1、受體h治療LUTS/BPH的心血管安全性和療效1受體h治療LUTS/BPH的心血管安全性和療效1LUTS/BPH的流行病學良性前列腺增生（BPH）的發病率很高，50%的65歲以上男性受其影響，并且常引起下尿路癥狀（LUTS）1LUTS包括：夜尿、尿頻、尿急、尿等待、尿流中斷和膀胱排空不完全等，這些癥狀會對BPH患者的生活質量造成負面影響2,3BPH還可能導致更嚴重的并發癥，例如急性尿潴留、尿路感染、長期腎功能不全及血尿等41 Boyle P,et al. Scand J Urol Nephrol Suppl 1995; 168: 712.2 AUA Practice Guidelines Co

2、mmittee. J Urol 2003; 170 (2 part 1): 53047.3 Bertaccini A,etal.Eur Urol 2001; 40 (Suppl. 1): 138.4 Hargreave TB, etal. Curr Urol Rep 2005; 6:26370.2LUTS/BPH的流行病學良性前列腺增生（BPH）的發病率很LUTS/BPH的治療現狀目前BPH的治療方法主要包括：藥物治療、外科治療和觀察等待藥物治療已經成為首選治療方案，常用藥物包括：1受體阻滯劑（A1Bs）、5還原酶抑制劑及植物藥等1受體阻滯劑是目前臨床應用最廣泛的藥物Perinchery Na

3、rayan，etal. Rev Urol. 2005;7(suppl 4):S42S483LUTS/BPH的治療現狀目前BPH的治療方法主要包括：藥物適應癥： LUTS/BPH適應癥： 高血壓和 LUTS/BPH1受體阻滯劑作用機理4適應癥： LUTS/BPH適應癥： 高血壓和 LUTS/B1受體亞型在人體組織內分布1受體主要分為3種亞型： 1A、1B和1D1,2,31A主要調控膀胱頸和前列腺部位平滑肌張力1B通過松弛動脈血管平滑肌調控血壓1D及膀胱肌肉收縮及骶脊髓神經支配相關膀胱和前列腺平滑肌中主要分布的是a1A和a1D亞型1 Schwinn DA, etal.BJU Int 2000; 8

4、5 (Suppl. 2): 611. 2 Hatano A, etal. Br J Pharmacol 1994; 113: 7238.3 De Mey C. EurUrol 1999; 36 (Suppl. 3): 5263.51受體亞型在人體組織內分布1受體主要分為3種亞型：膀胱和前列腺和膀胱三角區都主要分布著1A1A/D受體在下尿路的分布Claus G. J Uro, 2004, 171 1029-10351A為主1D為主6前列腺和膀胱三角區都主要分布著1A1A/D受體在下尿路的（63%）（85%）（14%）85:14=6:1LUTS/BPH患者前列腺中1A和1D受體比例1受體亞型在BP

5、H及非BPH前列腺平滑肌組織中的變化Nasu, K, et al. Br J Pharmacol, 119:797, 19967（63%）（85%）（14%）85:14=6:1LUTS/B減輕1-阻滯劑心血管效應的主要途徑采用緩釋或控釋劑型, 降低血漿藥物高峰濃度。采用尿道選擇性相對較高的藥物。采用對1A亞型受體選擇性和親和力相對較低的藥物。8減輕1-阻滯劑心血管效應的主要途徑采用緩釋或控釋劑型, 降哈樂：獨特的微粒緩釋技術緩釋技術在于每一個小微粒，技術和膠囊無關，膠囊打開不影響療效，但是要避免嚼碎微粒9哈樂：獨特的微粒緩釋技術緩釋技術在于每一個小微粒，技術和膠囊坦索羅辛對1A和1D受體選擇性

6、最接近6:11A：1B： 1D1A：1D坦索羅辛38:1:75.4:1特拉唑嗪0.4:1:1.10.3:1阿夫唑嗪0.3:1:0.60.5:1多沙唑嗪0.4:1:1.20.3:1Foglar R, et al., Eur J Pharmacol Mol Pharmacol Section 288, 201, 1995Forray C et al. Mol Pharmacol. 1994;45:703-708.Michel MC. J.Auton.Pharmacol.1996;16:21-281受體阻滯劑選擇性的比較10坦索羅辛對1A和1D受體選擇性最接近6:11A：1B坦索羅辛對1B受體選擇性

