慢性乙型肝炎知識PPT慢性乙型肝炎知識PPT乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHOandCDCfactsheets,availableatand全球60億人口20億人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者3.5-4.0億，其中亞洲占2/3，中國占1/425%~40%最終將死于肝功能失代償、肝硬化或肝癌KewMC.Viralhepatitis&liverdisease,2004每年因HBV感染相關(guān)死亡者100萬例,占傳染病死亡率第7位乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHOandCDC2

全國HBV感染的流行情況

根據(jù)1992年和2006年全國HBV感染的血清流行病

學(xué)調(diào)查：

一般人群HBsAg陽性率1992年為9.75%；2006年為

7.18％；

慢性乙型肝炎患者約2000萬~3000萬

中華醫(yī)學(xué)會肝病分會、感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南2005衛(wèi)生部公布2006年全國人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果

衛(wèi)生部網(wǎng)站2008

全國H3慢性乙型肝炎知識課件4慢性乙型肝炎知識課件5慢性乙型肝炎知識課件6慢性乙肝的治療目標(biāo)

持久抑制及消除HBV；

改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的進(jìn)展；

減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生；改善生活質(zhì)量和提高生存率。

1.AASLDguideline.20072.EASLguideline20093.APASLguideline20084.中國“慢性乙型肝炎防治指南2005”“慢性乙肝的治療目標(biāo)1.AASLDguideline.7如何達(dá)到慢乙肝治療目標(biāo)持續(xù)病毒抑制可導(dǎo)致：減輕炎癥、壞死.、纖維化減少肝功能失代償減少肝硬化、HCC發(fā)生率降低死亡率持久抑制HBV復(fù)制病毒抑制對肝病進(jìn)展的影響如何達(dá)到慢乙肝治療目標(biāo)持續(xù)病毒抑制可導(dǎo)致：持久抑制HBV復(fù)制8通過長期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到

不同的療效及治療終點(diǎn)組織學(xué)改善通過長期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到

不同的療效及治療終點(diǎn)組織學(xué)改9國內(nèi)、外批準(zhǔn)用于慢性乙肝的抗HBV藥物

干擾素

■普通干擾素（conventionalinterferon-）

■聚乙二醇化干擾素(peg-interferon-)核苷（酸）類似物（nuc1eos(t)ideanalogs）

■拉米夫定(lamivudine,LVD)

■阿德福韋酯(adefovirdipivoxil,ADV)

■恩替卡韋(entecavir,ETV)

■替比夫定(telbivudine,LdT)

■

替諾福韋(tenofovir,TDF),美國、歐盟已批淮

國內(nèi)、外批準(zhǔn)用于慢性乙肝的抗HBV藥物干擾素10α干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝

優(yōu)缺點(diǎn)的比較核苷（酸）類似物抑制病毒作用強(qiáng)而快；不良反應(yīng)少而輕微，可口服給藥，適應(yīng)證較廣，可用于肝功能失代償患者。療程相對不固定,須長期維持治療;療效不夠持久，停藥后易復(fù)發(fā)，病情惡化；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低；長期應(yīng)用可產(chǎn)生抗病毒耐藥，使病毒突破及病情惡化；干擾素有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用;HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高;療效持久;無耐藥變異;有固定療程。抑制病毒作用較弱、較慢；不良反應(yīng)較明顯；需要注射給藥；適應(yīng)證較窄，不適用于肝功能失代償患者。α干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝

優(yōu)缺點(diǎn)的比較核苷（酸11抗病毒藥優(yōu)化治療的背景抗病毒治療對慢性乙肝的治療有了極大進(jìn)步，但目前的抗病毒療效尚不滿意，需要進(jìn)一步優(yōu)化治療提高療效；優(yōu)化治療的目的是提高療效，最大程度減少疾病進(jìn)展：提高病毒學(xué)應(yīng)答；提高生化學(xué)應(yīng)答；提高HBeAg和HBsAg血清學(xué)應(yīng)答；提高組織學(xué)應(yīng)答；減少和預(yù)防耐藥的發(fā)生。優(yōu)化抗病毒治療對干擾素和核苷（酸）類似物具有共性?？共《舅巸?yōu)化治療的背景抗病毒治療對慢性乙肝的治療有了極大進(jìn)步12慢性乙肝的優(yōu)化治療實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療方案，應(yīng)達(dá)到以下優(yōu)化指標(biāo)。

基線低載量HBVDNA和高ALT水平；達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答；提高HBeAg和HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率；降低抗病毒耐藥率。

慢性乙肝的優(yōu)化治療實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療方案，應(yīng)達(dá)到以下優(yōu)化指13基線低載量HBVDNA和高ALT水平，能提高抗病毒治療的療效慢性乙型肝炎知識課件14患者比例(%)HBeAg血清轉(zhuǎn)換=HBeAg陰性,HBeAb陽性姚光弼肝臟雜志2007年第12卷N=355n=284n=270n=237n=227拉米夫定長期治療,高ALT較患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高患者比例(%)HBeAg血清轉(zhuǎn)換=HBeAg陰性,15LamperticoPetal.AASLD2008.Abstract896.

