1、從預防到治療缺血性卒中優化他汀干預策略賀茂林 北京世紀壇醫院神經內科2021/3/101從預防到治療缺血性卒中優化他汀干預策略賀茂林 2021首開歷史先河：首次針對卒中二級預防人群評估他汀療效無卒中史有卒中史有4S無預防卒中再發2021/3/102首開歷史先河：首次針對卒中二級預防人群評估他汀療效無卒中史他汀已成為缺血性卒中二級預防的基石藥物ASA策略：所有非心源性缺血性卒中患者都要使用“三大藥物”進行二級預防Antiplatelet抗血小板藥Statins 他汀Antihypertensive降壓藥 B, . . 2007;38:1110-11122021/3/103他汀已成為缺血性卒中二級

2、預防的基石藥物ASA策略：所有非心源缺血性卒中他汀循證探索：使他汀治療價值不斷被發掘預防卒中再發改善功能預后所有卒中亞型獲益2021/3/104缺血性卒中他汀循證探索：使他汀治療價值不斷被發掘預防改善所證實：他汀預防卒中再發，同時降低冠脈事件 P, . N J . 2006;355:549-559.再發卒中主要冠脈事件16%0.0335%0.003阿托伐他汀80 安慰劑，隨訪4.9年2021/3/105證實：他汀預防卒中再發，同時降低冠脈事件 P, . N 43% P0.0533%P=0.02合并頸動脈狹窄的卒中患者（1007） H, . 2008;39;3297-330216%P=0.033

3、5%P=0.003頸動脈狹窄亞組分析：阿托伐他汀更大幅度降低卒中+頸動脈狹窄患者的事件風險全部卒中患者（4731）冠心病事件和主要冠脈事件卒 中冠心病事件和主要冠脈事件2021/3/10643% P0.0533%P=0.02合并頸動脈狹窄的 糖尿病亞組分析：阿托伐他汀能更大幅度降低卒 中患者的心腦血管事件風險卒 中冠心病事件和主要冠脈事件全部卒中患者（794）51% P=0.003330%P=0.0387合并糖尿病的卒中患者（4731） A, , P, . 卒中患者他汀治療更多獲益35%P=0.00316%P=0.032021/3/107 糖尿病亞組分析：阿托伐他汀能更大幅度降低卒 亞組：降幅

4、50%進一步降低卒中風險33%卒中 (95% )*P值全部卒中 沒有變化* (作為參考值) 下降幅度 50% 下降幅度 50%1.000.89 (0.73, 1.08)0.69 (0.55, 0.87) 0.220.002缺血性卒中 沒變化* (作為參考值) 降低幅度 50% 降低幅度 50%1.000.90 (0.73, 1.12)0.67 (0.52, 0.86) 0.340.002* 自基線變化百分比* 對性別和基線年齡進行校正后，用模型計算風險的百分比變化基于55045個檢測值的分析；15357個降幅 50%；14772(96%)個來自隨機分人阿托伐他汀組的受試者, 20072021/

5、3/108亞組：降幅50%進一步降低卒中風險33%卒中 P值全部卒中卒中亞型分析提供證據 . . 2009;40:1405-9所有卒中大血管亞組亞組小血管亞組不明原因組1630191513所有卒中亞型獲益除外心源性卒中，其他卒中亞型一致獲益各卒中亞型再發卒中風險降低無顯著差異，P = 0.4212021/3/109卒中亞型分析提供證據 . . 2009;40:1405-9青年不明原因的缺血性卒中使用他汀依然獲益.2011;77:426-434.隨訪時間（年）從未他汀治療143例未持續他汀治療36例持續他汀治療36例累計事件風險（%）平均事件率20%11%0%使用比例風險分析，調整年齡、性別、血

