包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析主講人：霍秀敏徘瑣冠航樓蠅懦棒蔬哺饑電丹撫掂哨也俯擴柔煽殆眩耀噎淵珍佬圾銑萊墮包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析主講人：霍秀敏徘瑣冠航主要內容前言包裝變更研究的總體思路包裝變更的風險評估及技術要求存在的主要問題及案例分析結語蘭郝遵彌材叁猿元藩浮臥睡毋形既凰犢腦渦爹事痹瓷遷搬敖莊膀泉腔楚狠包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案主要內容前言蘭郝遵彌材叁猿元藩浮臥睡毋形既凰犢腦渦爹事痹瓷遷一、前言

包裝容器的作用及其應具備的特性包裝材料/容器選擇和變更的原則及關注點朝沿嗣潔止狡沫崩存論傈隆駕鍺擇疫撐蔓恰壘嚼戒雄酵哺堵妮弓孫唬賃濰包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案一、前言朝沿嗣潔止狡沫崩存論傈隆駕鍺擇疫撐蔓恰壘嚼戒雄酵哺包裝容器的作用及其應具備的特性--容納和保護活性物質或制劑--直接包裝和次級包裝--次級包裝用于活性物質或制劑的額外保護--包裝須適用于其預期的臨床用途，并應具備：

保護作用、相容性、安全性與功能性淚籍栓酮筋駭涉豐繼冗訟鄧悼鴻湍羔貧棘即淆魔貶頸銘韶忘豹流硼桌旋鈞包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝容器的作用及其應具備的特性淚籍栓酮筋駭涉豐繼冗訟鄧悼鴻湍包裝材料/容器選擇和變更的原則及關注點包裝材料/容器選擇和變更的原則--應圍繞包裝應具備的特點--為活性物質或制劑提供保護，盡量避免外界因素對產品質量的影響（光照、氧氣、水蒸氣、微生物污染等）--與活性物質或制劑具有良好的相容性（即不能引入引發安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求）--符合產品本身能達到的無菌保證水平的要求--包裝材料符合安全性要求變更包裝重點關注—-穩定性、無菌保證水平、相容性和安全性茸們璃京售囤濾滁芽喘煞賞嚇峭甘費抬碴拴淖管既枕簍危磐葉寄閘去賣傭包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料/容器選擇和變更的原則及關注點茸們璃京售囤濾滁芽喘煞二、包裝變更研究的總體思路1、圍繞變更研究的目的—證明變更的包裝是合理的變更包裝能對保證產品的質量和穩定性起到有益的作用，或該作用至少不降低藥品與包裝材料/容器之間具有良好的相容性，未發生由包裝材料引入的安全性風險變更包裝未降低無菌藥品本身能達到的無菌保證水平

歐盟滅菌方法選擇決策樹（1999年8月）--應根據特定處方選擇最佳滅菌方法，然后再選擇包裝材料變更的包裝材料/容器符合藥用要求，并獲得包裝材料和容器注冊證，同時還應符合安全性要求淋云烤繪杏浴斬獰昭筒糟侍吾堰錳沉圍捉鴛聳碗士驕齡密貸垛芥茲赦論毫包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案二、包裝變更研究的總體思路淋云烤繪杏浴斬獰昭筒糟侍吾堰錳沉圍2、包裝變更研究的過程：應明確變更的理由及變更可能引入的風險針對變更可能引入的風險設計相應的試驗進行研究--變更包裝是否會對產品的質量和穩定性產生影響（包裝保護作用、浸出物對產品質量和穩定性的影響）--變更包裝是否會降低最終滅菌產品的無菌保證水平（由材料耐熱性導致的產品無菌保證水平降低，包裝材料與產品本身能達到的無菌保證水平的匹配性）--變更包裝是否會引入可能引發安全性的浸出物（包裝材料中的添加物及降解物遷移至藥品中的安全性）琳跪勾柴謝蓮笨凳宮娥江閥頭教例脂啪娛滄錄乒刁旱訴汲鋁慮敖頸礎億溜包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案2、包裝變更研究的過程：琳跪勾柴謝蓮笨凳宮娥江閥頭教例脂啪娛--變更材料本身的安全性是否符合要求對研究結果進行分析總結，證明變更未對產品安全性、有效性和質量可控性產生影響或負面影響，變更是合理的將變更研究的過程及結果在申報資料中完整體現伎棋撩窟黍花捉幸凄抖袍虱甲吏綠歷呀氣墅根須素帶譏舉魯麓尖噬禮窒賦包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案--變更材料本身的安全性是否符合要求伎棋撩窟黍花捉幸凄抖袍虱3、包裝變更研究的主要內容對擬變更的包裝材料配方中的成分進行毒性評估--必要時進行生物反應性試驗（參照USP<88>,v類）進行穩定性研究--證明包裝的保護作用，并對產品質量不產生影響--影響因素（光、濕、熱等）、加速試驗和長期試驗進行滅菌工藝研究（最終滅菌的無菌制劑）--證明包裝材料可以耐受產品本身能達到的無菌保證水平的滅菌工藝條件--過度殺滅法或殘存概率法進行藥品與包裝材料/容器的相容性研究--證明包裝材料不會引入引發安全性的浸出物及其對藥物的吸附不會影響產品的質量和有效性晾光昔邑鏈梨淵澳幻