HBeAg狀態(tài)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(%)

65P<.0001

95HBeAg陽性HBeAg陰性75P<.0001

92HBVDNA>8logHBVDNA<8log月基線HBVDNA020406080100036912020406080100036912月ETV治療：基線HBVDNA低水平及

HBeAg陰性患者病毒學(xué)應(yīng)答率高LamperticoPetal.AASLD20081677%61%0%20%40%60%80%100%

ALT≥2ULN

ALT≥2ULN和HBVDNA<9logHBVDNA檢測不到的比例(％)n=295n=80HanSHetal.DDW2007

ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ALdT治療104周時(shí),基線ALT≥2ULN和HBVDNA<9log10的HBeAg陽性患者，HBVDNA檢測不到的比例更高56%

全部病例n=458HBeAg陽性患者77%61%0%20%40%60%80%100%17

30%47%36%0%20%40%60%全部病例ALT≥2ULNandDNA<9logHBeAg血清轉(zhuǎn)換率%n=295n=80HanSHetal.DDW2007

ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ADataonfileALT≥2ULN

n=458LdT治療慢性乙肝104周時(shí),基線ALT水平增高和

HBVDNA載量低降患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率增高HBeAg陽性患者

30%47%36%0%20%40%60%全部病例ALT≥18小結(jié)基線HBVDNA低載量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的療效增高。這種基線指標(biāo)的改變是免疫清除期的表現(xiàn)，正是抗病毒治療的時(shí)機(jī)。這種基線指標(biāo)的療效預(yù)測，是各種抗病毒藥所共有。小結(jié)基線HBVDNA低載量或(和)ALT高水平患者，抗病毒19

早期(24周)病毒應(yīng)答，可以預(yù)測

慢性乙肝的療效及降低耐藥率

早期(24周)病毒應(yīng)答，可以預(yù)測

慢性乙肝的療效及降低耐20早期病毒應(yīng)答可預(yù)測持久病毒應(yīng)答01020304050607080<400≥40061%31%治療12周HBVDNA水平(copies/mL)P<.001FarciP,etal.JHepatol.2005;42(suppl2):175.43/7033/106PEGIFNalfa-2a治療176例HBeAg(-)慢性乙肝病人72

周時(shí)HBVDNA<20,000copies/mL病人數(shù)(％)早期病毒應(yīng)答可預(yù)測持久病毒應(yīng)答01020304050607021拉米夫定治療HBeAg(+)病人治療24周HBVDNA水平，預(yù)測52周的療效ALT復(fù)常率52周應(yīng)答率(%)<300300–103103–104>104LaiCL,etal.Hepatology2005;42(suppl1):232A–233A(Abstract92)HBeAg轉(zhuǎn)陰率0204060801004728145888979530204060801000HBVDNA<300c/mL916930620406080100<300300–103103–104>104<300300–103103–104>104治療24周血清HBVDNA水平(copies/mL)n=329n=115n=158n=259拉米夫定治療HBeAg(+)病人治療24周HBVDNA22L-dt治療慢性乙肝，24周HBVDNA水平

預(yù)測2年病毒學(xué)應(yīng)答2035783107178181610104周時(shí)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(%)61402088786320820102030405060708090100<QLQL-33-4>4<QLQL-33-4>4HBeAg+HBeAg–24周時(shí)的HBVDNA(log10copies/mL)

DiBisceglieAetal.Hepatology2006;44(Suppl1):230A.Abstract112.QL=<300copies/mLL-dt治療慢性乙肝，24周HBVDNA水平

預(yù)測2年病23n=183n=54n=81n=10724周血清HBVDNA水平,log10copies/mL替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝，早期(24周)病毒應(yīng)答預(yù)測治療2年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率HBeAg陽性患者Hanetal2007QL=300copies/mL治療2年血清HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（%）n=183n=54n=81n=10724周血清HBVD24早期病毒學(xué)應(yīng)答可以減少耐藥的發(fā)生拉米夫定29個(gè)月(中位數(shù))的耐藥率

48周時(shí)HBVDNA水平（拷貝/ml）n=114HBeAg(–)CHB阿德福韋144周的耐藥率24周時(shí)HBVDNA水平（拷貝/ml）n=159HBeAg(+)CHBYuenMF,etal.Hepatology2001;34(4):785–791LocarniniS,etal.JHepatol2005;42(Suppl2):17(Abstract36)8123264020406080100<200<3log<4log>4log%耐藥率42667020406080100<3log3–6log>6log%Resistance

早期病毒學(xué)應(yīng)答可以減少耐藥的發(fā)生拉米夫定25替比夫定治療慢性乙肝，早期(24周)病毒應(yīng)答與治療2年的耐藥率明顯相關(guān)24周血清HBVDNA水平（copies/ml）HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者DiBisceglieA,LaiCL,GaneE,etal.Hepatology,2006,44(4,Suppl1):230A.Abstract112.QL=300copies/ml替比夫定治療慢性乙肝，早期(24周)病毒應(yīng)答24周血清HBV26核苷(酸)類似物治療路線圖概念核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療。核苷(酸)類似物治療路線圖概念核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早27開始治療

初始應(yīng)答:從基線下降≥1logIU/ml核苷(酸)類似物治療路線圖概念(一)

12周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程繼續(xù)治療至24周再評估療效

原發(fā)性無應(yīng)答:從基線下降<1log/IU/ml依從性差依從性好教育患者應(yīng)加用或換用有效抗病毒藥12周:評估初始療效-排除原發(fā)性無應(yīng)答*Keeffeetal2007*原發(fā)性無應(yīng)答：經(jīng)初始治療12周，HBVDNA水平較基線下降<11ogIU/ml開始治療

初始應(yīng)答:核苷(酸)類似物治療路線圖概念(一)

28核苷(酸)類似物治療路線圖概念(二)

24周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程完全病毒應(yīng)答<60IU/mL(<300copies/ml)部分病毒應(yīng)答≥60–<2000IU/mL

