1、 慢性乙型肝炎診治孝感市第一人民醫院 六內科 楊眉1 慢性乙型肝炎診治孝感市第一人民醫院 六內一、危害與傳播2一、危害與傳播2HBV感染的現狀全球HBV感染者3.54.0億其中75%分布在亞太地區全球每年有100萬死于HBV感染的相關疾病占疾病死亡原因的第9位我國慢性乙肝病毒攜帶者1.3億國內慢肝患者3000萬以上，乙肝的發病數、死亡數均居傳染病前列3HBV感染的現狀全球HBV感染者3.54.0億其中75%全世界乙肝病毒感染的流行概況4全世界乙肝病毒感染的流行概況4我國HBV感染流行現狀我國是HBV感染的高流行區。我國HBV感染率概況為： 一般人群HBsAg陽性率：8.22 農村和城市一般人群

2、HBsAg陽性率分別為4.61和9.41% 表面抗原陰性的慢性無癥狀HBV攜帶者：25我國HBV感染流行現狀我國是HBV感染的高流行區。5乙肝病毒感染的危害慢性乙型肝炎是世界上最常見的傳染病之一乙肝病毒的傳染性比引起艾滋病的HIV病毒強100倍乙肝病毒的持續感染造成乙肝慢性化，后者繼續發展可導致肝硬化、肝細胞癌。乙型肝炎是世界上第九大致死原因。6乙肝病毒感染的危害慢性乙型肝炎是世界上最常見的傳染病之一6乙肝傳染源各種急性、慢性乙肝病人以及HBsAg攜帶者均為傳染源。HBV主要存在于病人的血液。在體液和分泌物（如唾液、精液、陰道分泌物等）中含量很微，故仍以經血傳播為主。HBsAg攜帶者常無癥狀，

3、不易被發現，是最重要的傳染源。傳染性的強弱與病毒的復制狀態有關。乙肝病毒復制指標HBeAg、HBV-DAN陽性者傳染性強。7乙肝傳染源各種急性、慢性乙肝病人以及HBsAg攜帶者均為傳染乙肝病毒是如何傳播的？血液傳播密切接觸、性傳播母嬰傳播8乙肝病毒是如何傳播的？血液傳播密切接觸、性傳播母嬰傳播8澄清對傳播途徑認識的誤區 一、HBV并不經口途徑傳播。依據是： HBV不隨糞便排出，除非有消化道出血者。 試驗證明：污染HBsAg陽性血液的糞便保存數日后 HBsAg即轉陰。 未見有經水、食物污染而引起的乙肝暴發流行。 二、蚊、臭蟲等吸血昆蟲在HBV傳播中的作用尚無確實的證據。9澄清對傳播途徑認識的誤區

4、 一、HBV并不經口途徑傳播。依高危人群母親是HBV感染者的嬰兒乙肝患者的家庭成員吸毒者監獄犯人性傳播疾病病人血液透析病人醫護人員10高危人群母親是HBV感染者的嬰兒10各種類型肝炎病毒的流行病學特點類型傳染源傳播途徑易感人群HAV急性期患者及隱形感染者（多見）無病毒攜帶狀態糞-口途徑抗HAV陰性者，感染后可產生持久免疫HBV急慢性患者及病毒攜帶者母嬰、血液抗HBs陰性者HCV急慢性患者及無癥狀病毒攜帶者與乙型肝炎普遍易感HDV急慢性患者及病毒攜帶者與乙肝類似普遍易感HEV急性期患者及隱形感染者（多見）與甲肝類似抗HEV陰性者11各種類型肝炎病毒的流行病學特點類型傳染源傳播途徑易感人群HA二、

5、病因與臨床12二、病因與臨床12HBV形態結構大球形顆粒（Dane顆粒）小球形顆粒管形顆粒13HBV形態結構大球形顆粒（Dane顆粒）小球形顆粒管形顆粒1乙肝病毒的結構14乙肝病毒的結構14各型肝炎病毒簡介甲型肝炎病毒（HAV）：微小RNA病毒，為單股線狀RNA病毒，呈球形，無包膜。可分離出7各基因型，感染后早期產生IgM抗體，一般持續8-12周，IgG型抗體是過去感染的標志，可長期存在，HAV對外界抵抗力較強，耐酸堿，對紫外線、氯及甲醛敏感。丙型肝炎病毒（HCV）：單股正鏈RNA，呈球形，外有脂質外殼、囊膜和棘突結構，內有由核心蛋白和核酸組成等核衣殼。HCV對有機溶劑敏感。15各型肝炎病毒簡