7、最低1A：1B： 1D坦索羅辛1 : 0.02 : 0.2特拉唑嗪1 : 2.5 : 2.8阿夫唑嗪1 : 3.3 : 2多沙唑嗪1 : 2.5 : 3Foglar R, et al., Eur J Pharmacol Mol Pharmacol Section 288, 201, 1995Forray C et al. Mol Pharmacol. 1994;45:703-708.Michel MC. J.Auton.Pharmacol.1996;16:21-281受體阻滯劑對1B受體選擇性的比較11坦索羅辛對1B受體選擇性最低1A：1B： 1D坦索羅A1Bs及1受體亞型的親和力臨床常用的1

8、受體阻滯劑（A1Bs）對1受體不同亞型的親和力也不同：阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪非選擇性A1Bs，作用于所有亞型，心血管相關副作用多坦索羅辛高選擇性A1Bs，作用于a1A和a1D亞型，心血管相關副作用發生率低12A1Bs及1受體亞型的親和力臨床常用的1受體阻滯劑（A1常用受體阻滯劑的心血管安全性及其治療BPH相關癥狀的療效比較A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of a-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic h

9、yperplasiaJ. C. Nickel etal，Int J Clin Pract, October 2008, 62, 10, 1547155913常用受體阻滯劑的心血管安全性及其治療BPH相關癥狀的療效研究目的目前已知4種最常用的A1Bs（阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和坦索羅辛）均可有效緩解BPH相關癥狀，但這4種藥物針對1受體不同亞型的選擇性不同，各自的副作發生情況也有很大差異由于因此進行該薈萃分析以評價目前治療BPH的A1Bs藥物的安全性和療效14研究目的目前已知4種最常用的A1Bs（阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多研究方法-研究選擇該項薈萃分析納入的研究來自以下文獻檢索結果：MEDLIN

10、E數據庫（1966-2006年12月）Cochrane Reviews系統評價數據庫美國食品及藥品管理局（FDA）網站納入標準：評價常用BPH癥狀治療藥物的雙盲、前瞻性、安慰劑對照臨床試驗15研究方法-研究選擇該項薈萃分析納入的研究來自以下文獻檢索結果研究方法-研究入選流程確定2389項研究引文進行篩選針對67項研究摘要進行評估對32項研究全文進行回顧納入29項研究，其中：阿夫唑嗪4項坦索羅辛8項特拉唑嗪7項多沙唑嗪2項多沙唑嗪控釋劑8項排除2322項研究引文，其中：1275項為非對照臨床研究375項為非英文文獻576項無可用研究終點76項為評估5還原酶抑制劑的研究20項并非人類研究排除35項

11、研究摘要，其中：20項無可用研究終點15項為評估5還原酶抑制劑的研究排除3項研究，其中：2項為非雙盲研究1項為非安慰劑對照試驗16研究方法-研究入選流程確定2389項研究引文進行篩選針對67研究方法-入選研究結果評估主要評估內容：應用A1Bs藥物時，心血管相關不良反應事件（定義為眩暈、低血壓或暈厥）的發生率其它評估內容：可能及應用A1Bs藥物作用相關的，外周血管不良反應事件（包括虛弱、疲勞和頭痛）A1Bs藥物的療效：自基線起最大尿流率（Qmax）改變自基線起AUA-SI或IPSS改變17研究方法-入選研究結果評估主要評估內容：17入選研究一般情況入選研究樣本數量30-1053例入選患者平均年齡

12、58-68歲安全性數據來自25項研究；療效數據來自26項研究研究持續時間大多數為4-24周，少數持續1或2年，其中一項研究甚至持續4.5年18入選研究一般情況入選研究樣本數量30-1053例18安全性評估結果阿夫唑嗪（n=2475）OR95% CIP值眩暈1.491.02, 2.170.040低血壓2.440.86, 6.790.095頭痛1.380.83, 2.290.209虛弱/疲勞1.420.79, 2.570.240暈厥2.620.61, 11.320.196眩暈、低血壓或暈厥1.661.17, 2.360.005CI：可信區間； OR：比值比；紅色標記的P值表示及安慰劑相比具有統計學

13、顯著差異性19安全性評估結果阿夫唑嗪（n=2475）OR95% CIP值眩安全性評估結果特拉唑嗪（n=3701）OR95% CIP值眩暈3.062.22, 4.20 0.0001低血壓5.362.61, 11.00 0.0001頭痛1.070.65, 1.750.800虛弱/疲勞2.421.79, 3.28 0.0001暈厥1.960.41, 9.370.400眩暈、低血壓或暈厥3.712.48, 5.53 0.0001CI：可信區間； OR：比值比；紅色標記的P值表示及安慰劑相比具有統計學顯著差異性20安全性評估結果特拉唑嗪（n=3701）OR95% CIP值眩安全性評估結果多沙唑嗪（n=2