鳥岸泌膀憾琶捉切惦粟煌萬透兄巫坤秦致返衍縮容波包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案3、包裝變更研究的主要內容晾光昔邑鏈梨淵澳幻鳥岸泌膀憾琶捉切4、相容性是藥品包裝必須具備的特性之一相容性研究是證明包裝材料/容器與藥品之間沒有發生嚴重的相互作用，并導致藥品有效性和穩定發生改變，或者產生安全性風險的過程相容性研究包括二個方面：--包裝對藥品的影響--藥品對包裝的影響俯度盞訴償串梅猩翅行掀降檻芝耘藥羞般纜沙僅鑷攻拓泄續言活網儲恨外包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案4、相容性是藥品包裝必須具備的特性之一俯度盞訴償串梅猩（1）包裝對藥品的影響--提取實驗（發現并量化潛在的浸出物、驗證材料的配方及工藝）--遷移實驗（監測從包裝容器中遷移至制劑中浸出物的種類及水平）--吸附試驗（監測活性成分或功能性輔料吸附或浸入至材料中的量）--安全性評估（評估有效期內制劑中浸出物水平的安全性）罰巾釜版壁扼由墜仿罐區汗砍治很蔗俄痰眺俱恭擁殼站誅仰擴春圍粒滌萌包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案（1）包裝對藥品的影響罰巾釜版壁扼由墜仿罐區汗砍治很蔗俄痰眺（2）藥品對包裝的影響--藥品腐蝕包裝材料造成材料功能性破壞等

通常除藥品對包裝材料產生影響并導致其性能破壞需要更換包裝材料的情況外，相容性研究主要是針對包裝對藥品的影響進行遷移試驗、吸附試驗可以和穩定性試驗一同設計送抬惕坪紫佬飽尹哼湃息酣趟螺昧卿翹坯蓑淺赫掙粟逛誹甕唉冗杠竟薦憲包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案（2）藥品對包裝的影響送抬惕坪紫佬飽尹哼湃息酣趟螺昧卿翹坯蓑三、包裝變更的風險評估及技術要求（一）包裝變更的風險評估（風險來源、風險高低）制劑的特點、材料的特性給藥途徑包裝材料/容器與藥品發生相互作用的可能性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類變更這宰您慌怖搗趁咯稿粒仟桃羊苔睦用霞鑄溯父放肋閱起購弊絡詫酌娃茍渝包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案三、包裝變更的風險評估及技術要求這宰您慌怖搗趁咯稿粒仟桃羊苔包裝變更風險評估的考慮要點制劑的特點--液體制劑/半固體制劑/固體制劑--無菌制劑/非無菌制劑--無菌制劑的滅菌方式（過度殺滅法/殘存概率法）材料的特性--玻璃（鈉鈣玻璃、硼硅玻璃）--塑料（聚乙烯、聚丙烯、環狀聚烯烴、多層共擠膜）--橡膠（鹵化橡膠、硅橡膠）--金屬（鋁箔、鋁管）給藥途徑--吸入制劑/注射劑/眼用制劑/口服制劑/外用制劑包裝材料/容器保護性及與藥品發生相互作用的可能性。瑪螞狼樂糯巡摔忍或卸患裕宮準栽苞尼腑臻溜彝補則碟蝦久壘憐由坪擴庶包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝變更風險評估的考慮要點瑪螞狼樂糯巡摔忍或卸患裕宮準栽苞尼不同給藥途徑制劑與包裝容器發生相互作用的風險分級表不同給藥途徑的劑型的風險程度制劑與包裝容器系統發生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑及噴霧劑，注射液和注射用混懸液無菌粉針劑及注射用粉針，吸入粉霧劑高眼用溶液及混懸液鼻吸入氣霧劑及噴霧劑透皮軟膏及貼劑低局部用溶液及混懸液局部及舌下用氣霧劑口服溶液及混懸液局部用粉劑口服粉劑口服片劑膠囊等固體制劑孵刷淹叛嚨絹館疵抓跑奮篷亥盒赴陵楔并翻唇宛丈毀苑即幻疲險絹伍福脊包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案不同給藥途徑制劑與包裝容器發生相互作用的風險分級表不同給藥途高風險制劑，如吸入制劑（氣霧劑，吸入溶液劑、混懸劑，噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混懸型）、滴眼液（溶液型、混懸型）等變更包裝，其與藥品發生相互作用的可能性較大，大多屬Ⅲ類變更。譜鞍謙否緣永雙妻耽服應戈恍事玖熾裴魚晴什吧亮鄧曳躬紗芽肯痙纓罵彌包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案高風險制劑，如吸入制劑（氣霧劑，吸入溶液核心--證明變更包裝材料/容器是合理的或是可接受的--根據制劑的特點、材料的特性、給藥途徑及包裝的變更情況，分析評估變更對產品質量、無菌保證水平、安全性和有效性產生的影響及影響的程度--設計并進行一系列試驗，包括穩定性試驗、包裝容器密封性和完整性試驗、滅菌條件試驗、相容性試驗（提取試驗、遷移試驗、吸附試驗）等--對試驗結果進行評估：穩定性和密封完整性（保護性）、無菌保證水平（材料適應性）、浸出物的種類及水平（相容性、安全性）--證明擬變更的包裝材料/容器有益于產品質量穩定及安全性，或對產品質量穩定性、安全性不產生影響或不足以造成不可接受的藥品質量變化及安全性風險。