6、介甲型肝炎病毒（HAV）：微小RNA病毒，為單各型肝炎病毒簡介丁型肝炎病毒（HDV）：在HBsAg陽性肝組織標本中發現因子，是一種缺陷病毒，為單股環狀閉合負鏈RNA，呈球形，在血液中由HBsAg包被，其復制、表達抗原及引起肝損害必須有HBV或其他嗜肝DNA病毒的輔佐。戊型肝炎病毒（HEV）：單股正鏈RNA，為二十面對稱體圓球形顆粒，無包膜。HEV在堿性環境中較穩定，對高熱、氯仿、氯化銫敏感。16各型肝炎病毒簡介丁型肝炎病毒（HDV）：在HBsAg陽性肝組 pre-S1nuclear pore complex(NPC) 在肝細胞中 3050 copies乙肝病毒在體內的復制17 pre-S1nu

7、clear pore complex(N單純的病毒復制并不損傷肝臟18單純的病毒復制并不損傷肝臟18慢性乙肝的本質是由病毒引發的免疫清除給肝細胞帶來的損傷免疫系統19慢性乙肝的本質是由病毒引發的免疫清除給肝細胞帶來的損傷免疫免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在母嬰傳播免疫耐受期不識別不攻擊免疫清除期：清除與病毒的較力病毒占上風復發清除力占上風治愈成功乙肝的自然演變史20免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在母嬰傳播免疫耐受期免疫清除急性HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代償期肝硬化5年病死率70-86%代償期肝硬化5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%嬰

8、幼兒期乙肝病毒感染的自然史新生兒期9021急性HBV感染慢性乙肝肝硬化肝癌失代償期肝硬化5年病死率三、病理學特征22三、病理學特征22病理學特征基本病理表現為肝細胞變性、壞死，同時伴有不同程度的炎癥細胞浸潤，間質增生和肝細胞再生。特征性改變為假小葉形成。變性多為氣球樣變和嗜酸樣變。壞死分為單細胞壞死、點狀壞死、灶狀壞死、碎屑狀壞死（PN）、橋接壞死（BN）、融合壞死。炎癥細胞浸潤是判斷活動度的一個重要指標，浸潤細胞主要為淋巴細胞，其他有單核細胞、漿細胞和組織細胞。23病理學特征基本病理表現為肝細胞變性、壞死，同時伴有不同程度的正常肝臟肝炎病變肝臟24正常肝臟肝炎病變肝臟24正常肝細胞肝炎導致肝

9、細胞損害25正常肝細胞肝炎導致肝細胞損害25乙型肝炎導致的暴發性肝炎26乙型肝炎導致的暴發性肝炎26病毒性肝炎肝實質萎縮27病毒性肝炎肝實質萎縮27慢性肝炎病理分級、分期標準炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級 匯管區及周圍 小葉期 0 無炎癥 無炎癥0 無1 匯管區炎癥 變性及少數點灶狀壞死1 匯管區纖維化擴大，局限 竇周及小葉內纖維化2 輕度PN 變性，點灶狀壞死或嗜酸性小體2 匯管區周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留3 中度PN 變性，融合壞死或見BN3 纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化4 重度PN BN范圍廣，多小葉壞死4 早期肝硬化輕度慢性肝炎：G1-2，S0-2期；中度慢性肝炎：

10、G3，S1-3期；重度慢性肝炎：G4，S2-4期；28慢性肝炎病理分級、分期標準炎癥活動度（G）纖維化程度（S）級四、臨床特點29四、臨床特點29急性肝炎一、急性黃疸型肝炎（總病程2-4個月） 黃疸前期：80%患者有發熱、畏寒全身乏力、食欲減退、厭油、腹脹、肝區疼痛、尿色加深。ALT升高，持續5-7天。 黃疸期：發熱消退，尿黃加深，鞏膜及皮膚黃染，部分可有一過性糞色變淺、皮膚瘙癢等，肝大、質軟，少數脾大。ALT和膽紅素升高，此期持續2-6周。 黃疸消退期：肝脾回縮，肝功能逐漸恢復正常，持續1-2月。二、急性無黃疸型肝炎（3個月以內） 除無黃疸外，其他與黃疸型肝炎癥狀類似。發病率高于黃疸型，起病