(≥300–<10000copies/ml)不充分病毒應(yīng)答>2000IU/mL

(≥10000copies/ml)評估24周病毒學(xué)應(yīng)答Keeffeetal2007繼續(xù)治療每6個(gè)月監(jiān)測一次高耐藥基因屏障抗病毒藥*，每3個(gè)月監(jiān)測一次，至48周病毒仍陽性應(yīng)加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥低耐藥基因屏障抗病毒藥?，可加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥應(yīng)加用或換用其它抗病毒藥應(yīng)加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥?指LVD、LdT*指ETV、ADV、TDF核苷(酸)類似物治療路線圖概念(二)

24周病毒學(xué)應(yīng)答的管理29理想應(yīng)答

≤103拷貝/ml

HBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBV<109拷貝/毫升國內(nèi)對替比夫定和拉米夫定優(yōu)化治療方案流程圖

24周HBVDNA水平評估加用阿德福韋酯并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測部分應(yīng)答

>103拷貝/ml繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者HBVDNA<107拷貝/毫升12周治療評估病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)性無應(yīng)答**

應(yīng)答不理想的患者應(yīng)首先評估依從性問題

中華傳染病雜志2009；27（4）:255-256莊輝，翁心華,等.中華傳染病雜志，2008，26(5):257-259.理想應(yīng)答HBeAg陽性患者國內(nèi)對替比夫定和拉米夫定優(yōu)化治30小結(jié)早期病毒應(yīng)答可預(yù)測抗病毒治療的長期療效和耐藥率。核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療。HBVDNA檢測應(yīng)盡可能使用敏感性高，重復(fù)性好的實(shí)時(shí)PCR法檢測。早期病毒應(yīng)答應(yīng)使HBVDNA降至最低的檢測水平。小結(jié)早期病毒應(yīng)答可預(yù)測抗病毒治療的長期療效和耐藥率。31提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及HBsAg轉(zhuǎn)陰率和血清轉(zhuǎn)換率慢性乙型肝炎知識課件32HBeAg血清轉(zhuǎn)換是重要的療效指標(biāo)

Hoofnagle.AnnInternMed1981;Fattovich.Hepatology1986.

DiBisceglie.Gastroenterology1987;Niederau.NEngJMed1996.

Chu.Gastroenterology2002;vanZonneveld.Hepatology2004.HBeAg血清轉(zhuǎn)換(自發(fā)

or治療后)疾病緩解

(↓HBVDNA;↓ALT)治療終點(diǎn)HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換(理想治療終點(diǎn))減少/阻止肝硬化、

HCC發(fā)生提高生存率HBeAg血清轉(zhuǎn)換是重要的療效指標(biāo)Hoofnagle.33HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的發(fā)生率

YangetalNEJM2002HBsAg

HBeAg

調(diào)整的相關(guān)危險(xiǎn)性

+

+ 60.2(35.5-102.1)

+

-- 9.6(6.0-15.2)

-- -- 1.011893例臺灣患者隨訪10年HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的發(fā)生率

Yange34Fattovichetal.AmJGastroenterol1998HBsAg消失是最接近臨床康復(fù)的指標(biāo)伴和不伴HBsAg清除的患者存活率0 2 4 6 8101214年不伴HBsAg

清除20406080100存活率

(%)伴HBsAg

清除P<0.001309例患者的回顧性研究，平均隨訪5.7年Fattovichetal.AmJGastroen35Linetal.EASL2005andJHepatol2007*pvs對照隨訪時(shí)間:平均11年(中位數(shù)6.6年;范圍:1.1到16.5年)IFN治療亞洲HBeAg陽性慢乙肝患者的長期預(yù)后

11年隨訪結(jié)果Linetal.EASL2005andJHep36*停藥6個(gè)月后的應(yīng)答LokAS,etal.

Hepatology.

2007;45:507-539.HeathcoteEJ,etal.AASLD2007.AbstractLB6.不同抗病毒藥物治療1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率

（未按基線分層）HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(%)100806040200LAMADVETVLdTTDFPeg-

IFNPLB21122132*4-62221非頭對頭;不同患者人群及研究設(shè)計(jì)*停藥6個(gè)月后的應(yīng)答LokAS,etal.Hepat3759/6914/1031.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006派羅欣停藥后1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)到42％

172例接受派羅欣單藥治療48周，停藥隨訪48周。入選此長期隨訪研究中(63%為原始研究):69例患者應(yīng)答和103例患者沒有應(yīng)答86%的起始應(yīng)答患者在1年后維持應(yīng)答01020304032%患者(%)

87/27150原始研究1治療后24周長期隨訪研究2治療后48周14%的起始無應(yīng)答的患者在治療后6-12月出現(xiàn)延遲應(yīng)答42%總體應(yīng)答率59/6914/1031.Lauetal.NEng3824周時(shí)HBsAg水平與治療后一年的效應(yīng)相關(guān)HBsAglevel(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%在24周時(shí)HBsAg<1500IU/mL的病人51%獲得治療后1年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率增高38.50102030405060總數(shù)HBeAgseroconversion(%患者)Lauetal.APASL2009Poster083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5132190102030405060病人比例24周時(shí)HBsAg水平與治療后一年的效應(yīng)相關(guān)HBsAgl39PEGIFN-2a單藥治療24周HBeAg定量的價(jià)值

（NPV優(yōu)于HBVDNA定量的預(yù)測）AllPatients(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)HBeAg血清轉(zhuǎn)換

72周HBeAg(PEIU/ml)