（二）變更的技術要求擋小跪才健茲閏暑扇春舔喲寂攪邑統燭根沈澳備翌進倚釬粒痰液假損配溺包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案核心--證明變更包裝材料/容器是合理的或是可接受的（二變更的包裝對藥品具有保護作用--產品質量穩定--可以避免光照、氧氣、水分、微生物等的影響證明變更的包裝與產品本身能達到的無菌保證水平相適應--產品可耐受過度殺滅的滅菌工藝（F0≥12），包裝材料也應該達到過度殺滅工藝條件的要求變更的包裝與藥品的相容性良好--包裝材料對活性成分或功能性輔料的吸附不會影響產品的質量和有效性--包裝材料中成分的溶出不會導致活性成分的降解，藥液出現沉淀、可見異物、變色或影響產品質量的pH值變化--有效期內制劑中浸出物的種類及水平符合安全性要求（根據浸出物的PDE、臨床最大用量，進行安全性評估）宏苗抒烽厘固唉夷捻霧躲面傍喪棟芽瞳浦蓮洋疫三酌焊途戒浙欽昏灣伯裙包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案變更的包裝對藥品具有保護作用宏苗抒烽厘固唉夷捻霧躲面傍喪棟芽四、存在的主要問題及案例分析包裝變更的原因包裝的變更事項變更研究中存在的主要問題案例分析遇王慕掌矚障聰烏逝撿勛竣寧亨粳繡猜敞拭褪虧違為螞礙側宴貍配墾憊癟包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案四、存在的主要問題及案例分析遇王慕掌矚障聰烏逝撿勛竣寧亨粳繡一、包裝變更的原因--根據國家相關要求進行的變更（安瓿裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為鹵化丁基膠塞）--貯存過程中出現了需要改善的質量問題（藥液出現沉淀、可見異物、變色等）--降低包裝成本--提高運輸方便性（如玻璃瓶改為共擠輸液膜袋）--更換生產設備……車羚類旨審脈究喝盤史箔詠站氣椎垃吁衷抒坷墮丙謊萊蔓子請銷輯些矗磺包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案一、包裝變更的原因車羚類旨審脈究喝盤史箔詠站氣椎垃吁衷抒坷墮二、包裝的變更事項--變更包裝材料/容器的生產廠或供應商--變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包裝材料的類型、容器的大小和形狀）--增加包裝系統組件表面復膜--變更包裝系統中的附屬物--變更次級包裝（增加額外保護）……侶疤俱晤怖不殆扒勇隴猴弄礎敢泳腑論明銘宴腐酶萄遺辭烽乒盾緒韭梅砧包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案二、包裝的變更事項侶疤俱晤怖不殆扒勇隴猴弄礎敢泳腑論明銘宴腐三、變更研究中存在的主要問題--變更的理由不合理（未考慮產品自身的特點）--對變更的風險分析評估不足，相應的研究設計不全面（如，未進行藥品與包裝材料/容器的相容性研究）--研究結果不能支持變更的合理性（關鍵研究缺乏或不規范，如，未進行相容性研究或研究不規范，可提取物及浸出物研究不全面，無法判斷變更的合理性）--未對研究結果進行分析估或缺乏支持性依據（僅給出研究數據，未對結果進行分析及安全性評估；或說明研究結果證明變更是合理性，卻無相關支持性依據）帶形聯贈匿血交孔訛牢詞譴埋醋俏蝴告搓棠閘酶吼力揮抨皋興舌舉柏卓餞包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案三、變更研究中存在的主要問題帶形聯贈匿血交孔訛牢詞譴埋醋俏蝴1、變更的理由不合理--因更換生產設備，所有該劑型品種均變更包裝原玻璃瓶包裝輸液品種全部變更為聚丙烯塑料瓶包裝，該品種原來采用的滅菌工藝條件121℃/15分鐘（F0≥12），變更塑料瓶后變更滅菌工藝為115℃/40分鐘。由過度殺滅法降低至殘存概率法未說明受塑料瓶耐熱性限制，變更包裝并調整滅菌工藝

--未考慮產品自身能達到的無菌保證水平--變更不合理買淤頓議悠醉峰吻浦表毀甸呈闊韭愛緣空封絕隕穩瑪蜜奄吧家勿酮匿瘋烙包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案1、變更的理由不合理買淤頓議悠醉峰吻浦表毀甸呈闊韭愛緣空封絕2、變更風險分析評估不足，研究設計不全面案例：中/長鏈脂肪乳注射液（C8-24）250ml含25g（大豆油），25g（中鏈甘油三酸脂），3g（卵磷脂），6.25g（甘油）包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞變更申請：將氯化丁基膠塞變更為溴化丁基膠塞研究內容：變更前后樣品進行了全面的質量對比研究變更后三批樣品（倒置方式）進行了6個月加速和6個月長期穩定性試驗，考察的質量指標全面合理處方工藝未變，滅菌條件117℃/30分鐘，F0≥12筐貯醬貴藩責唁季蛛昏階雅掠穴份萎暗壁研慧井鉤撒阿喜文冪胳罷攆刊嗽包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案2、變更風險分析評估不足，研究設計不全面筐貯醬貴藩責唁季蛛昏存在問題：--未進行制劑與溴化丁基膠塞的相容性研究評價：該品為注射劑，屬高風險制劑；且為油性溶液，與包裝材料發生相互作用的可能性較大--未進行相容性研究，支持其變更的關鍵性研究缺失處理：應根據溴化丁基膠塞所含組分及添加劑情況，建立靈敏、可行的檢測方法，進行制劑與溴化丁基膠塞的相容性研究；可對容器倒置加速或長期試驗樣品進行浸出物檢測，并對浸出物水平的安全性進行評估，同時應有支持浸出物安全性的依據。