11、較慢，癥狀較輕。30急性肝炎一、急性黃疸型肝炎（總病程2-4個月）30慢性肝炎 為急性肝炎病程超過半年，分為三度： 輕度：病情較輕，可反復出現乏力、頭暈、食欲減退、厭油、尿黃，肝稍大有輕微觸痛，可有輕度脾大。肝功能指標僅一項或兩項輕度異常。 中度：癥狀、體征及實驗室檢查居于輕度和重度之間。 重度：有明顯或持續性肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、尿黃、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT或AST反復或持續升高、白蛋白降低、丙種球蛋白明顯升高。31慢性肝炎 為急性肝炎病程超過半年，分為三度：31重型肝炎（肝衰竭） 極度乏力、嚴重消化道癥狀，神經、精神癥狀，有明顯出血現象，PT顯著延長及PTA

12、40%。黃疸進行性加深，血總膽紅素每天上升17.1umol/L或大于正常值的10倍。可出現中毒性鼓腸、肝臭、肝腎綜合征等。可見撲翼樣震顫及病理反射，肝濁音界進行性縮小，膽酶分離，血氨升高等。有以下分類及分期：32重型肝炎（肝衰竭） 極度乏力、嚴重消化道重型肝炎（肝衰竭）一、分類： 急性肝衰竭（ALF）：又稱爆發性肝炎，起病急，發病兩周內出現度以上肝性腦病為特征，病死率高，病程不超過三周。 亞急性肝衰竭（SALF）：起病較急，發病15天到26周內出現肝衰竭癥狀。首先出現肝性腦病的為腦病型；首先出現腹水及相關癥狀為腹水型；病程較長，超過三周或數月，容易轉化成慢性肝炎或肝硬化。 慢加急性肝衰竭（AC

13、LF）：在慢性肝病的基礎上出現急性肝功能失代償。 慢性肝衰竭（CLF）：肝硬化基礎上，肝功能進行性減退導致的以腹水或門脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病為主要表現的慢性肝功能失代償。33重型肝炎（肝衰竭）一、分類：33重型肝炎（肝衰竭）二、分期： 早期：極度乏力、明顯厭食、嘔吐和腹脹等癥狀；黃疸進行性加深（血 清總膽紅素171umol/L或每日上升17.1umol/L ）；有出血傾向，PTA40%；未出現肝性腦病或明顯腹水。 中期：肝衰竭早期表現的基礎上，病情進一步發展，出現以下兩條之一者；出現度以上肝性腦病或明顯腹水 出血傾向明顯（出血點或瘀斑），且20% PTA30%； 晚期：肝衰竭中期表現基

14、礎上，病情進一步發展，出現以下三條之一者：有難治性并發癥，如肝腎綜合征、上消化道大出血、重癥感染和難以糾正的電解質紊亂 出現度以上肝性腦病 有嚴重出血傾向（注射部位瘀斑等）， PTA 20%。34重型肝炎（肝衰竭）二、分期：34淤膽型肝炎 以肝內淤膽為主要表現的一種肝炎，又稱毛細膽管炎型肝炎。肝功能檢查以TBIL明顯升高為主，GGT、ALP、TBA、膽固醇等升高。黃疸較深、消化道癥狀較輕，ALT、AST升高不明顯，PT無明顯延長，PTA60%。35淤膽型肝炎 以肝內淤膽為主要表現的一種肝五、檢查項目36五、檢查項目36HBV感染者應該檢查的項目肝功能(主要為ALT、AST)乙肝病毒感染標志物

15、HBV-DNA 兩對半: 抗體 抗原 外膜 HBsAg HBsAb 核殼分泌蛋白 HBeAg HBeAb 核殼結構蛋白HBcAb 肝組織病理學檢查 AFP37HBV感染者應該檢查的項目肝功能(主要為ALT、AST)3ALT的意義谷丙轉氨酶（ALT）主要存在于肝細胞中。當肝臟發生炎癥、壞死時，ALT就會從肝細胞內大量釋放入血，導致血清中ALT升高，因此ALT升高是判斷肝細胞損害的一個敏感指標。但是除了病毒性肝炎外，其它類型的肝炎或肝臟疾病，ALT也會升高。38ALT的意義谷丙轉氨酶（ALT）主要存在于肝細胞中。當肝臟發病毒感染標志物 抗原 抗體 外膜 HBsAg HBsAb 核殼分泌蛋白 HBc