24周52%(71/137)20%(11/54)>100

<1010-1004%(3/72)NPV=96%Friedetal.Hepatology2008.PEGIFN-2a單藥治療24周HBeAg定量的價(jià)值

40治療中

HBsAg水平動態(tài)檢測，可以區(qū)分應(yīng)答者和復(fù)發(fā)者以及無應(yīng)答者應(yīng)答者(N=12)無應(yīng)答者(N=18)Moucarietal.Hepatology2009HBsAglogIU/mL治療

治療應(yīng)答者(N=12)復(fù)發(fā)者(N=18)治療中HBsAg水平動態(tài)檢測，可以區(qū)分應(yīng)答者和復(fù)發(fā)者以及41核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的耐藥管理慢性乙型肝炎知識課件42

抗病毒耐藥的危害及后果使抗病毒治療失效；導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展；病毒學(xué)突破(viralbreakthrough)、生化學(xué)突破(biochemicalbreakthrough)、HBV血清學(xué)逆轉(zhuǎn)及組織學(xué)惡化發(fā)生肝炎急性惡化,肝臟失代償和肝衰竭肝移植失敗降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產(chǎn)生耐藥；療效降低耐藥率升高產(chǎn)生多藥耐藥抗病毒耐藥株的傳播?LocariniSA,Seminarinliverdisease.2006,26:163抗病毒耐藥的危害及后果使抗病毒治療失效；43幾種核苷類似物在初治患者中的耐藥發(fā)生率LVD基因型耐藥2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐藥率(%)年數(shù)HBeAg(+)及(-)患者ETV基因型耐藥0204060801001234年數(shù)累積耐藥發(fā)生概率(%)0.20.51.251.21.2ADV基因型耐藥3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345年數(shù)耐藥累積發(fā)生概率(%)020406080100年數(shù)耐藥率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)LdT基因型

耐藥與病毒學(xué)突破4,552521112345663278149120108N=NDNDND998796688592N=159183134NANA60N=458222458222N=對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的綜合(非直接比較性數(shù)據(jù))1.TenneyDJ,etal.HepatolInt2008;2:A88–A89,andoralpresentationatAPASL2008.

2.LokA,etal.Gastroenterology2003;125:

1714–1722.3.HadziyannisS,etal.

Gastroenterology2006;131:1743–1751.4.AdaptedfromStandriggDN,etal.JHepatol2006;

44(Suppl.2):S191(Poster514),andpresentationatEASL2006.5.AdaptedfromLiawYF,etal.Gastroenterology2009:136:486–495.幾種核苷類似物在初治患者中的耐藥發(fā)生率LVD基因型耐藥2H44抗病毒耐藥的管理，預(yù)防重于治療?？共《灸退幍墓芾?，預(yù)防重于治療。45預(yù)防抗病毒藥物耐藥的方法抗病毒藥的合理應(yīng)用；使用強(qiáng)效，低耐藥的抗病毒藥物；定期監(jiān)測病毒應(yīng)答；早期病毒應(yīng)答,快速持續(xù)抑制病毒載量至不可測水平；如療效不佳應(yīng)及時(shí)換藥；提高患者依從性,避免不規(guī)則用藥LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693

RichmanDD.AntivirRes1996;29:31–33

預(yù)防抗病毒藥物耐藥的方法抗病毒藥的合理應(yīng)用；46發(fā)生抗病毒藥耐藥應(yīng)用挽救治療(Rescuetherapy)早期應(yīng)用挽救治療，在出現(xiàn)早期病毒突破時(shí)及時(shí)應(yīng)用可提高療效；換用或加用無交叉耐藥的抗病毒藥；加用優(yōu)于換用，可降低耐藥率。發(fā)生抗病毒藥耐藥應(yīng)用挽救治療(Rescuetherapy)47L180MA181V/TT184G/S/A/CS202GM204V/1N236TM250VLVDFTCLdTADVETVrtM204V/I途徑相關(guān)的交叉耐藥L180MA181V/TT184G/S/A/CS202GM248

現(xiàn)有核苷(酸)類似物耐藥后挽救治療方案

LokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.

現(xiàn)有核苷(酸)類似物耐藥后挽救治療方案

LokASF&49總結(jié)HBV感染呈全球性流行，尤其是亞洲。我國是HBV感染的高流行區(qū)。危害性極大。慢性乙型肝炎是一種進(jìn)展性、難治性和長期性的傳染病?？刂萍邦A(yù)防HBV感染的主要措施是規(guī)范化接種乙肝疫苗。抗病毒治療是對慢性乙肝的關(guān)鍵治療,需要長期、持久和最大限度抑制病毒復(fù)制。抗病毒治療要重視優(yōu)化和個(gè)體化治療，尚需不斷發(fā)展和完善，才能持久、有效抑制病毒，提高療效，達(dá)到慢性乙肝的治療目標(biāo)?？偨Y(jié)HBV感染呈全球性流行，尤其是亞洲。我國是HBV感50慢性乙型肝炎知識課件51作用于泌尿系統(tǒng)的藥物利尿藥脫水藥作用于泌尿系統(tǒng)的藥物利尿藥52一、利尿藥作用機(jī)理：影響腎小球的濾過機(jī)能影響腎小管與集合小管的重吸收機(jī)能影響腎小管與集合小管的分泌機(jī)能一、利尿藥作用機(jī)理：53常用的利尿藥雙氫氯噻嗪（雙氫克尿噻）利尿酸呋喃苯氨酸（速尿）汞撒利氨苯喋啶常用的利尿藥雙氫氯噻嗪（雙氫克尿噻）54常用的利尿藥——雙氫克尿噻作用于髓袢升支皮質(zhì)部，使管腔內(nèi)滲透壓增加，從而出現(xiàn)顯著的利尿作用。適應(yīng)癥：治療各種心、肝、腎性水腫，同時(shí)注意補(bǔ)充氯化鉀。用法：豬0.05~0.1克，1~2次/天，連用3~4天后，停藥1~2天后再用。常用的利尿藥——雙氫克尿噻作用于髓袢升支皮質(zhì)部，使管腔內(nèi)滲透55常用的利尿藥——速尿強(qiáng)效利尿藥作用機(jī)理：抑制髓袢升支皮質(zhì)部與髓質(zhì)部對鈉離子的重吸收，從而增加氯離子與鉀離子排出增加。適應(yīng)癥：各種原因引起的水腫，如肺水腫、全身性水腫、乳房水腫、喉水腫等注意；大量或長期使用會導(dǎo)致脫水、低血鉀、低血清鈣（易驚厥）常用的利尿藥——速尿強(qiáng)效利尿藥56作用于泌尿系統(tǒng)的藥物利尿藥脫水藥作用于泌尿系統(tǒng)的藥物利尿藥57二、脫水藥原理：靜注后通過滲透壓作用而引起組織脫水。