14、249）OR95% CIP值眩暈2.8901.804, 4.631 0.0001低血壓2.5251.578, 4.041 0.0001頭痛0.9920.500, 1.9670.982虛弱/疲勞2.4341.861, 3.184 0.0001暈厥1.9630.177, 21.7810.985眩暈、低血壓或暈厥3.3202.100, 5.230 0.0001CI：可信區間； OR：比值比；紅色標記的P值表示及安慰劑相比具有統計學顯著差異性21安全性評估結果多沙唑嗪（n=2249）OR95% CIP值眩安全性評估結果多沙唑嗪控釋片（n=686）OR95% CIP值眩暈4.1961.748, 10.0

15、740.001低血壓2.6080.706, 9.6300.150頭痛1.4560.683, 3.1000.330虛弱/疲勞3.1680.908, 11.0490.071暈厥-眩暈、低血壓或暈厥3.8601.860, 8.020 0.0001CI：可信區間； OR：比值比；紅色標記的P值表示及安慰劑相比具有統計學顯著差異性22安全性評估結果多沙唑嗪控釋片（n=686）OR95% CIP安全性評估結果坦索羅辛（n=3004）OR95% CIP值眩暈1.350.97, 1.880.075低血壓1.130.17, 7.540.897頭痛0.970.72, 1.300.834虛弱/疲勞1.380.87,

16、 2.190.170暈厥0.770.16, 3.730.740眩暈、低血壓或暈厥1.420.99, 2.050.053CI：可信區間； OR：比值比；紅色標記的P值表示及安慰劑相比具有統計學顯著差異性坦索羅辛心血管安全性良好，及安慰劑無顯著性差異23安全性評估結果坦索羅辛（n=3004）OR95% CIP值眩療效評估結果IPSS/AUA評分改變WMD95% CIP值阿夫唑嗪-1.67-2.11, -1.23 0.0001坦索羅辛-3.06-4.79, -1.330.0005特拉唑嗪-3.40*-4.29, -2.51 0.0001多沙唑嗪-2.49-3.20, -1.78 0.0001多沙唑嗪

17、控釋片-2.16-2.99, -1.33 0.0001WMD：加權均數差 ；CI：可信區間； *僅基于1項臨床試驗（38）4種藥物均可有效降低IPSS/AUA評分24療效評估結果IPSS/AUA評分改變WMD95% CIP值阿療效評估結果Qmax改變WMD95% CIP值阿夫唑嗪0.840.55, 1.13 0.0001坦索羅辛1.590.92, 2.26 0.0001特拉唑嗪1.270.91, 1.63 0.0001多沙唑嗪1.731.26, 2.21 0.0001多沙唑嗪控釋片1.761.13, 2.39 0.0001WMD：加權均數差 ；CI：可信區間；4種藥物均可有效增加Qmax25療

18、效評估結果Qmax改變WMD95% CIP值阿夫唑嗪0.8結論在治療BPH相關癥狀時：阿夫唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪（及其控釋片）均顯著增加心血管相關不良事件的發生率坦索羅辛不增加心血管相關不良事件的發生率，及安慰劑相比無顯著性差異所有4種藥物均可顯著改善BPH患者Qmax和癥狀評分，及安慰劑相比均有顯著性差異26結論在治療BPH相關癥狀時：261-阻滯劑治療LUTS/BPH心血管效應的負面影響1-阻滯劑可誘發或加重體位性低血壓，輕者使停藥率增加，重者導致暈厥、跌倒和骨折LUST/BPH 患者最常見的合并癥為心血管疾病（尤其是高血壓），治療時應考慮到其合并癥用藥，避免出現低血壓等情況。271-阻

19、滯劑治療LUTS/BPH1-阻滯劑可誘發或加重體位心血管事件的風險ALLHAT(抗高血壓和降脂治療預防心臟病發作試驗), 是在美國進行的一項前瞻性，隨機，雙盲，活性藥物平行對照試驗，始于1994年的ALLHAT試驗的結果于2002年12月發表(JAMA 2002 288 298197)后，引起了極大的關注，后續研究直到現在。當初研究共入選了42418名高危高血壓患者，比較了ACEI、鈣拮抗劑、受體阻滯劑及利尿劑對終點事件的影響。ALLHAT試驗的主要終點是冠心病死亡或非致死性心肌梗死，次要終點是總死亡率、卒中、冠心病聯合終點和心血管疾病聯合終點多沙唑嗪作為受體拮抗劑的代表藥物用于抗高血壓治療多沙唑嗪由于在研究過程中增加嚴重的心血管事件包括增加中風，心衰等發生率風險而被迫中止并退出該研究盡管，多沙唑嗪藥物說明書載明有抗高血壓的適應癥，但是最新版的抗高血壓藥物治療指南已將受體拮抗劑排除在一線藥物選擇之外