1、 阿片類藥物 的藥理及臨床應用 1.阿片類藥應用現狀世界范圍內麻醉性鎮痛藥消耗量日益增加我國因管理政策偏嚴、醫務人員顧慮，麻醉性鎮痛藥消耗量遠低于發達國家和其他發展中國家哌替啶使用量逐年減少嗎啡和芬太尼使用量逐年增加2.芬太尼家族的發展芬太尼 1960年 中國 (1972) 舒芬太尼 1974年 中國（2005）阿芬太尼 1976年瑞芬太尼 1990年 1996年 德國 2003 年 中國3. 芬太尼家族鎮痛作用 藥物 效能 最低有效血漿濃（ng/ml） 嗎啡 1 20 芬太尼 100 0.2 舒芬太尼 1000 0.02 瑞芬太尼 134 0.24.芬太尼5. 1. 鎮痛作用較嗎啡強100倍

2、，用量小，作用迅速， 維持時間短，約30分鐘 ；2. 用于各種劇痛；3. 與全麻藥或局麻藥合用，可減少麻醉藥量；4. 由于此藥對心血管系統的影響很小，常用于心血管手術麻醉；5. 與咪唑安定、氟哌啶醇合用有安定鎮痛作用，取代度冷丁用于局麻鎮靜。 6.藥理作用 1. 效價是嗎啡的100-180倍，是哌替啶的 550- 1000倍； 2. 靜脈注射后，立即生效，持續時間約 30min，但反復注藥可產生蓄積作用； 3 .注藥后20-90min血藥濃度可出現第二次 較低的峰值（周邊組織血漿，脂肪、 肌肉、胃壁、肺均可儲存芬太尼）； 4. 主要在肝內生物轉化。7.體內過程 芬太尼的脂溶性很強，故易于透過血

3、-腦脊液屏障而進入腦;易于從腦重新分布到體內其他組織，尤其是肌肉和脂肪組織;單次注射的作用時間短暫，與其再分布有關; 如反復多次注射，則可產生蓄積作用，其作用持續時間延長（不主張持續泵入）。 8.臨床應用1. 臨床復合麻醉的組成部分，特別適合心 血管手術麻醉；2. 是目前最常用的麻醉鎮痛藥（麻醉中、術后鎮痛、癌痛）；3. 局麻鎮靜9.芬太尼在局麻鎮靜中的應用10.局部麻醉時，由于病人清醒，病人處于緊張、焦慮狀態要達到較滿意的麻醉效果常需輔助鎮靜鎮痛藥. 我國目前臨床上輔助局部麻醉的鎮靜鎮痛藥多為氟哌利多+度冷丁或異丙嗪+度冷丁. 11.度氟合劑作為局麻輔助鎮靜藥組合療效肯定；氟哌利多作用時間長

4、，術畢病人仍可長時間頭昏，嗜睡,加上其阻滯作用,在有些病人可引起明顯的低血壓；12.近年來由于有氟哌利多導致嚴重心臟意外報道，已被美國FAD定為必須謹慎使用的藥物，其在臨床上已有被淘汰的趨勢。13.近年來由于有氟哌利多導致嚴重心臟意外報道，已被美國FAD定為必須謹慎使用的藥物，其在臨床上已有被淘汰的趨勢。14.Anesthesiolog 2005 102(6): 109415.有研究表明度冷丁2mg/kg就可產生明顯的心輸出量降低及低血壓,度冷丁有時還有組胺釋放作用,并且容易成癮,在管理上也存在問題. 其應用在臨床明顯減少。16.咪噠唑侖鎮靜、遺忘作用強；輔助局部麻醉起效快，作用時間短，清醒較

5、為完全；芬太尼鎮痛作用強,作用持續時間中等; 臨床上使用對心血管系統的副作用小,和度冷丁相比,其LD50/ED50是277 vs 4.8,是較好的麻醉性鎮痛藥.17.因此,將咪噠唑侖+芬太尼用于局部麻醉鎮靜,應當是比傳統氟利多+度冷丁更為理想的鎮靜方法. 18.但芬太尼呼吸抑制的副作用明顯,咪噠唑侖使用不當也可導致低血壓。故許多臨床醫生不願意使用這種鎮靜方法。19.選擇這兩種藥物的不同劑量組合,通過較大樣本臨床實驗,觀察每一劑量組的療效和副作用發生情況,并同傳統的氟哌利多+度冷丁作比較,為臨床使用這種鎮靜方法提供依據和參考.20.實驗設計方案: 本實驗擬采用多中心、前瞻性、隨機、雙盲對照的方法

6、, 500例病人隨機分成5組,每組100例.21.1組: 咪唑安定0.04mg/kg +芬太尼0.75 g/kg;2組: 咪唑安定0.04mg/kg +芬太尼1.0 g/kg;3組: 咪唑安定0.06mg/kg +芬太尼0.75 g/kg;4組: 咪唑安定0.06mg/kg +芬太尼1.0 g/kg;5組: 氟哌利多0.05mg/kg +度冷丁1.0 mg/kg; 22.實驗結果： 病人的一般資料： 1組 2組 3組 4組 5組試驗例數 100 100 100 100 100性別(男/女) 48/51 43/56 41/58 40/59 43/57年齡(歲) 40.410.86 41.811.