經(jīng)腎排出時(shí),在腎小管中使尿液滲透壓增高，從而增加尿量和電解質(zhì)的排出。二、脫水藥原理：58脫水藥的種類甘露醇山梨醇尿素高滲葡萄糖中草藥車前子澤瀉茯芩豬芩脫水藥的種類甘露醇59脫水藥——甘露醇脫水作用：20%的高滲溶液經(jīng)過靜注后不能從血管進(jìn)入組織，而引起組織脫水。利尿作用：腎小管不能吸收甘露醇，引起尿量增加。適應(yīng)癥：腦水腫（顱內(nèi)壓增高）、眼內(nèi)壓增高用量：豬1~2g/kg，每日2~3次。注意：靜注時(shí)不可漏出血管外。治療腦水腫時(shí)應(yīng)間隔12小時(shí)重復(fù)一次。甘露醇溶液在應(yīng)用時(shí)應(yīng)加熱。

脫水藥——甘露醇脫水作用：20%的高滲溶液經(jīng)過靜注后不能從血60脫水藥——尿素尿素是強(qiáng)效脫水藥。主要治療腦水腫。注意：尿素能攜帶水分并且能透過血腦屏障，產(chǎn)生“反跳”現(xiàn)象。故用藥后3~4小時(shí)應(yīng)再用其它脫水藥。脫水藥——尿素尿素是強(qiáng)效脫水藥。61脫水藥——高滲葡萄糖50%的溶液超過腎小管的重吸收能力，從而形成一定的滲透壓，產(chǎn)生利尿和脫水作用。作用不持久（葡萄糖在體內(nèi)易被代謝）。配合甘露醇治療腦水腫。用量：豬10~50克。脫水藥——高滲葡萄糖50%的溶液超過腎小管的重吸收能力，從而62作用于泌尿系統(tǒng)的藥物利尿藥脫水藥作用于泌尿系統(tǒng)的藥物利尿藥63慢性乙型肝炎知識PPT慢性乙型肝炎知識PPT乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHOandCDCfactsheets,availableatand全球60億人口20億人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者3.5-4.0億，其中亞洲占2/3，中國占1/425%~40%最終將死于肝功能失代償、肝硬化或肝癌KewMC.Viralhepatitis&liverdisease,2004每年因HBV感染相關(guān)死亡者100萬例,占傳染病死亡率第7位乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHOandCDC65

全國HBV感染的流行情況

根據(jù)1992年和2006年全國HBV感染的血清流行病

學(xué)調(diào)查：

一般人群HBsAg陽性率1992年為9.75%；2006年為

7.18％；

慢性乙型肝炎患者約2000萬~3000萬

中華醫(yī)學(xué)會肝病分會、感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南2005衛(wèi)生部公布2006年全國人群乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果

衛(wèi)生部網(wǎng)站2008

全國H66慢性乙型肝炎知識課件67慢性乙型肝炎知識課件68慢性乙型肝炎知識課件69慢性乙肝的治療目標(biāo)

持久抑制及消除HBV；

改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的進(jìn)展；

減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生；改善生活質(zhì)量和提高生存率。

1.AASLDguideline.20072.EASLguideline20093.APASLguideline20084.中國“慢性乙型肝炎防治指南2005”“慢性乙肝的治療目標(biāo)1.AASLDguideline.70如何達(dá)到慢乙肝治療目標(biāo)持續(xù)病毒抑制可導(dǎo)致：減輕炎癥、壞死.、纖維化減少肝功能失代償減少肝硬化、HCC發(fā)生率降低死亡率持久抑制HBV復(fù)制病毒抑制對肝病進(jìn)展的影響如何達(dá)到慢乙肝治療目標(biāo)持續(xù)病毒抑制可導(dǎo)致：持久抑制HBV復(fù)制71通過長期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到

不同的療效及治療終點(diǎn)組織學(xué)改善通過長期抗乙肝病毒治療以期達(dá)到

不同的療效及治療終點(diǎn)組織學(xué)改72國內(nèi)、外批準(zhǔn)用于慢性乙肝的抗HBV藥物

干擾素

■普通干擾素（conventionalinterferon-）

■聚乙二醇化干擾素(peg-interferon-)核苷（酸）類似物（nuc1eos(t)ideanalogs）

■拉米夫定(lamivudine,LVD)

