1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 一、腎上腺皮質(zhì)激素分泌與調(diào)節(jié)(adrenocortical hormones)-甾體類化合物 鹽皮質(zhì)激素球狀帶分泌15% （醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等） 糖皮質(zhì)激素束狀帶分泌78% （氫化可的松；可的松等） 性激素網(wǎng)狀帶分泌 7% （雄激素；少量雌激素）外 內(nèi)腎上腺皮質(zhì) 腎上腺皮質(zhì)皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)五、下丘腦-垂體前葉-腎上腺二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團(tuán) 基本結(jié)構(gòu)為甾核 C3的酮基 C4-5的雙鍵 C20的羰基糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C

2、11上無O或有O與C18相聯(lián)第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 一、體內(nèi)過程 口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用持續(xù)8 -12小時(shí) 90%以上與血漿蛋白結(jié)合80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合人工合成品與CBG結(jié)合較少(70%)二、作用機(jī)制 經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)：糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo) GR未活化時(shí)與一大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合組成：兩個(gè)分子的熱休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白作用：維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激 素與GR結(jié)合； 避免GR未活化時(shí)與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng)GR受體激活后的反應(yīng)GCS與GR結(jié)合Hsp90被解離GCS-GR復(fù)合物活化 進(jìn)入核內(nèi)與靶基因啟動(dòng)

3、子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE）結(jié)合相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成效應(yīng)GR Hsp90（胞漿、無活性） GCs Hsp90 （可重新利用） GCsGR （活化型）進(jìn)入胞核 與靶基因啟動(dòng)子（promoter）序列 的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE） 結(jié)合， 或與負(fù)性糖皮質(zhì)激素 反應(yīng)成分（nGRE，-GRE）結(jié)合。 mRNA 轉(zhuǎn)錄或, 影響介質(zhì)蛋白合成（細(xì)胞因子，炎癥介質(zhì)及一氧化氮合酶）圖34-2 糖皮質(zhì)激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響三、藥理作用1、對(duì)代謝的影響：(小劑量；生理劑量） 1）糖代謝升高血糖（糖原合成 ）2）蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋

4、白質(zhì)分解增加，合成抑制）3）脂肪代謝促進(jìn)四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布4）水電解質(zhì)代謝潴鈉排鉀；利尿；低血鈣2.抗炎作用（治療量；藥理劑量） 特點(diǎn): 強(qiáng)大、非特異性、只抗炎不抗菌，只是提高機(jī)體對(duì)炎癥的耐受能力。非特異性：1）對(duì)各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）都有強(qiáng)大的抗炎作用。2） 炎癥的不同時(shí)期：早期： 利端：炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕。 弊端：因抗炎不抗菌，容易導(dǎo)致感染擴(kuò)散。 晚期：利端： 抑制炎癥后期肉芽組織生成，防止瘢痕形成。 弊端：抑制炎癥后期肉芽組織生成，延緩創(chuàng)口愈合。3. 免疫抑制作用與抗過敏作用 對(duì)免疫反應(yīng)的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用：1）抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬與處

5、理2）加速淋巴細(xì)胞的破壞與解體；也可使淋巴細(xì)胞移行至血液以外的組織（如骨髓、肝臟等）3）干擾體液免疫，使抗體生成減少4）消除免役反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)4.抗毒作用： 1）指內(nèi)毒素，不是中和和破壞內(nèi)毒素，而是提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。 甲 乙 安慰劑 糖皮質(zhì)激素 內(nèi)毒素 A A A 死亡 100A 死亡立即抽血 A 100A2）抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放6. 其他作用 1）血液與造血系統(tǒng) 紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多；中性白細(xì)胞數(shù)量增加； 淋巴細(xì)胞數(shù)量減少;嗜酸性粒細(xì)胞減少;嗜堿性粒細(xì)胞減少2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性;3）

6、對(duì)消化系統(tǒng)：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化但大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍4）骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松藥理作用與臨床用途1.對(duì)代謝的影響 替代療法2.抗炎作用 抗嚴(yán)重感染 重要部位的一般感染3.抗免疫作用 免疫反應(yīng)性疾病 過敏性疾病4.抗毒作用 退熱5.抗休克作用 各種休克的治療6.對(duì)血液系統(tǒng)的影響 血液病的治療四、臨床應(yīng)用1. 替代療法： 急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象） 腦垂體前葉機(jī)能減退癥 腎上腺次全切除2. 嚴(yán)重感染（合用足量有效的抗生素） 嚴(yán)重急性感染 重要部位的一般感染,防止某些炎癥后遺癥。 3.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病： 風(fēng)濕、類風(fēng)濕性疾病 其他自身免疫

7、性疾病 枯草熱、血清熱 血管神經(jīng)性水腫 過敏性鼻炎、支氣管哮喘 過敏性休克等過敏性疾病器官移植排斥反應(yīng)4.抗休克治療： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短時(shí)、大劑量突 擊治療； 過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源性休克，須結(jié)合病因治療； 低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用超大劑量皮質(zhì)激素5.血液病： 急淋、再障、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等6.局部應(yīng)用皮膚病：皮炎、濕疹，肛門瘙癢等眼部疾病：結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎五、不良反應(yīng)1.長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥；2)誘發(fā)或加重感染；3)誘發(fā)或加重潰瘍；4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

8、；5)骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲；6)其他:精神失常等;其他：負(fù)氮平衡； 骨質(zhì)疏松； 食欲增加； 低血鉀； 高血糖傾向； 消化性潰瘍； 欣快（有時(shí)出現(xiàn) 抑制及情緒不穩(wěn)定）2.長(zhǎng)期應(yīng)用突然停藥引起的反應(yīng):1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮（ 緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應(yīng)激情況下補(bǔ)充給藥）2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀:反跳現(xiàn)象:原病復(fù)發(fā)或加重停藥癥狀:出現(xiàn)原來疾病沒有的癥狀（加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減量、停藥）六、禁忌癥 嚴(yán)重精神病和癲癇； 活動(dòng)性消化性潰瘍； 骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期； 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)； 嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦； 抗菌藥不能控制的感染如水痘、麻疹等。七、用法與療程1.大劑量突擊療法嚴(yán)重中毒性感染、休克2. 一般劑量長(zhǎng)期療法 免疫性疾病、惡性淋巴瘤、急淋等3. 小劑量替代療法 垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失4.隔日療法第二節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥一、促皮質(zhì)素(ACTH) 在下丘腦CRH作用下，由腺垂體嗜堿細(xì)胞分泌； ACTH 缺乏，將引起腎上腺皮質(zhì)萎縮、分泌功能減退； 可控制自身釋放 口服失效，只能注射應(yīng)用 臨床用于診斷腎上腺皮質(zhì)功能水平 易致過敏二、皮質(zhì)激