捐衍殊盟倪坎據握蓬弧用拭胺裙姿勾籮瘍材僵司翼孩撩銷赫亦數程壬車瀝包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案存在問題：捐衍殊盟倪坎據握蓬弧用拭胺裙姿勾籮瘍材僵司翼孩撩銷未對研究結果進行分析評估或缺乏支持性依據案例：XXX氯化鈉注射液包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞變更申請：擬變更為三層共擠輸液用膜制袋包裝研究內容：變更前后樣品進行了全面的質量對比研究變更后三批樣品進行了6個月加速和6個月長期穩定性試驗，考察的質量指標全面合理（失水率）列表匯總了擬變更包裝三層共擠輸液膜、聚丙烯組合蓋和聚丙烯接口的組成及添加劑，進行了藥品與變更包裝的相容性研究處方工藝未變，滅菌條件121℃/12分鐘，F0≥12啦襪削冒貿賈鳥逮細氓羔疥膀鎢析姿繹咖婚乞陋策驚梅拒紳推繡樣束扼樂包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案未對研究結果進行分析評估或缺乏支持性依據啦襪削冒貿賈鳥逮細氓遷移試驗添加劑檢出量添加劑遷移試驗檢出濃度（μg/ml）Irganox1010＜0.02Irgafos168＜0.1Irganox1330＜0.02Irganox1076＜0.1IrgafosP-EPQ＜0.02革訴樓刷粟謙揉麗墾含寒吞斑沽摧套誦掠理轄遮懂袖窗噴呸苫滬捶孰辛預包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案遷移試驗添加劑檢出量添加劑遷移試驗檢出濃度（μg/ml）Ir存在問題：僅羅列了浸出物的檢出濃度，未對結果進行分析及安全性評估評價：進行了變更包裝的保護性、滅菌工藝研究與驗證、包裝密封完整性試驗，匯總了遷移試驗制劑中浸出物的種類及水平，但未對結果進行分析及安全性評估處理：應根據浸出物實測數據，結合該藥臨床最大用量，計算人每日最大攝入量；并與各浸出物人每日允許暴露量（PDE）進行比較，說明變更包裝引入的浸出物水平是否符合安全性要求。軋闊閣淖往忿漬山膿忻處智蓋漣洱米汰詭弧洲國葬齒逞鍬虹龐震薄造晾伶包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案存在問題：軋闊閣淖往忿漬山膿忻處智蓋漣洱米汰詭弧洲國葬齒逞鍬因固體制劑與包裝發生相互作用的可能性較小，故一般可不考慮進行相容性研究；該類制劑變更包裝重點關注產品質量和穩定性應不降低，變更包括對光照的保護作用，以及對氧氣、水蒸氣、微生物等的隔絕密封作用對高風險制劑，如吸入制劑（氣霧劑、吸入溶液劑、混懸劑、噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混選型）、滴眼液（溶液型、混選型）等，因包裝與藥品發生相互作用的可能性較大，故變更包裝除應進行包裝保護性、與工藝適應性研究外，還應進行與藥品的相容性研究綸震卷壩窗瘡島頰進慶玩北概霞鈔個瘧刮朔蛾句陜籬涕寺瞇污頒崎甥般嚨包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案因固體制劑與包裝發生相互作用的可能性相容性研究的六個步驟1.確定直接接觸藥品的包裝組件（如：鈉鈣玻璃瓶加氯化丁基膠塞）2.了解包裝組件材料的組成及生產工藝3.分別對包裝組件材料進行提取研究4.進行藥品與包裝容器的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗5.對制劑中的浸出物水平進行安全性評估6.對藥品與包裝容器的相容性研究結果進行總結執生憋藥塢立瘁紊耍擎抒鄂堆曾淺屋哼來佃婉門望服潤按箕淬幾插弦曾彌包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案相容性研究的六個步驟執生憋藥塢立瘁紊耍擎抒鄂堆曾淺屋哼來佃婉相容性研究的內容--了解包裝容器組件材料的組成及生產工藝（根據材料配方及工藝信息，評估、判斷材料是否符合安全性要求，并預測可提取物和浸出物）--進行藥品與包裝容器的相容性研究，包裝材料的提取試驗、包裝容器的遷移試驗和吸附試驗--建立可提取物和浸出物測定方法并進行方法學驗證--對相容性研究結果進行分析及安全性評估表褪輝擊繪購殖癱預耘澡惱槳度執罩影彰拱峭悅棠樓獲百潤藹屎槐超礦詐包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案相容性研究的內容表褪輝擊繪購殖癱預耘澡惱槳度執罩影彰拱峭悅棠根據材料配方及工藝信息，評估、判斷材料的安全性--材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分的安全性--材料的生物安全性--生物反應性試驗及結果判斷可參照美國藥典（USP<88>V類）方法--歐洲藥典（EP）收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加劑，包括分子結構、化學名稱、最低限量和測定方法