■阿德福韋酯(adefovirdipivoxil,ADV)

■恩替卡韋(entecavir,ETV)

■替比夫定(telbivudine,LdT)

■

替諾福韋(tenofovir,TDF),美國、歐盟已批淮

國內(nèi)、外批準(zhǔn)用于慢性乙肝的抗HBV藥物干擾素73α干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝

優(yōu)缺點(diǎn)的比較核苷（酸）類似物抑制病毒作用強(qiáng)而快；不良反應(yīng)少而輕微，可口服給藥，適應(yīng)證較廣，可用于肝功能失代償患者。療程相對不固定,須長期維持治療;療效不夠持久，停藥后易復(fù)發(fā)，病情惡化；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低；長期應(yīng)用可產(chǎn)生抗病毒耐藥，使病毒突破及病情惡化；干擾素有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用;HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高;療效持久;無耐藥變異;有固定療程。抑制病毒作用較弱、較慢；不良反應(yīng)較明顯；需要注射給藥；適應(yīng)證較窄，不適用于肝功能失代償患者。α干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝

優(yōu)缺點(diǎn)的比較核苷（酸74抗病毒藥優(yōu)化治療的背景抗病毒治療對慢性乙肝的治療有了極大進(jìn)步，但目前的抗病毒療效尚不滿意，需要進(jìn)一步優(yōu)化治療提高療效；優(yōu)化治療的目的是提高療效，最大程度減少疾病進(jìn)展：提高病毒學(xué)應(yīng)答；提高生化學(xué)應(yīng)答；提高HBeAg和HBsAg血清學(xué)應(yīng)答；提高組織學(xué)應(yīng)答；減少和預(yù)防耐藥的發(fā)生。優(yōu)化抗病毒治療對干擾素和核苷（酸）類似物具有共性?？共《舅巸?yōu)化治療的背景抗病毒治療對慢性乙肝的治療有了極大進(jìn)步75慢性乙肝的優(yōu)化治療實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療方案，應(yīng)達(dá)到以下優(yōu)化指標(biāo)。

基線低載量HBVDNA和高ALT水平；達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答；提高HBeAg和HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率；降低抗病毒耐藥率。

慢性乙肝的優(yōu)化治療實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療方案，應(yīng)達(dá)到以下優(yōu)化指76基線低載量HBVDNA和高ALT水平，能提高抗病毒治療的療效慢性乙型肝炎知識課件77患者比例(%)HBeAg血清轉(zhuǎn)換=HBeAg陰性,HBeAb陽性姚光弼肝臟雜志2007年第12卷N=355n=284n=270n=237n=227拉米夫定長期治療,高ALT較患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高患者比例(%)HBeAg血清轉(zhuǎn)換=HBeAg陰性,78LamperticoPetal.AASLD2008.Abstract896.

HBeAg狀態(tài)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(%)

65P<.0001

95HBeAg陽性HBeAg陰性75P<.0001

92HBVDNA>8logHBVDNA<8log月基線HBVDNA020406080100036912020406080100036912月ETV治療：基線HBVDNA低水平及

HBeAg陰性患者病毒學(xué)應(yīng)答率高LamperticoPetal.AASLD20087977%61%0%20%40%60%80%100%

ALT≥2ULN

ALT≥2ULN和HBVDNA<9logHBVDNA檢測不到的比例(％)n=295n=80HanSHetal.DDW2007

ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ALdT治療104周時(shí),基線ALT≥2ULN和HBVDNA<9log10的HBeAg陽性患者，HBVDNA檢測不到的比例更高56%

全部病例n=458HBeAg陽性患者77%61%0%20%40%60%80%100%80

30%47%36%0%20%40%60%全部病例ALT≥2ULNandDNA<9logHBeAg血清轉(zhuǎn)換率%n=295n=80HanSHetal.DDW2007

ZeuzemS.etal.Hepatology2007;46:4(suppl.1):681ADataonfileALT≥2ULN

n=458LdT治療慢性乙肝104周時(shí),基線ALT水平增高和

HBVDNA載量低降患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率增高HBeAg陽性患者

30%47%36%0%20%40%60%全部病例ALT≥81小結(jié)基線HBVDNA低載量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的療效增高。這種基線指標(biāo)的改變是免疫清除期的表現(xiàn)，正是抗病毒治療的時(shí)機(jī)。這種基線指標(biāo)的療效預(yù)測，是各種抗病毒藥所共有。小結(jié)基線HBVDNA低載量或(和)ALT高水平患者，抗病毒82

早期(24周)病毒應(yīng)答，可以預(yù)測

慢性乙肝的療效及降低耐藥率

早期(24周)病毒應(yīng)答，可以預(yù)測

慢性乙肝的療效及降低耐83早期病毒應(yīng)答可預(yù)測持久病毒應(yīng)答01020304050607080<400≥40061%31%治療12周HBVDNA水平(copies/mL)P<.001FarciP,etal.JHepatol.2005;42(suppl2):175.43/7033/106PEGIFNalfa-2a治療176例HBeAg(-)慢性乙肝病人72

周時(shí)HBVDNA<20,000copies/mL病人數(shù)(％)早期病毒應(yīng)答可預(yù)測持久病毒應(yīng)答01020304050607084拉米夫定治療HBeAg(+)病人治療24周HBVDNA水平，預(yù)測52周的療效ALT復(fù)常率52周應(yīng)答率(%)<300300–103103–104>104LaiCL,etal.Hepatology2005;42(suppl1):232A–233A(Abstract92)HBeAg轉(zhuǎn)陰率0204060801004728145888979530204060801000HBVDNA<300c/mL916930620406080100<300300–103103–104>104<300300–103103–104>104治療24周血清HBVDNA水平(copies/mL)n=329n=115n=158n=259拉米夫定治療HBeAg(+)病人治療24周HBVDNA85L-dt治療慢性乙肝，24周HBVDNA水平

