倒逼免疫檢查點抑制劑行業提高服務質量，用戶需求從獲取公司信息并與公司對接暢通轉變為更加注重體驗注重實際的效果，滿足用戶需求，提供個性化定制服務，成為免疫檢查點抑制劑行業新的發展方向。行業面臨洗牌標準化趨勢融合行業平臺職能轉化注重用戶體驗由于新冠疫情對經濟的巨大沖擊，各行各業都面臨資源重新洗牌，因此免疫檢查點抑制劑行業也進入洗牌期。下游企業缺乏核心技術。投資融資主要集中于行業主流企業，對中小企業面臨巨大挑戰。免疫檢查點抑制劑行業發展前景趨勢行業發展前景趨勢免疫檢查點抑制劑行業投資風險服務更新速度不夠，不能及時適應用戶的需求。服務更新慢實體經濟遭遇疫情“黑天鵝”疫情持續，對經濟持續沖擊。另一個是“灰犀牛”，債務衰退，在這次應對疫情的過程中，各國都用了非常多的財政政策，發了很多國債，全球范圍內國債水平相對于GDP上升了18%，而且以后的利率水平還會提升。黑天鵝/灰犀牛為用戶提供專業的信息獲取與共享服務不能滿足信息化需求。信息不對稱產品質量不夠完善，有待提高，產量不達標產品質量25%85%8%75%行業投資風險從市場競爭方面來看，我國免疫檢查點抑制劑行業起步較晚，當前處于早期發展階段，但受政策的支持以及近幾年我國醫療產業的快速發展影響，在2018