16、Ag HBcAb 核殼結構蛋白 HBeAg HBeAb DNA HBV-DNA39病毒感染標志物 什么是乙肝二對半檢查HBsAg抗-HBsHBeAg抗HBe抗HBc（HBcAg不常規檢測）測定兩種抗原和三種抗體，也就是俗稱的“兩對半”。40什么是乙肝二對半檢查HBsAg抗-HBs40乙肝血清學檢測：乙肝抗原表面抗原 (HBsAg)最先出現的血清學標志持續時間 6 個月 = 慢性感染現癥感染的標志 e 抗原(HBeAg) 病毒復制的標志 陰性不一定表示無病毒復制41乙肝血清學檢測：乙肝抗原表面抗原 (HBsAg) e 抗原(乙肝血清學檢測：乙肝抗體在HBsAg 轉陰后恢復的標志乙型肝炎疫苗注射后

17、出現免疫力的標志同時存在HBeAg陰轉則提示預后良好若同時存在HBV DNA 陽性則提示HBV基因突變提示現癥或繼往感染與病情恢復或免疫力無關表面抗體(抗-HBs)e抗體(抗-HBe)核心抗體(抗-HBc)42乙肝血清學檢測：乙肝抗體在HBsAg 轉陰后恢復的標志表面抗HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc臨床意義現癥感染者，傳染性強，大三陽現癥感染者，傳染性低，小三陽現癥感染者，傳染性低+乙肝恢復期，必要時查HBV DNA既往感染過，不需再注射疫苗既往感染過，需再接種疫苗接種疫苗獲得免疫力乙肝“兩對半” 意義如何？43HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc臨床意義什么

18、是大三陽、小三陽大三陽：HBsAg、HBeAg、抗HBc三項陽性小三陽：HBsAg 、抗HBe、抗HBc三項陽性無論是大三陽還是小三陽均要進一步查肝功能乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）44什么是大三陽、小三陽大三陽：HBsAg、HBeAg、抗HBc乙肝病毒DNA檢測HBV DNA：乙肝病毒脫氧核糖核酸，可直接了解體內病毒載量和復制情況；并可用于判斷抗病毒治療的效果45乙肝病毒DNA檢測HBV DNA：乙肝病毒脫氧核糖核酸，可直HBV感染的自然史和治療時機免疫清除期非活動或低復制期再活動期不治療但應檢測免疫耐受需治療不治療但應檢測需治療HBV攜帶者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV

19、DNA +ALT 肝活檢 -HBeAg(+)慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA + ALT/AST + 肝活檢 +HBeAg(-)慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT + 肝活檢 +非活動狀態HBsAg攜帶者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活檢 -46HBV感染的自然史和治療時機免疫清除期非活動或低復制期再活肝組織病理學檢查的意義肝組織病理學檢查是“金標準”： 明確診斷 衡量肝臟炎癥活動度 衡量纖維化程度 決定治療方案，預測藥物療效 對肝病而言肝組織學檢查是比血清ALT 更靈敏而精確的指標47肝組織病理學

20、檢查的意義肝組織病理學檢查是“金標準”： 對肝病六、乙肝的診斷48六、乙肝的診斷48診斷乙肝的原則測定乙肝病毒標志肝生化功能、臨床檢查肝生化功能、臨床檢查、肝活檢測定其他肝炎病毒標志作好鑒別診斷乙肝是否存在肝臟是否有病肝臟疾病發展趨勢如何是否合并其它病毒性肝炎是否同其他疾病混淆49診斷乙肝的原則測定乙肝病毒標志肝生化功能、臨床檢查肝生化功能七、鑒別診斷50七、鑒別診斷50其他原因引起的黃疸 一、溶血性黃疸：常有藥物或感染等誘因，表現為貧血、腰痛、發熱、血紅蛋白尿、網織紅細胞升高，黃疸大多較輕，主要為間接膽紅素升高。治療后黃疸消褪快。 二、肝外梗阻性黃疸：常見病因有膽囊炎、膽石癥、胰頭癌、壺腹周

21、圍癌、肝癌、膽管癌、阿米巴膿腫等。有原發病癥狀、體征，肝功能損害輕，以直接膽紅素為主，肝內外膽管擴張。51其他原因引起的黃疸 一、溶血性黃疸：常有藥物或感其他原因引起的炎癥1.其他病毒所致的肝炎：如巨細胞病毒感染、傳染性單核細胞增多癥等。可根據原發病表現和病原學、血清學檢查結果進行鑒別。2.感染中毒性肝炎3.藥物性肝損害4.酒精性肝病5.自身免疫性肝炎6.脂肪肝及妊娠急性脂肪肝7.肝豆狀核變性：血清銅及銅藍蛋白降低，眼角膜邊沿可發現K-F環。52其他原因引起的炎癥1.其他病毒所致的肝炎：如巨細胞病毒感染、八、乙肝的治療53八、乙肝的治療53關于乙肝病毒攜帶者 所有乙肝病毒攜帶者目前都不建議治療