預(yù)測2年病毒學(xué)應(yīng)答2035783107178181610104周時(shí)HBVDNA轉(zhuǎn)陰率(%)61402088786320820102030405060708090100<QLQL-33-4>4<QLQL-33-4>4HBeAg+HBeAg–24周時(shí)的HBVDNA(log10copies/mL)

DiBisceglieAetal.Hepatology2006;44(Suppl1):230A.Abstract112.QL=<300copies/mLL-dt治療慢性乙肝，24周HBVDNA水平

預(yù)測2年病86n=183n=54n=81n=10724周血清HBVDNA水平,log10copies/mL替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝，早期(24周)病毒應(yīng)答預(yù)測治療2年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率HBeAg陽性患者Hanetal2007QL=300copies/mL治療2年血清HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（%）n=183n=54n=81n=10724周血清HBVD87早期病毒學(xué)應(yīng)答可以減少耐藥的發(fā)生拉米夫定29個(gè)月(中位數(shù))的耐藥率

48周時(shí)HBVDNA水平（拷貝/ml）n=114HBeAg(–)CHB阿德福韋144周的耐藥率24周時(shí)HBVDNA水平（拷貝/ml）n=159HBeAg(+)CHBYuenMF,etal.Hepatology2001;34(4):785–791LocarniniS,etal.JHepatol2005;42(Suppl2):17(Abstract36)8123264020406080100<200<3log<4log>4log%耐藥率42667020406080100<3log3–6log>6log%Resistance

早期病毒學(xué)應(yīng)答可以減少耐藥的發(fā)生拉米夫定88替比夫定治療慢性乙肝，早期(24周)病毒應(yīng)答與治療2年的耐藥率明顯相關(guān)24周血清HBVDNA水平（copies/ml）HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者DiBisceglieA,LaiCL,GaneE,etal.Hepatology,2006,44(4,Suppl1):230A.Abstract112.QL=300copies/ml替比夫定治療慢性乙肝，早期(24周)病毒應(yīng)答24周血清HBV89核苷(酸)類似物治療路線圖概念核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療。核苷(酸)類似物治療路線圖概念核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早90開始治療

初始應(yīng)答:從基線下降≥1logIU/ml核苷(酸)類似物治療路線圖概念(一)

12周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程繼續(xù)治療至24周再評估療效

原發(fā)性無應(yīng)答:從基線下降<1log/IU/ml依從性差依從性好教育患者應(yīng)加用或換用有效抗病毒藥12周:評估初始療效-排除原發(fā)性無應(yīng)答*Keeffeetal2007*原發(fā)性無應(yīng)答：經(jīng)初始治療12周，HBVDNA水平較基線下降<11ogIU/ml開始治療

初始應(yīng)答:核苷(酸)類似物治療路線圖概念(一)

91核苷(酸)類似物治療路線圖概念(二)

24周病毒學(xué)應(yīng)答的管理流程完全病毒應(yīng)答<60IU/mL(<300copies/ml)部分病毒應(yīng)答≥60–<2000IU/mL

(≥300–<10000copies/ml)不充分病毒應(yīng)答>2000IU/mL

(≥10000copies/ml)評估24周病毒學(xué)應(yīng)答Keeffeetal2007繼續(xù)治療每6個(gè)月監(jiān)測一次高耐藥基因屏障抗病毒藥*，每3個(gè)月監(jiān)測一次，至48周病毒仍陽性應(yīng)加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥低耐藥基因屏障抗病毒藥?，可加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥應(yīng)加用或換用其它抗病毒藥應(yīng)加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥?指LVD、LdT*指ETV、ADV、TDF核苷(酸)類似物治療路線圖概念(二)

24周病毒學(xué)應(yīng)答的管理92理想應(yīng)答

≤103拷貝/ml

HBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBV<109拷貝/毫升國內(nèi)對替比夫定和拉米夫定優(yōu)化治療方案流程圖

24周HBVDNA水平評估加用阿德福韋酯并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測部分應(yīng)答

>103拷貝/ml繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者HBVDNA<107拷貝/毫升12周治療評估病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)性無應(yīng)答**

應(yīng)答不理想的患者應(yīng)首先評估依從性問題

中華傳染病雜志2009；27（4）:255-256莊輝，翁心華,等.中華傳染病雜志，2008，26(5):257-259.理想應(yīng)答HBeAg陽性患者國內(nèi)對替比夫定和拉米夫定優(yōu)化治93小結(jié)早期病毒應(yīng)答可預(yù)測抗病毒治療的長期療效和耐藥率。核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應(yīng)答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)化的個(gè)體化治療。HBVDNA檢測應(yīng)盡可能使用敏感性高，重復(fù)性好的實(shí)時(shí)PCR法檢測。早期病毒應(yīng)答應(yīng)使HBVDNA降至最低的檢測水平。小結(jié)早期病毒應(yīng)答可預(yù)測抗病毒治療的長期療效和耐藥率。94提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及HBsAg轉(zhuǎn)陰率和血清轉(zhuǎn)換率慢性乙型肝炎知識課件95HBeAg血清轉(zhuǎn)換是重要的療效指標(biāo)

Hoofnagle.AnnInternMed1981;Fattovich.Hepatology1986.