6、脂、高血壓、抗高血壓藥物、卒中年限。卒中后使用他汀者發生血管事件的風險更低首發缺血性卒中，15-49歲（398.6歲）2021/3/1010青年不明原因的缺血性卒中使用他汀依然獲益.2011;77:2013 最新分析：再次證實他汀在防治腦血管病中的獲益目的：評價不同他汀對主要腦血管事件的效應是否有差異方法：納入了61項研究，涉及187038名患者，這些患者伴有心血管疾病或者有發生心血管疾病的風險。他汀藥物包括：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀，以及辛伐他汀。H. ., : a . 21, 20132021/3/10112013 最新分析：再次證實他汀在防治腦血管病中的獲益H

7、.14%26%主要終點：與對照組比較，在總體人群中他汀的獲益總體人群中，他汀顯著降低主要腦血管事件風險達18%在不同他汀中，阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀顯著降低主要腦血管事件風險，然而，瑞舒伐他汀、氟伐他汀及洛伐他汀未能顯著降低主要腦血管事件風險注：總體人群包括級預防與級預防人群18%25%2021/3/101214%26%主要終點：與對照組比較，在總體人群中他汀的獲益總主要終點：與對照組比較，他汀在卒中預防中的獲益二級預防中，他汀顯著降低主要腦血管事件風險達17%在不同他汀中，只有阿托伐他汀顯著降低主要腦血管事件風險24%二級預防一級預防中，他汀顯著降低主要腦血管事件風險達20%在不同他汀

8、中，只有阿托伐他汀和瑞舒伐他汀顯著降低主要腦血管事件風險一級預防2021/3/1013主要終點：與對照組比較，他汀在卒中預防中的獲益二級預防中，他截至目前：阿托伐他汀唯一有循證證實預防卒中再發他汀針對卒中患者的臨床研究阿托伐他汀辛伐他汀卒中亞組分析：未獲益瑞舒伐他汀氟伐他汀普伐他汀 , . N J 2006;355:549-59.2021/3/1014截至目前：阿托伐他汀唯一有循證證實預防卒中再發他汀針對卒中2011年美國二級預防指南他汀治療適用人群2006指南他汀強化降脂的作用推薦用于降低腦卒中以及心血管事件的風險，適用于具有動脈粥樣硬化證據的缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作，且LDL-C10

9、0 mg/dL，以及無冠心病的患者2011指南2011指南BI 2021/3/10152011年美國二級預防指南他汀治療適用人群2006指南他汀確定降脂目標動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作患者以及無冠心病的患者，最大獲益的目標值是將低密度脂蛋白膽固醇至少降低50%或低于70 mg/dlI B2011指南新增推薦2021/3/1016確定降脂目標動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作患者缺血性卒中他汀治療的重大進展2013年3月最新指南首次在卒中神經保護治療中推薦他汀“缺血性卒中發病時已服用他汀治療的患者，在急性期繼續他汀治療是合理的”(類推薦，B級證據) (新推薦) 2013

10、 ，44(3):870-947 2021/3/1017缺血性卒中他汀治療的重大進展2013年3月最新指南 20132013薈萃分析支持他汀的神經保護作用, 2013, 44(2): 448-456. 入選27項觀察性研究，3項，共113,148例 主要分析：卒中發生時正在接受他汀治療對預后和死亡的影響次要分析： 卒中急性期（72小時內）他汀治療對預后和死亡的影響溶栓治療者 他汀治療對預后和死亡的影響2021/3/10182013薈萃分析支持他汀的神經保護作用, 2013, 44(主要分析結果 ：在病例觀察性研究中，卒中發生時正在接受他汀治療者預后顯著改善90天功能預后（ 0-2為良好）良好功能