22、，這主要基于以下原因： 1. 目前的抗乙肝病毒藥物不能徹底治愈乙肝； 2. 乙肝病毒攜帶者對抗病毒藥物反應很差； 3. 乙肝病毒攜帶者即便不予治療，預后依然很好。 但必須聽從專科醫師建議定期復查（生化、AFP、B超等）54關于乙肝病毒攜帶者 所有乙肝病毒攜帶者目前都不建議治療，這主HBV攜帶者的處理原則HBV攜帶者有無明顯的自覺癥狀無癥狀 有癥狀每3個月復查ALT是否正常正常 升高 建議作肝組織病理學檢查了解肝組織炎癥分級程度G2級 可以正常工作與生活，但不宜從事飲食和托幼工作，避免傳染他人定期復查ALT避免使用損害肝功能的藥物勞逸結合，合理營養，忌煙酒家庭成員應注射疫苗抗病毒治療對癥治療G1

23、級 55HBV攜帶者的處理原則HBV攜帶者有無明顯的自覺癥狀無癥狀 急性肝炎的治療原則 急性肝炎一般為自限性疾病，多可完全康復。一般以支持治療為主，急性期應進行隔離，以臥床休息為主，避免勞累。一般不考慮抗病毒治療。56 急性肝炎的治療原則 急性肝炎一般為自限性疾病，多可慢性乙肝的治療原則 慢性乙肝的治療措施應包括：抗病毒治療減少病毒調節免疫功能激發免疫功能，促使機體免疫細胞清除病毒。心理、對癥治療保肝、降酶。 目前認為，形成肝炎慢性化主要是由于病毒持續感染，且可導致肝硬化和肝細胞癌，因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關鍵。57慢性乙肝的治療原則 慢性乙肝的治療措施應包括：慢性乙肝的治療目的抑制病

24、毒復制，促進病毒清除減輕肝臟炎癥及壞死，促進肝細胞修復阻止或延緩發展為肝硬化減少HBV相關性肝癌的發生率改善患者的生活質量，延長生存期緩解、減輕臨床癥狀58慢性乙肝的治療目的抑制病毒復制，促進病毒清除58抗病毒治療的目的59抗病毒治療的目的59慢性乙肝的抗病毒治療是關鍵乙肝病毒的持續復制是乙肝發生、進展和惡化的罪魁禍首其他治療乙肝的方法如抗炎保肝、抗纖維化等僅能緩解一些癥狀，而對乙肝病毒這個直接病因卻“無能為力” 抗病毒治療針對直接病因乙肝病毒復制60慢性乙肝的抗病毒治療是關鍵乙肝病毒的持續復制是乙肝發生、進展抗病毒治療的適應癥：HBV DNA105Copies/ml（HBeAg 104Cop

25、ies/ml ）ALT 2正常上限（ULN）；如用干擾素治療，ALT應10 ULN，血TBIL2ULN，如ALT2ULN，但組織病理學Knodel組織學活動指數HAI4，或中度及以上炎癥壞死或中度以上纖維化病變。注意排除由藥物、酒精或其他原因所致的ALT升高及應用降酶藥物后ALT暫時暫時性正常；如ALT2ULN，但肝組織學顯示Knodel HAI4，或G2炎癥壞死；丙型肝炎HCV RNA陽性61抗病毒治療的適應癥：HBV DNA105Copies/m抗病毒治療療效判斷完全應答：HBV DNA或HCV DNA轉陰，ALT正常，HBeAg血清轉換（即HBeAg消失而抗HBe產生）部分應答：介于完全應答和無應答之間無應答：HBV DNA或HCV DNA，ALT，HBeAg均無應答62抗病毒治療療效判斷完全應答：HBV DNA或HCV DNA轉抗病毒治療藥物干擾素：-干擾素、聚乙二醇干擾素核苷類藥物：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、克立夫定免疫調節藥物：胸腺肽63抗病毒治療藥物干擾素：-干擾素、聚乙二醇干擾素63干擾素：主要通過誘導宿主產生細胞因子。利于干擾素療效的因素：肝炎活動期、ALT升高，病程短，女性，HBV DNA滴度低，HCV非1b基因型；組織病理有活動性炎癥。禁忌癥：TBIL2ULN，肝硬化失代償期，自身免疫性疾病，重要器官病變不良反應