1、磺脲類藥物應用新共識中日友好醫院內分泌科 楊文英 磺脲類藥物的發展歷史磺脲類藥物的降糖機制磺脲類藥物的有效性磺脲類藥物的安全性磺脲類藥物與缺血預適應 磺脲類藥物小結新 共 識 內 容歷史上磺胺藥物的降糖潛能曾兩次被發現 發現傷寒患者在接受磺胺藥時發生嚴重的低血糖反應 在試驗一新型改良磺胺時發現該磺胺藥能導致震顫、出汗等低血糖反應 1942年 Jambon1955年Fanke和Fuchs19551966年 第一代磺脲降糖藥 （ 甲磺丁脲、氯磺丙脲）1966年以后 第二代磺脲降糖藥（格列吡嗪、格列本脲、格列齊特）1996年 新一代磺脲藥物（格列美脲）國內常用的各種磺脲藥物的藥理特點藥名每日劑量(m

2、g)服藥次數(次/日)達峰時間(hr)半衰期(hr)作用時間(hr)代謝/排泄氯磺丙脲100-50012-73660腎甲磺丁脲500-30002-33-43-286-12肝格列本脲1.25-151-32-61016-24肝/腎格列吡嗪2.5-301-31-3712-24肝/腎格列吡嗪控釋片5-2016-12724肝/腎格列喹酮15-1801-31-28肝格列齊特40-3201-210-1210-24肝/腎格列美脲1-815-916-24肝/腎氯磺丙脲2-3甲磺丁脲格列本脲格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列齊特藥名每日劑量(mg)服藥次數(次/日)達峰時間(hr)半衰期 (hr)作用時間代謝/排

3、泄100-500500-30001.25-152.5-305-2015-18040-3201-812-31-31-311-31-21格列美脲2-73-42-61-36-122-3363-2810771-210-125-9606-1216-2412-2424810-2416-24腎肝肝/腎肝/腎肝/腎肝/腎肝/腎肝(hr)依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑 不依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑 胰腺內作用機制 胰外作用機制 KATP的結構胰島素促分泌劑-化學結構與功能的關系磺脲類基團磺脲基團和苯氨酸基團SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir6.2Kir6.2

4、Kir6.2Kir6.2BBBAshcroft FM Diabetologia 1999電壓依賴的Ca2+ 通道開放Ca2+磺脲類降糖藥誘導的分泌磺脲類降糖藥直接阻斷KATP通道-40 mV胰島素釋放胰腺 b細胞磺脲藥物直接加強Ca2+依賴的促胰島素分泌作用模式Ref. Diabetes 2002, 51: S33 S36不依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑 格列美脲在體內具有胰外作用的最早證據： 可使 （胰腺切除）狗的血糖降低 大量研究報道： 格列美脲在離體培養的脂肪細胞和 （肌肉）中具有直接的擬胰島素和胰島素增敏作用 胰外作用機制細胞內特異的蛋白磷酸化酶激活促進GLU4/1 轉位

5、激活糖原合成酶激酶3的活性促進外周組織的葡萄糖利用格列美脲降低糖原合成酶胰外作用機制胰外作用機制格列美脲 磺脲類藥物的發展歷史磺脲類藥物的降糖機制磺脲類藥物的有效性磺脲類藥物的安全性磺脲類藥物與缺血預適應 磺脲類藥物小結新 共 識 內 容磺脲類藥物降糖作用的特點空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定劑量范圍內，磺脲藥物降糖作用呈劑量依賴性 FPG250mg/dl,或FPG下降20mg/dl） 磺脲藥物繼發性失效 有些患者在初始治療時反應良好，但 經過數月或數年后療效減弱或消失 磺脲藥物繼發失效的治療：胰島素+磺脲藥物 胰島素+胰島素增敏劑磺脲類藥物的選藥原則 可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥 老年患者

6、或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮 ）輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮 病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特） 磺脲類藥物的發展歷史磺脲類藥物的降糖機制磺脲類藥物的有效性磺脲類藥物的安全性磺脲類藥物與缺血預適應 磺脲類藥物小結新 共 識 內 容體重增加 惡心，嘔吐，肝功能異常，白細胞減少，貧血， 血小板減少，皮疹等 - 最常見 格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯 或較其它二代磺脲藥物低 其它少見的不良反應低血糖反應低 血 糖 反 應 誘因：高齡，飲酒，肝/腎疾病，多種藥物相互作用 長效磺脲類制劑低血糖反應格列

7、本脲氯磺丙脲格列吡嗪控釋片格列美脲較嚴重輕較嚴重輕 磺脲類藥物的發展歷史磺脲類藥物的降糖機制磺脲類藥物的有效性磺脲類藥物的安全性磺脲類藥物與缺血預適應 磺脲類藥物小結新 共 識 內 容SUR1/Kir 6.2胰島細胞SUR2A/Kir 6.2心臟SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌磺脲類藥物受體存在的部位From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.KATP 通道的生理作用存在部位胰島細胞心肌細胞血管平滑肌細胞刺激狀態血糖濃度增加時關閉缺

8、血和缺氧狀態下開放作用胰島素分泌1.減少心肌耗能2.潛在心律失常缺血預適應血管擴張From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.KATP通道的基礎狀態開放關閉關閉缺血和缺氧狀態下開放缺 血 預 適 應 現 象心外膜上一根動脈的長時間堵塞造成心肌梗塞同一血管反復短暫的堵塞使得心肌在之后的長時間堵塞中形成較小的梗塞灶（缺血預適應現象） 梗塞

9、前心絞痛研究Iwasaki et al.;Chest 94Anzal et al.;Am J Cardiol 94Ottani et al.;Circulation 95Kloner et al.;Circulation 95Nakagawa et al;JACC 95Anzal et al JACC 95保護左心室功能心梗面積的減少改善臨床終點和短期預后限制心梗面積及較好的臨床后果減少心梗面積改善臨床終點和短期預后較好臨床終點減少心梗面積改善臨床終點和短期預后TIMI 4: 任何心絞痛的歷史Kloner et al Circulation 1995024681012 院內 嚴重 死亡無心絞痛

10、心絞痛百分比P=0.03P=0.006P=0.004 死亡 CHF/休克 嚴重 CHF/休克磺脲類藥物對不同亞型受體的親和力 (on SUR) IC50氯茴苯酸格列本脲格列美脲瑞易寧 （格列吡嗪控釋片）260 nM3 nM 3nM98nMSUR1SUR2A480 nM27 nM3nM無效From Stephen J Tucker. 5th IDF-WPR Congress, May 6th, 2002, Beijing International Convention CenterDorschner H, Brekardin E, Uhde I, et al. Molec Pharmacol.

11、 1999;55:1060-1066.Hu S, Wang S, Fanelli B, et al. J Pharmacol & Exper Ther. 1999;293:444-452.020406080100IA/AAR空白對照(N=8)賦形劑 (N=9)賦形劑+ IPC (N=9)格列吡嗪+ IPC(N=9)格列吡嗪 (N=8)瑞易寧對缺血預適應(IP)沒有影響： 梗死區(IA)/缺血區(AAR)比例NSNS 磺脲類藥物的發展歷史磺脲類藥物的降糖機制磺脲類藥物的有效性磺脲類藥物的安全性磺脲類藥物與缺血預適應 磺脲類藥物小結新 共 識 內 容所有2型糖尿病如果單藥治療未能達標或失效可與胰島素/雙胍/胰島素增敏劑聯合使用磺脲類藥物可作為一線用藥磺脲類藥物可與多種降糖藥聯合用藥磺脲類藥物可作為非超