11、預后OR預后更差 預后更好1.41（1.29, 1.55），P0.001, 2013, 44(2): 448-456. 2021/3/1019主要分析結果 ：在病例觀察性研究中，卒中發生時正在接受他汀主要分析結果 ：在病例觀察性研究中，卒中發生時正在接受他汀治療者死亡顯著下降, 2013, 44(2): 448-456. 2021/3/1020主要分析結果 ：在病例觀察性研究中，卒中發生時正在接受他汀神經功能亞組研究中576例再發卒中，再發卒中90天嚴重程度使用、進行評估 , . . 2009;40:3526-3531 4或5-重度； 2或3-中度； 0或1-輕度評估的功能預后P0.001P0

12、.001P0.001P0.001P0.001阿托伐他汀 vs 安慰劑無事件率更高不良神經功能預后和死亡率更低改善功能預后2021/3/1021神經功能亞組研究中576例再發卒中，再發卒中90天嚴重程度使2013 急性缺血性卒中早期管理指南更新推薦他汀用于缺血性卒中急性期治療缺血性卒中發病時已服用他汀治療的患者，在急性期繼續他汀治療是合理的(類推薦，B級證據) (新推薦) , ( ; B). ( ). 31, 2013他汀新推薦的證據來源：立普妥入院立即啟動立普妥20治療，顯著改善卒中患者神經功能及預后2021/3/10222013 急性缺血性卒中早期管理指南更新推薦他汀用于缺血性2007 :

13、急性缺血性卒中患者應用他汀治療，顯著改善患者功能預后干預組：89例急性缺血性卒中發作前接受他汀治療的患者隨機分為兩組，一組在卒中發作時立即給予阿托伐他汀20，一組在卒中發作后3天內停用他汀主要終點：評估卒中后90天的死亡和功能殘疾（使用量表）次要終點： 神經功能缺損( )及第47天梗死灶體積 M, F, M, 狁 M, M, R, I, J, J, , D A, J. : a . . 2007;69:904910.215例 患者（卒中發作24內入院治療）研究設計：入院立即啟動立普妥2043入院后3天內停用他汀46隨機分組對照組N=126入院前未使用他汀的患者干預組N=89入院前使用他汀的患者2

14、021/3/10232007 : 急性缺血性卒中患者應用他汀治療，顯著改善患者功2007 : 急性缺血性卒中患者應用他汀治療，顯著改善患者功能預后主要終點：卒中急性期立即啟動立普妥20治療，顯著改善患者神經功能評分(評分2的患者百分比P=0.043 M, F, M, 狁 M, M, R, I, J, J, , D A, J. : a . . 2007;69:904910.*評分：0-完全無癥狀；1-有癥狀但無明顯功能障礙；2-輕度殘疾；3-中度殘疾；4-中重度殘疾助；5-重度殘疾 4.66 95 (1.46, 14.91)2021/3/10242007 : 急性缺血性卒中患者應用他汀治療，顯著

15、改善患者功2007 : 急性缺血性卒中患者應用他汀治療，顯著改善患者功能預后次要終點：卒中急性期立即啟動立普妥20治療，顯著降低卒中患者早期神經功能缺損（）發生率(停用他汀組發生率增加8.67倍)卒中早期神經功能缺損發生率P0.001 M, F, M, 狁 M, M, R, I, J, J, , D A, J. : a . . 2007;69:904910. 8.67 95 (3.05, 24.63)2021/3/10252007 : 急性缺血性卒中患者應用他汀治療，顯著改善患者功2007 : 急性缺血性卒中患者應用他汀治療，顯著改善患者功能預后 M, F, M, 狁 M, M, R, I,

16、J, J, , D A, J. : a . . 2007;69:904910.次要終點：卒中急性期立即啟動立普妥20治療，顯著減小患者梗死灶體積卒中后第4-7天梗死灶體積（）對照組(未使用他汀)126停用他汀組46立普妥組43校正年齡等因素：立普妥組患者平均梗死灶體積減小37.63(P出血風險0.002 P, . N J 2006;355:549-559.主要冠脈事件缺血性卒中出血性卒中無法歸類的卒中2016128事件(%)阿托伐他汀N23654安慰劑N2366安慰劑N236611.2%13.1%14.1%17.2%P=0.030卒中卒中和主要冠脈事件阿托伐他汀N23652021/3/1032