7、39 39.611.01 39.811.42 39.510.56體重(kg) 61.28.45 62.610.32 62.410.76 62.09.90 62.411.2723.鎮靜程度的觀察 組別1組2組3組4組5組0min4.974.894.934.934.943 min4.073.513.473.394.126 min3.993.503.453.223.8610 min4.093.573.333.333.7715 min4.183.673.443.593.7420 min4.303.833.653.653.7725 min4.373.933.813.873.9330 min4.544.1

8、44.033.864.0435 min4.654.204.124.084.1240 min4.714.364.274.224.1545 min4.764.424.364.324.2350 min4.814.514.404.444.3055 min4.834.564.584.524.3960 min 4.83 4.60 4.61 4.64 4.47各組在各時間點的評分24.25.給藥前給藥后30分鐘給藥后120分鐘未遺忘遺忘未遺忘遺忘未遺忘遺忘1組875(5.4%)6428(30.4%)8010(11.1%)2組876(6.5%)4745(48.9%)7120(22.0%)3組868(8.5%)

9、3855(59.1%)6529(30.1%)4組796(7.1%)3549(58.3%)6221(25.3%)5組825(5.7%)6820(22.7%)7313(15.1%)統計量0.88639.61013.061自由度df444P值0.9270.0010.009 分割兩兩比較1組與3、4組，5組與2、3、4組比較有差異1組與3組比較有差異術中遺忘26.27.28.29.30.術中不良反應：統計量 不良反應發生率血壓下降呼吸抑制上呼吸道梗阻躁動SpO295%肌張力增高惡心、嘔吐1組1%6%8%0% 19%0%5%2組4%9%10%1%19%0%12%3組4%2%14%1%20%0%5%4組3

10、%13%15%1%22%0%5%5組4%4%6%1%18%0%0%2.19511.8036.113 0.5814.329自由度4444P值0.7000.0190.1911.0000.9650.006兩兩比較4組與3組比較有差異2組與5組比較有差異31.上呼吸道梗阻的比較上呼吸道梗阻1分2分3分1組8002組9103組11214組9335組600統計量8.352P值0.079532.綜合咪芬各組的鎮靜作用和不良反應發生情況，第1組鎮靜作用較弱，第4組雖然鎮靜作用最好，但不良反應也最大，我們建議在臨床鎮靜中不采用這兩個組的藥物劑量；33.我們推薦第2或第3組的藥物劑量，即：咪噠唑侖0.04mg/k

11、g+芬太尼1.0ug/kg或咪噠唑侖0.06mg/kg+芬太尼0.75ug/kg。34.不良反應 快速靜脈注射芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬而致影響通氣，可用肌松藥處理。由于其藥代動力學特點，芬太尼反復注射或大劑量注射后，可在用藥后34小時出現延遲性呼吸抑制，臨床上極應引起警惕!35.瑞芬太尼36.二十一世紀的阿片類藥物瑞芬太尼鹽酸瑞芬太尼是芬太尼家族新一代的超短效麻醉鎮痛藥，為阿片受體激動劑，鎮痛作用強;作用時間短，停藥后510分鐘消失，與持續輸注時間無關.37.瑞芬太尼在體內是通過非特異性酯酶代謝的，重復或持續輸液在體內無蓄積給藥劑量和速度可根據麻醉深度和手術的需要快速而精確地調整38.快

12、速的、非特異性的酯酶代謝本品代謝不依賴器官功能，故肝、腎功能不全不會影響其作用持續時間，肝、腎功能不全和老年病人應用本品時無需調整劑量代謝作用與患者性別、年齡、體重及肝、腎狀態無關 在212歲的兒童中，代謝與成人無異。藥物代謝不受病人體內假性膽堿酯酶的影響 39.臨床麻醉鎮痛的需求注射用鹽酸瑞芬太尼的特點藥效強瑞芬太尼的鎮痛作用與芬太尼相似起效迅速在人體內1min左右迅速達到血腦平衡作用消失快510min作用消失無蓄積作用獨特的體內代謝方式（酯酶代謝）靜脈滴注容易控制給藥劑量和速度可根據麻醉深度和手術的需要快速而精確地調整術后恢復迅速術后510min蘇醒對肝腎功能影響小肝腎功能不全病人無需調整