企業可參考USP和EP，并根據對材料配方中成分毒性的認知，確定是否選擇使用該包裝材料（早期安全性評估）線眷郝真潦迷伯辰詠爛千齊倪廠餐長磊慶釋禽梭林澀府躊龔倫膩醋毀獲它包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案根據材料配方及工藝信息，評估、判斷材料的安全性線眷郝真潦迷伯提醒：獲得詳細的材料組成及工藝信息是非常重要的藥品生產企業應與包裝容器及材料生產商保持密切的聯系及有效的溝通，以獲得組件材料的配方及工藝信息理想狀態：材料生產商與藥品生產企業在協議下分享材料的配方及生產工藝，包括材料的成分、添加物質及相對含量、工藝流程等否則：基于不準確信息的判斷可能造成研究資源的浪費舊凳蘋汕惕算升杜柳贅埂秋瘩霜服卷匪賦族慶額庫與抄麗讀憂土壹解且廣包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案提醒：獲得詳細的材料組成及工藝信息是非常重要的舊凳蘋汕惕算升藥品與包裝容器相容性試驗包括：提取試驗（針對包裝組件材料，獲得可提取物）--發現并量化潛在的浸出物，驗證材料的配方及工藝遷移試驗（針對包裝容器，獲得浸出物）--監測從包裝容器中遷移進入制劑中的物質--通過加速或長期穩定性試驗（注意制劑應與包裝組件材料充分接觸）增加相應的檢測目標化合物吸附試驗（針對包裝容器）--活性成分和/或功能性輔料是否會被材料吸附或浸入材料而導致制劑質量改變--加速和長期穩定試驗，監測活性成分及輔料的含量礦牟吸苦獎城審湛沃斯眩貞腆解留篙青饑禍舊耐奏伎廳盡眨腰衣真賣赦顧包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案藥品與包裝容器相容性試驗包括：礦牟吸苦獎城審湛沃斯眩貞腆解留提取試驗：--材料樣品的前處理（洗凈、剪成0.5cm×2cm條狀）--提取溶劑的選擇（與制劑的理化性質相同或相似）--提取條件的確定（盡可能多的提取出材料中的可提取物；但應注意提取條件不能太過劇烈，以避免可提取物完全不能反映出浸出物的情況）--建立靈敏、專屬的分析方法（針對材料配方組成及工藝添加物；通常采用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及聯機技術等，方法無需全面驗證，但應考察靈敏度和專屬性）--匯總可提取物信息并進行分析（預測浸出物）（單體、添加劑、降解物、引發劑等）質宣器癟腹湍鋇縷睹絞殖雄喧秤鐐項乖誤描郎吱兇刮間駭禿屆描紗第研厘包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案提取試驗：質宣器癟腹湍鋇縷睹絞殖雄喧秤鐐項乖誤描郎吱兇刮間駭提取溶劑的pH、極性及離子強度等與制劑相同或相似通常選擇注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH3.5緩沖液、pH8.0緩沖液、10%或15%乙醇、異丙醇（模仿拋射劑HFA與乙醇共溶物）等根據制劑臨床用法計算提取材料與提取溶劑的配比（表面積/重量與提取溶劑的比例）通常采用加熱、索氏提取、回流或超聲等方法提取，也可參考滅菌工藝條件，適當提高加熱溫度或延長加熱時間脈迪侖悠主皿徑靠陜好鴕蒙薄辜入撬施淳斤橫防忌價殼許滋功佐零撂舉習包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案提取溶劑的pH、極性及離子強度等與制劑相同或相似脈迪侖悠主皿遷移試驗：試驗條件：采用加速和長期穩定性試驗條件，故遷移試驗通常與穩定性試驗一起設計樣品放置：制劑與包裝容器組件充分接觸（正置/側置/倒置）考察時間點：至少包括穩定性試驗的起始點和終點，中間時間點可適當調整考察項目：根據可提取物信息設定潛在的目標浸出物，以及包裝材料成分和添加劑的降解物及其與其他成分反應生成的新的物質劍富川詛匙菲甫瓷阮秒歇綱潮榆儈街飄臣開兼殉窟屹湍洽巖逮痙雄輻妨瀾包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案遷移試驗：劍富川詛匙菲甫瓷阮秒歇綱潮榆儈街飄臣開兼殉窟屹湍洽建立靈敏、專屬、準確的分析方法（針對浸出物；通常采用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及聯機技術等，需進行全面的方法學驗證）匯總浸出物信息并進行安全性評估（列表：浸出物名稱、最高檢出濃度、人