DiBisceglie.Gastroenterology1987;Niederau.NEngJMed1996.

Chu.Gastroenterology2002;vanZonneveld.Hepatology2004.HBeAg血清轉(zhuǎn)換(自發(fā)

or治療后)疾病緩解

(↓HBVDNA;↓ALT)治療終點(diǎn)HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換(理想治療終點(diǎn))減少/阻止肝硬化、

HCC發(fā)生提高生存率HBeAg血清轉(zhuǎn)換是重要的療效指標(biāo)Hoofnagle.96HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的發(fā)生率

YangetalNEJM2002HBsAg

HBeAg

調(diào)整的相關(guān)危險(xiǎn)性

+

+ 60.2(35.5-102.1)

+

-- 9.6(6.0-15.2)

-- -- 1.011893例臺灣患者隨訪10年HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的發(fā)生率

Yange97Fattovichetal.AmJGastroenterol1998HBsAg消失是最接近臨床康復(fù)的指標(biāo)伴和不伴HBsAg清除的患者存活率0 2 4 6 8101214年不伴HBsAg

清除20406080100存活率

(%)伴HBsAg

清除P<0.001309例患者的回顧性研究，平均隨訪5.7年Fattovichetal.AmJGastroen98Linetal.EASL2005andJHepatol2007*pvs對照隨訪時(shí)間:平均11年(中位數(shù)6.6年;范圍:1.1到16.5年)IFN治療亞洲HBeAg陽性慢乙肝患者的長期預(yù)后

11年隨訪結(jié)果Linetal.EASL2005andJHep99*停藥6個(gè)月后的應(yīng)答LokAS,etal.

Hepatology.

2007;45:507-539.HeathcoteEJ,etal.AASLD2007.AbstractLB6.不同抗病毒藥物治療1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率

（未按基線分層）HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(%)100806040200LAMADVETVLdTTDFPeg-

IFNPLB21122132*4-62221非頭對頭;不同患者人群及研究設(shè)計(jì)*停藥6個(gè)月后的應(yīng)答LokAS,etal.Hepat10059/6914/1031.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006派羅欣停藥后1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)到42％

172例接受派羅欣單藥治療48周，停藥隨訪48周。入選此長期隨訪研究中(63%為原始研究):69例患者應(yīng)答和103例患者沒有應(yīng)答86%的起始應(yīng)答患者在1年后維持應(yīng)答01020304032%患者(%)

87/27150原始研究1治療后24周長期隨訪研究2治療后48周14%的起始無應(yīng)答的患者在治療后6-12月出現(xiàn)延遲應(yīng)答42%總體應(yīng)答率59/6914/1031.Lauetal.NEng10124周時(shí)HBsAg水平與治療后一年的效應(yīng)相關(guān)HBsAglevel(IU/mL)<15001500–20,000>20,00032%52%16%在24周時(shí)HBsAg<1500IU/mL的病人51%獲得治療后1年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率增高38.50102030405060總數(shù)HBeAgseroconversion(%患者)Lauetal.APASL2009Poster083<15001500–20,000>20,000HBsAg(IU/ml)5132190102030405060病人比例24周時(shí)HBsAg水平與治療后一年的效應(yīng)相關(guān)HBsAgl102PEGIFN-2a單藥治療24周HBeAg定量的價(jià)值

（NPV優(yōu)于HBVDNA定量的預(yù)測）AllPatients(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)HBeAg血清轉(zhuǎn)換

72周HBeAg(PEIU/ml)

24周52%(71/137)20%(11/54)>100

<1010-1004%(3/72)NPV=96%Friedetal.Hepatology2008.PEGIFN-2a單藥治療24周HBeAg定量的價(jià)值

103治療中

HBsAg水平動態(tài)檢測，可以區(qū)分應(yīng)答者和復(fù)發(fā)者以及無應(yīng)答者應(yīng)答者(N=12)無應(yīng)答者(N=18)Moucarietal.Hepatology2009HBsAglogIU/mL治療

治療應(yīng)答者(N=12)復(fù)發(fā)者(N=18)治療中HBsAg水平動態(tài)檢測，可以區(qū)分應(yīng)答者和復(fù)發(fā)者以及104核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的耐藥管理慢性乙型肝炎知識課件105

抗病毒耐藥的危害及后果使抗病毒治療失效；導(dǎo)致肝臟疾病進(jìn)展；病毒學(xué)突破(viralbreakthrough)、生化學(xué)突破(biochemicalbreakthrough)、HBV血清學(xué)逆轉(zhuǎn)及組織學(xué)惡化發(fā)生肝炎急性惡化,肝臟失代償和肝衰竭肝移植失敗降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產(chǎn)生耐藥；療效降低耐藥率升高產(chǎn)生多藥耐藥抗病毒耐藥株的傳播?LocariniSA,Seminarinliverdisease.2006,26:163抗病毒耐藥的危害及后果使抗病毒治療失效；106幾種核苷類似物在初治患者中的耐藥發(fā)生率LVD基因型耐藥2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐藥率(%)年數(shù)HBeAg(+)及(-)患者ETV基因型耐藥0204060801001234年數(shù)累積耐藥發(fā)生概率(%)0.20.51.251.21.2ADV基因型耐藥3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345年數(shù)耐藥累積發(fā)生概率(%)020406080100年數(shù)耐藥率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)LdT基因型

耐藥與病毒學(xué)突破4,552521112345663278149120108N=NDNDND998796688592N=159183134NANA60N=458222458222N=對現(xiàn)有數(shù)據(jù)