13、劑量注射用鹽酸瑞芬太尼 麻醉鎮痛的理想選擇40.CONTEXT-SENSITIVE HALF TIMEAdapted from Egan TD, et al. Anesthesiology. 1993;79:881-892.Minutes Since Beginning of Continuous Infusion1007550250 0 100 200 300 400 500 600 FentanylAlfentanilSufentanilRemifentanilTime to 50% Decreasein Blood Concentration(Minutes)41. 臨床應用 由于其獨特

14、的藥代動力學特點，瑞芬太尼更適用于靜脈輸（泵）注。控制速率輸注(TCI)時，可達到預定的血藥濃度；由于甘氨酸對脊髓有一定的毒性，不能用于椎管內注射 42. (二) 持續泵入法與半衰期 具有阿片樣作用，無阿片蓄積； 連續泵入600分鐘， 與芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼比較發現 始終保持半衰期（3-5分鐘） 其他三藥均隨泵入時間延長而增長43. (三)適用于多種手術：神經外科、門診手術 作用時間短； 代謝快； 術后蘇醒迅速分娩鎮痛、無痛人流、肝腎功能不全、產婦手術 體內無蓄積 消除快、 對肝腎功能影響小44. (四)在特殊人群作為首選用藥 2-12歲的兒童； 肝、腎功能不全病人； 65歲老年人（首劑

15、量減半，體內清除率下降）； 肥胖病人（但應按標準體重給藥）45.全麻手術推薦劑量誘導：1ug/kg;維持： 單次追加0.5-1ug/kg；推注時間應60秒； 持續泵入 起始速率0.25ug/kg/min； 劑量范圍0.05-2.0ug/kg/min46.不良反應呼吸抑制，其抑制程度與芬太尼相似；呼吸抑制可很快恢復；呼吸抑制可被靜注納洛酮拮抗。循環功能的影響47.注意事項術后鎮痛48. 舒芬太尼49. 1976年首次合成舒芬太尼 1984年被FDA批準在臨床應用 歐美國家廣泛用于手術麻醉鎮痛已長達近20年湖北宜昌人福藥業研發生產（2005年）舒芬太尼歷史50.藥代動力學瑞芬太尼舒芬太尼阿芬太尼芬

16、太尼持續輸注后半衰期3min30min50-55min100min非器官依賴性代謝是否否否非特異性酯酶代謝是否否否芬太尼家族的藥代動力學比較51. 芬太尼家族鎮痛作用 藥物 效能 最低有效血漿濃（ng/ml） 嗎啡 1 20 芬太尼 100 0.2 舒芬太尼 1000 0.02 瑞芬太尼 134 0.252.舒芬太尼藥物特點：1.與型阿片受體親和能力，是芬太尼親和能力的7-10倍2.與受體的結合具有飽和性、可逆性和特異性3.親脂性為芬太尼的2倍，易透過細胞膜和血腦屏障53.4.靜脈內用藥的效價比是芬太尼的10倍5.椎管內用藥的效價比是芬太尼的4-6倍6.呼吸抑制弱7.血流動力學穩定性好8.惡心

17、、嘔吐、 瘙癢等發生率低54. 藥代動力學參數 舒芬太尼 芬太尼血漿蛋白結合率(%) 93 841- 酸性蛋白結合率(%) 84 44分布容積 (L/Kg) 2.9 4.1清除率（ml/kg.min） 12.7 13.3排泄半衰期 (min) 160 240持續輸注(4h)后半衰期（min ） 30 260舒芬太尼藥代動力學特性55.在體內經肝生物轉化，形成N-去烴基和O-去甲基的代謝物，然后隨尿和膽汁排出。代謝物基本無活性，24h內80被排泄，僅2以原形排泄；實驗證明用藥后，對肝腎功能影響少舒芬太尼于給藥后2.7h僅有2.5的藥物貯存于體內，因而再嗎啡化的可能性很少（芬太尼給藥后5小時仍有2

18、5以上的藥物儲存于體內)舒芬太尼藥代動力學特性56.項目藥品 舒芬太尼 芬太尼治療指數（LD50/ED50) 25211 277效價比值 510 1起效時間（min） 1.3-3 1-2最大效應時間（min） 6.2 6.8 持續鎮痛時間(min) 芬太尼的2倍 30舒芬太尼 藥效學特點57.舒芬太尼藥效學特點小劑量使用有一定的鎮靜作用協同鎮靜催眠作用麻醉誘導更為平穩維持血流動力學的穩定對呼吸系統影響小有效減少術后心肌缺血，是心臟手術和中、大手術的理想藥物58.舒芬太尼抑制應激反應的作用比芬太尼強等效劑量時，術中去甲腎上腺素水平均低于芬 太尼抑制誘導插管時的刺激反應適用開胸、心臟等手術舒芬太尼對應激反應的影響59.舒芬太尼抑制呼吸的時間比鎮痛時間短與芬太尼相比呼吸抑制少而短舒芬太尼對呼吸功能影響弱60.臨 床 應 用61.舒芬太尼臨床劑型宜昌人福藥業規格： 1ml- 50ug 2ml- 100ug