17、研究(卒中人群)：獲益出血風險0.002 P, . N 他汀治療顯著降低心血管死亡和非出血性腦血管事件，未增加出血性卒中O C, . . 2008;121: 24-33終點心血管死亡非出血性腦血管事件出血性卒中致死性卒中(95)0.81(0.74-0.90)0.81(0.69-0.94)0.94(0.68-1.30)0.99(0.80-1.21)0.5 1.0 1. 5 他汀更好 對照更好2008年，薈萃分析121,000人的他汀研究：他汀未增加腦出血風險(一級預防人群)2021/3/1033他汀治療顯著降低心血管死亡和非出血性腦血管事件，未增加出血性2012最新薈萃分析：他汀治療未增加顱內出

18、血風險(一級預防人群)31項他汀隨機對照研究，共182803例患者，其中活性治療組91588例，對照組91215例OR,1.08；95% CI,0.88-1.32P=0.47. 2012;43:2149-2156, 15 2012.風險與降幅或治療后的水平無關2021/3/10342012最新薈萃分析：他汀治療未增加顱內出血風險(一級預防關于腦出血的事后分析：基線特征及血壓變化與出血性卒中風險出血性卒中風險（95）P阿托伐他汀治療1.69 (1.10, 2.60)0.02出血性卒中作為入選事件5.81 (2.91, 11.60)0.001男性1.77 (1.11, 2.81)0.02年齡（10

19、年遞增）1.37 (1.12, 1.69)0.003血壓前期高血壓 (120-139 或 80-89)1期高血壓 (140-159 或 90-99)2期高血壓 ( 160 或 100)3.18 (0.76, 13.34)3.49 (0.83, 14.61)6.19 (1.47, 26.11)0.010.110.090.01出血性卒中風險的增加大部分與出血性卒中作為入選事件有關（P0.001）不斷增高的血壓會增加出血性卒中風險，尤其是2期高血壓基線水平與出血性卒中風險無關 , . . 2007 2021/3/1035關于腦出血的事后分析：基線特征及血壓變化與出血性卒中風險出自基線變化無變化或升高

20、下降50%下降50%所占比例32.7%39.4%27.9%卒中31% (0.0063)主要冠脈事件37% (0.0017)所有事件34% (P0.0001)出血性卒中沒有增加 (0.6536) P, . 2007;38:3198-3204P值為與無變化組相比 亞組分析：降低50%未增加腦出血2021/3/1036自基線變化無變化或升高下降50%下降50%所占比例32.腦出血亞組分析總結：雖然立阿托伐他汀稍微增加腦出血風險，但總體是獲益的腦出血風險與出血性卒中病史、男性、老齡及不斷增高的血壓（尤其是2期高血壓）有關基線和治療后的水平不影響腦出血 , . . 2007 2021/3/1037腦出血

21、亞組分析總結：雖然立阿托伐他汀稍微增加腦出血風險，但總31 項薈萃分析：評估他汀治療和顱內出血風險入選31項他汀研究，均有顱內出血或出血性卒中預后數據報告納入患者：活性治療組91,588例，對照組91,215例. 2012;43:00-00.2021/3/103831 項薈萃分析：評估他汀治療和顱內出血風險入選31項他汀結果：他汀治療未增加顱內出血風險顱內出血風險（）1.08（0.88-1.32），0.47. 2012;43:00-00.進一步分析發現，顱內出血風險與降幅和治療后的水平無關2021/3/1039結果：他汀治療未增加顱內出血風險顱內出血風險（）. 2012他汀治療顯著降低了所有卒