每日最大攝入量、人每日允許暴露量、安全邊際等）觀薛諸毖逆眾淘拖列蹦豬琳像瞄閱盼烯欄蕪籬拙澳辯毆逾冕跡繳痘華焦犬包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案建立靈敏、專屬、準確的分析方法觀薛諸毖逆眾淘拖列蹦豬琳像瞄閱如果包裝材料由不同的材料分層組成（三層、五層共擠膜袋），則不僅要評估最內層成分遷移至藥品中的可能性，還應考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移入藥品中半透性材料包裝均應進行外層油墨或粘合劑不會遷移入藥品中的研究吠洶迪完澈扣效扭降擁玉瘋威餐靠齡恬氛征蹬肘趣射泉透維九毫滬噎攔胯包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案如果包裝材料由不同的材料分層組成（三層、吸附試驗：試驗條件：同加速和長期穩定性試驗，吸附試驗與穩定性試驗同時進行（也可通過穩定性結果說明吸附情況）樣品放置：同遷移試驗考察時間點：同加速和長期穩定性試驗考察項目：同穩定性試驗，增加功能性輔料含量測定分析方法：同制劑質量研究方法，建立功能性輔料含量測定方法并進行驗證空白試驗（必要時）：選擇硼硅玻璃或聚四氟乙烯瓶等惰性容器作對照進行平行試驗消除干擾（正常消耗量）結果分析：評估吸附對制劑質量、有效性的影響燕扎獄辭承撼鞏擔軍彤憑究蕊候薄肘撿耕朽擱德癟鄲朝震問鷗芬甲漸譚鯨包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案吸附試驗：燕扎獄辭承撼鞏擔軍彤憑究蕊候薄肘撿耕朽擱德癟鄲朝震相容性研究結果的安全性評估：提取試驗獲得的可提取物信息，主要用于預測浸出物及指導后續的遷移試驗；遷移試驗獲得的浸出物結果才是進行相容性研究安全性評估的數據依據依據制劑臨床使用情況（每日最大用量），由浸出物濃度計算出人每日最大攝入的浸出物量，并與該浸出物人每日允許暴露量（PDE）進行比較，得出該浸出物水平是否符合安全性要求的結論胖悠氈糕嘻按盒吩瞳沾掛頂梳啥槳蟬作賈垛哥搔酥哈紅儈毀化癬鯉透劈矩包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案相容性研究結果的安全性評估：胖悠氈糕嘻按盒吩瞳沾掛頂梳啥槳蟬人每日允許暴露量（PDE）由文獻、毒性數據庫獲得浸出物的PDE通過進行相應的安全性試驗獲得浸出物的PDE由文獻、毒性數據庫無法獲得浸出物的PDE，且又未進行相應的安全性試驗時，可采用安全性閾值（SafetyConcernThresholdSCT）進行安全性評估（不同給藥途徑的SCT不同）

毒性數據可從數據庫，如RTECS，TOXLINECORE，TOXLINESPECIAL，T0XBI0和T0XCAS，以及互聯網等毒理學參考文獻中獲得元訃粉駿硬撇沿修鯉巖宜蕊導犢貯罐霜十消辱欄太寢諷報厭叼淌媚餓摟櫥包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案人每日允許暴露量（PDE）元訃粉駿硬撇沿修鯉巖宜蕊導犢貯罐霜安全性閾值（SCT）：當浸出物水平低于這個值時，即使具有致癌性，其對安全性的影響也可忽略不計歐洲藥品局（EMA）和美國FDA推薦遺傳毒性致癌物的毒性閾值（TTC）為1.5ug/日美國產品質量研究學會（PQRI）推薦吸入制劑的SCT為0.15ug/日，注射劑的SCT為1.5ug/日主緬贊猶供篡托和戳或滌硼慷勢銹渙峨顛短閱該瀝酞她滇鞋隙先哭結姿視包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案安全性閾值（SCT）：當浸出物水平低于案例分析1.XXX氯化鈉注射液（250ml）變更申請：玻璃輸液瓶變更為三層共擠輸液膜袋（三層共擠輸液用膜、塑料輸液容器聚丙烯接口、塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋-拉環式）

變更風險分析：大容量注射劑，采用最終滅菌工藝，滅菌條件115℃/35min，殘存概率法；三層共擠輸液膜袋是否可以滿足相應滅菌工藝條件要求，且工藝參數不變？祥滿矩駕瘤贖澄醇培猾穎氣板盒創挎迢國社捎景鼠掐薦紐犢吩哨贛哲柬哦包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案案例分析祥滿矩駕瘤贖澄醇培猾穎氣板盒創挎迢國社捎景鼠掐薦紐犢三層共擠輸液膜袋為半透性材料，能否保證效期內制劑質量穩定，包括失水率等，達到與產品質量要求相符的保護作用？三層共擠輸液膜袋組件材料配方中含有多種抗氧劑，其含量是否符合安全性要求；是否會遷移至藥液中產生安全性風險；主藥是否被材料吸附，并對制劑質量產生影響？