22、中和全因死亡風險所有卒中全因死亡0.84（0.78-0.91）P0.00010.92（0.87-0.96）0.0007. 2012;43:00-00.2021/3/1040他汀治療顯著降低了所有卒中和全因死亡風險所有卒中全因死亡0調整多種變量后，分析顱內出血相關因素：他汀對顱內出血具有臨界預防作用與顱內出血相關的因素（）：高血壓 1.29（1.04-1.60）顱內出血史 3.64（2.58-5.13）慢性肝病 1.60（1.09-2.35）服用抗凝藥 2.01（1.67-2.43）服用抗血小板藥 1.18（1.00-1.39）他汀有臨界預防顱內出血作用：0.79（0.63-0.99）, 0.0

23、4 . 2012;69(1):39-45.2021/3/1041調整多種變量后，分析顱內出血相關因素：他汀對顱內出血具有臨2012前瞻性隊列研究：評估顱內出血前他汀治療和顱內出血后停用他汀的影響前瞻性隊列研究，入選加拿大卒中網絡注冊數據庫2003-2008年連續出血性卒中患者共2466例評估顱內出血前他汀治療和顱內出血后停用他汀對功能預后和30天及6個月死亡的影響. 2012;43:00-002021/3/10422012前瞻性隊列研究：評估顱內出血前他汀治療和顱內出血后停顱內出血前他汀治療降低嚴重顱內出血發生率，未增加不良功能預后和死亡0.00030.160.760.97百分比（%）. 20

24、12;43:00-00 4-672021/3/1043顱內出血前他汀治療降低嚴重顱內出血發生率，未增加不良功能預后多變量分析：顱內出血前他汀治療依然與低嚴重顱內出血相關，與不良功能預后和死亡無關（95)P值嚴重出血性卒中70.7（0.6-0.9）0.001不良功能預后（ 4-6）1.2（0.9-1.6）0.1430天死亡0.9（0.7-1.1）0.366個月死亡0.9（0.7-1.2）0.62. 2012;43:00-00與他汀未治療相比的風險2021/3/1044多變量分析：顱內出血前他汀治療依然與低嚴重顱內出血相關，與不顱內出血后停用他汀顯著增加不良功能預后和30天及6個月死亡率P0.00

25、1百分比（%）. 2012;43:00-00 4-6P0.001P0.0012021/3/1045顱內出血后停用他汀顯著增加不良功能預后和30天及6個月死亡調整卒中嚴重程度和其他變量，停用他汀依然與不良功能預后和30天及6個月死亡獨立相關（95)不良功能預后（ 4-6）2.4（1.3-4.6）30天死亡1.7（1.2-2.7）6個月死亡1.7（1.1-2.6）與他汀未治療相比的風險. 2012;43:00-002021/3/1046調整卒中嚴重程度和其他變量，停用他汀依然與不良功能預后和302013 最新回顧性隊列分析：評估脂質參數和降脂藥物對缺血性卒中靜脈溶栓后顱內出血的影響入選患者來自卒中

26、數據包，急性缺血性卒中后接受組織型纖溶酶原激活劑（）靜脈溶栓治療患者，22,216評估急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后顱內出血的影響因子. 2013;44:1354-1359.2021/3/10472013 最新回顧性隊列分析：評估脂質參數和降脂藥物對缺血性多變量分析：和水平與顱內出血無關脂質參數未調整*調整*（95)（每增加10）P值（95)（每增加10）P值1.00（0.97-1.03）0.821.01（0.98-1.03）0.541.04（0.99-1.10）0.121.06（1.01-1.12）0.0251.03（1.00-1.06）0.0481.02（0.99-1.04）0.140.98（0.97-0.99）0.00250.99（0.98-1.00）0.019*其他調整變量包括年齡、性別、種族、疾病史（冠心病/心梗、糖尿病、高血壓、高血脂、房顫、卒中史、吸煙、頸動脈狹窄、外周動脈疾病）、抗凝治療、抗高血壓治療、降脂治療、降糖治療和醫院特征（