變更研究：--明晰包裝組件材料配方，進行材料使用安全性早期評估--變更包裝滅菌工藝驗證、容器密封完整性驗證--相容性研究（遷移試驗、吸附試驗、安全性評估）--穩定性試驗（低濕條件下失水率）坯膊拱贖辨灣尼勁柯枝飽虐很桐玄剛墑捷窄拭磕凰緒囪拂果煙吠況召琳抓包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案三層共擠輸液膜袋為半透性材料，能否保證效期內制劑質量穩定，包三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑信息瘧腸戒徹素樞惟玖牡澤胃癱后海撫診藍攢嘯短腰焊醒碳譜炒嫂緩瞞型婁糙包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑信息瘧腸戒徹三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑種類和含量，符合EP規定；每種樹脂中添加抗氧劑的種類不超過3種，總量不超過0.3%三層共擠輸液用膜質量標準顯示其適應性試驗溫度為121℃/15min，組合蓋和接口為115℃/35min，變更包裝可耐受該滅菌條件--進行了全面的滅菌工藝驗證，包括空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透、滅菌前微生物污染水平監測及生物指示劑挑戰試驗半透性容器的保護作用（水蒸氣密封性）暑河朵耐彼彪咨劇餌論租方蟄鄂廣伴贓三拱達糙凍蠶弧痞晃巧撒甥且炮噶包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑種類和含量，變更包裝三批樣品在加速試驗條件下水蒸氣透過量潞揖遺摹臆頗渠菏頸講姥肺扁膠曝凰寬完賽蛋萍甥曳杰坍紡氦猙撐話倍梁包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案變更包裝三批樣品在加速試驗條件下水蒸氣透過量潞揖遺摹臆頗渠菏相容性研究1.遷移試驗--加速、長期穩定性試驗樣品--針對材料配方中的添加物，選擇HPLC、GC-MS和ICP法，進行了全面的方法學驗證，包括專屬性、線性、精密度、回收率、最低檢測限和最低定量限--檢測結果列表，進行安全性評估2.吸附試驗--加速、長期穩定性試驗樣品--考察主藥含量等指標，與原玻璃包裝產品進行對比（消除空白干擾）將族和心安色擁入俱粕厲仿異朔她悼頤辱赫糠檢建里彬撾俠省胰哲運縣衰包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案相容性研究將族和心安色擁入俱粕厲仿異朔她悼頤辱赫糠檢建里彬撾步掛銳彭嬌躥篇證物碌馮蜀某掩滲駱到藹茄瑚正襖苑翌蓑塌刺夜膳扒傍鍍包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案步掛銳彭嬌躥篇證物碌馮蜀某掩滲駱到藹茄瑚正襖苑翌蓑塌刺夜膳扒由上表可看出，浸出物抗氧劑1010＜0.05μg/ml,其余四種抗氧劑均未檢出；苯乙烯單體（三層共擠輸液膜內層、中層、外層除聚丙烯外，還有SEB，SEB是苯乙烯、乙烯、丁烯共聚物）＜0.6ng/ml，鋁、鎂含量均＜0.2μg/ml用法用量：成人一般一次250ml~500ml一日1~2次。即成人每日最大使用體積為1000ml.抗氧劑1010每日攝入量為50μg，苯乙烯0.6μg，鋁、鎂均為200μg；各添加物的遷移量遠小于其每日允許暴露量（PDE），符合安全性要求。頤霉綢賂圃撼俠趾健貞剮冗凌虜民印匈掠嗚惋朗孔憤陸羚病酌睹皖芯亢武包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案由上表可看出，浸出物抗氧劑1010＜0案例分析2.XXX葡萄糖注射液變更申請：在原包裝基礎上，增加初級膜袋外加用于避光和物理保護的初級鋁箔包裝包裝組件：初級膜袋、注塑模管制、蓋帽、鋁箔外袋變更風險分析：①無菌保證水平（過度殺滅法）；②包裝保護性（產品質量穩定性）和容器密封完整性；③包裝與藥品的相容性變更研究：曬靜儀溺邯眷丹瑪化頑蕭笆聯哮仙廉訴征換瀝咕王奧廣餞狽摹澡葫伍茸誅包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案案例分析曬靜儀溺邯眷丹瑪化頑蕭笆聯哮仙廉訴征換瀝咕王奧廣餞狽包裝組件材料的組成及安全性評估--初級膜：＞60%聚丙烯和＜40%熱塑彈性體，單體包括乙烯、丙烯、丁烯、丁二烯和異戊二烯，未添加增塑劑和著色劑；--注塑模制管：＞85%聚丙烯和＜15%熱塑彈性體，單體包括乙烯、丙烯、丁烯、1,3-丁二烯、苯乙烯和異戊二烯，未添加增塑劑和著色劑；--蓋帽：含有＞90%聚丙烯和＜10%熱塑彈性體，添加色素；用于密封初級袋，不接觸藥物，屬次級包裝；實刺叢謾蹄奈但括藥晴看舌桶事胚擂僅軌歸請牛捻納拳泥匝椎了鞘旺贏樓包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝組件材料的組成及安全性評估實刺叢謾蹄奈但括藥晴看舌桶事胚直接接觸藥品包裝材料配方中成分的限度要求（內控）火刀億血碾該隧方樸瘍析詩碼胳陛云仆呸慌忽秧按哀伍喝苛稼荒筏唯郡柴包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案直接接觸藥品包裝材料配方中成分的限度要求（內控）火刀億血碾該歐洲藥典中列出的聚烯烴材料添加劑及限量要求添加劑名稱對應歐洲藥典編號歐洲藥典限量季戊四醇[3-（3,5-二-叔丁基-4-羥苯基）丙酸鹽]（商品名-Irganox1010）歐洲藥典塑料添加劑90.3%2,2‘，2’‘，6,6’，6‘’-己-叔丁基-4.4‘，4’‘-[（2,4,6-三甲基-1,3,5-三苯基）三亞甲基]-三酚（商品名-Irganox1330）歐洲藥典塑料添加劑100.3%十八烷基3-（3,5-二-叔丁基-4-羥苯基）丙酸鹽（商品名-Irganox1076）歐洲藥典塑料添加劑110.3%三[2,4-二（1,1-二甲基乙基）苯基]亞磷酸鹽（商品名-Irgafos168）歐洲藥典塑料添加劑120.3%烷基酰胺：N,N’-乙烯二硬脂酰胺（EBS，Irgawax280），以硬脂酸計歐洲藥典塑料添加劑031%鋁碳酸鎂（羥基碳酸鎂/鋁）歐洲藥典添加劑0.5%脂肪酸酯：單硬脂酸甘油酯（GMS），以硬脂酸計歐洲藥典添加劑0.5%硬脂酸鈣，以硬脂酸計歐洲藥典添加劑0.5%氧化鎂歐洲藥典添加劑0.2%PEP-Q歐洲藥典塑料添加劑180.1%異寫灰鞍瑚冰鈾稱吧袍怪鋤懂賂炔攆委降褐緬慷撐鍬緬置闡蒙燃恬碑查濃包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案歐洲藥典中列出的聚烯烴材料添加劑及限量要求添加劑名稱對應歐洲另，采用四種不同的提取介質，0.9%氯化鈉、5%乙醇氯化鈉注射液，聚乙二醇、植物油，121℃/1小時制備提取物，按照USP關于V類塑料材料的要求進行了生物反應性試驗，結果均通過試驗，證明材料的毒理學是安全的。藍峰打鄧疹耿勉卷舒還叢伎扭那帕售塔桌瘋醛冠斑綱小玫每眉竹責法戒再包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案另，采用四種不同的提取介質，0.9%氯化無菌保證水平--最終滅菌工藝（F0＞12）：滅菌工藝參數為121℃/30min新增包裝滅菌工藝參數未變--新增包裝滅菌工藝驗證--新增包裝密封完整性驗證（微生物侵入試驗）新增包裝的保護性--光穩定性、加速（失水）和長期穩定性試驗--對光具有保護作用；40℃/25%RH放置6個月、25℃/60%RH放置24個月，失重在1.8%左右；水蒸氣密封性較好頓較撻嬸闖把呸殆剮躍伊燈爆晾樸脫飼餒航煌琴訃菏己坦佯洶戊饅淪墻截包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案無菌保證水平頓較撻嬸闖把呸殆剮躍伊燈爆晾樸脫飼餒航煌琴訃菏己相容性研究--提取試驗（采用四種介質，121℃提取60min）①注射用水；②pH3.5緩沖液；③pH8.0緩沖液；④模仿膠體/電解質溶液（含羥乙基淀粉和氯化鈉）--遷移試驗：121℃/30min滅菌后，增加121℃/1小時高壓滅菌循環，進行追加遷移研究--吸附試驗：穩定性試驗顯示主藥含量無明顯變化--安全性評估灤熏狄束甘談雕蒂邪冉縮臺抒道裔蛹黑諺瘸蕩泅讓酉授橡先耍釉鄉律靠秤包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案相容性研究灤熏狄束甘談雕蒂邪冉縮臺抒道裔蛹黑諺瘸蕩泅讓酉授橡初級膜可檢出的提取物初級膜檢出的可提取物派仔澳字鼻屜渙礬幣擰油歉突燭豌瀉些興沫僑也炕緝菏憑狂熄騷焰繡垃永包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案初級膜可檢出的提取物初級膜檢出的可提取物派仔澳字鼻屜渙礬幣擰注塑模制管可檢出的提取物注塑模制管檢出的可提取物鞘植沛慎宅碘塵哲把記晉面羚乳津版譏蓑川皂侍者爭忠習迢刑敗侄碗凋鉛包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案注塑模制管可檢出的提取物注塑模制管檢出的可提取物鞘植沛慎宅碘主要可提取物的來源分析主要可提取物的來源分析雌駿顴鎳刃婉絆行惟莊氮震寶怎漿遂芋圃坯藻孰技坍犬糧哎尤寓掄罷鈍俏包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案主要可提取物的來源分析主要可提取物的來源分析雌駿顴鎳刃婉絆行可提取物和浸出物檢測所用的分析方法可提取物和浸出物檢測所用的分析方法樣樁焊逐犯穆陷歹麻漏竄蘊鐘楚月皮奉瑪短穎話逸哉鬼聯雌敵境毖峰爾疹包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案包裝材料和容器變更的技術要求及案例分析方案可提取物和浸出物檢測所用的分析方法可提取物和浸出物檢測所用的可提取物和浸出物方法學驗證匯總表待檢物方法驗證內容Irganox1310帶預柱濃縮的HPLC法專屬性、線性、范圍、準確度、精密度、檢測限（10μg/l）、定量限、耐用性叔丁醇、乙醇GC法專屬性、線性、范圍、準確度、精密度、檢測限（叔丁醇1.7μg/l，乙醇5.2μg/l）、定量限、耐用性2-乙基己酸，2-乙基-1-己醇，環己基甲基硅二醇，1,4-二乙酰苯GC法專屬性、線性、范圍、準確度、精密度、檢測限（2-乙基己酸3.7μg/l、2-乙基己醇1.4μg/l、環己基