1、血脂異常的危險分層與治療李廣鐮文檔ppt血脂異常的危險分層與治療李廣鐮文檔ppt血脂與動脈粥樣硬化1913年俄國病理學家尼古拉安尼茨科夫(Nicolai Anitschkow，18851964) 通過兔高脂飲食模型首次發現動脈粥樣硬化是由膽固醇引發。1863年，德國病理學家Virchow 提出“動脈粥樣硬化的脂質浸潤學說（Lipid Infiltration Theory）”“動脈粥樣硬化主要是因血漿脂質水平增高所引起” 1950年代起， 的 Framingham 研究闡明了冠心病的主要危險因素包括：血脂、高血壓、吸煙、肥胖、糖尿病、和不良生活方式，使冠心病的防治征程有的放矢。其中針對血脂的干

2、預治療對降低心血管風險的貢獻最大血脂與動脈粥樣硬化1913年俄國病理學家尼古拉安尼茨科夫(動脈粥樣硬化-心腦血管疾病的基礎病變10歲開始30歲開始40歲開始50歲開始2013年美國AHA指南指出：心腦血管疾病致殘致死的患者中，75%以上為動脈粥樣硬化性疾病所致動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)已成為一種獨立的疾病血脂異常是動脈粥樣硬化的重要啟動因素血脂異常斑塊CVD事件斑塊不穩定和血栓形成氧化炎癥內皮功能受損動脈粥樣硬化-心腦血管疾病的基礎病變10歲開始30歲開始40血脂與脂蛋白膽固醇磷 脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-100血漿中所含脂類的總稱主要包括甘油三酯、磷脂、膽固醇、膽固醇酯及

3、游離脂肪酸等，與臨床密切的主要是甘油三酯和膽固醇脂質不溶解于血液，為了能夠運輸，機體將脂質和可溶于血的蛋白質結合在一起，結合的球狀巨分子產物稱為脂蛋白脂蛋白的核心是甘油三酯和/或膽固醇酯，外裹磷脂、膽固醇和蛋白質（載脂蛋白）圖示：VLDL的結構載脂蛋白載脂蛋白血脂與脂蛋白膽固醇磷 脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-10血漿脂蛋白的分類（超速離心法）2040密度 (g/ml)直徑 (nm)VLDL510IDLCM殘粒HDL3HDL2CMLDLsLDLVLDL殘粒HDL-C： 高密度脂蛋白膽固醇80%為TCLDL-C： 低密度脂蛋白膽固醇50%為TCVLDL： 極低密度脂蛋白膽固醇55%為TG；2

4、0%為TC IDL： 中間密度脂蛋白膽固醇TC: 總膽固醇TG： 甘油三酯CE：膽固醇酯CM：乳糜微粒90%為TG8060血漿脂蛋白的分類（超速離心法）2040密度 (g/ml)直徑脂蛋白的生理功能LDL轉運膽固醇到肝外組織細胞HDL將膽固醇從周圍組織轉運到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉運到肝臟VLDL轉運內源性TG到脂肪及肌肉組織脂蛋白的生理功能LDLHDLCMVLDL氧化LDL-C(而不是膽固醇)是動脈粥樣硬化的重要致病因素LDLox-LDL單核細胞粘附至血管內膜巨噬細胞的保護性吞噬作用內皮下聚集的大量泡沫細胞Peter Libby, Paul M Ridker, Gran K. Hans

5、son. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. NATURE (473):317-25氧化LDL-C(而不是膽固醇)LDLox-LDL單核細胞粘附動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程 LDL氧化LDL巨噬細胞泡沫細胞單核細胞炎癥細胞平滑肌細胞動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程 2. Grundy SM,et al.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatme

6、nt Panel III guidelines.Circulation 2004;110:227-239.LDL冠心病相對風險 (log)1,01,31,72,22,93,74070100130160190LDL-C每變化30 mg/dL (0.8 mmol/L) 冠心病相對風險亦相應改變30%(相對風險為1.0 時，LDL = 40 mg/dl) 1,01,82,63,34,14,9(mg/dl)(mmol/l)LDL-C與冠心病相對風險呈對數正相關2. Grundy SM,et al.Implication氟伐他汀 2080 mg冠心病相對風險亦相應改變30%瑞舒伐他汀(5)10mg載脂蛋

7、白B (apoB)瑞舒伐他汀 5 20mg/d普伐他汀10-20mgLDL-C與冠心病相對風險呈對數正相關血脂異常防治的相關指南既有TC增高，也有TG升高，SLDL增多。European Heart Journal.（一級親屬男性發病時55歲2007中國成人血脂異常防治指南強調血脂異常的危險分層;32:1769-1818 15.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.洛伐他汀 2080 mg

8、冠心病相對風險 (log)穩定性冠心病、T2DM、卒中轉運膽固醇到肝外組織細胞HDL-膽固醇: 抗動脈粥樣硬化作用Cockerill GW et al. Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-943.抑制粘附分子表達1.促進膽固醇流出2.抑制LDL氧化HDL抑制粘附分子的表達單核細胞粘附分子細胞因子巨噬細胞HDL促進膽固醇流出血管腔HDL抑制LDL的氧化內皮內膜氧化的LDL泡沫細胞氟伐他汀 2080 mgHDL-膽固醇: 抗動脈粥樣硬化作HDL-C：流行病學研究中與CVD顯著相關The Emerging Risk Factors Col

9、laboration JAMA ;302:1993-2000大量流行病學研究證實：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病風險降低2-3% 68項長期前瞻性研究，N=302,430HDL-C：流行病學研究中與CVD顯著相關The Emerg但藥物干預性研究中，HDL-C水平與CVD風險無顯著相關性調整LDL-C水平后，HDL-C水平與CVD風險無顯著相關性調整HDL-C水平后，LDL-C水平與CVD風險仍有顯著相關性vs. 108項隨機對照研究(其中他汀研究62項)，包括299,310名有心血管事件風險的受試者；BMJ ;338:b92但藥物干預性研究中，HDL-C水平與CVD風險無顯著相關性C

10、M可能與AS有關VLDL水平升高是CHD的危險因子IDL一直被認為具有致AS作用LDL是首要的致AS因子。經過氧化或其他化學修飾后的LDL，具有更強的致AS作用HDL被認為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，是冠心病的保護因子。各種脂蛋白的臨床意義：LDL最受關注CM可能與AS有關VLDL水平升高是CHD的危險因子IDL一臨床血脂檢查 基本項目總膽固醇 (TC)甘油三酯 (TG)高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)額外項目載脂蛋白A1 (apoA1)載脂蛋白B (apoB)脂蛋白(a) (lipoprotein(a) 總膽固醇(TC)是各種脂蛋白所含膽固醇的總和一

11、般情況下，LDL-C與TC平行，但TC水平還受HDL-C水平的影響，故最好采用LDL-C取代TC評估冠心病風險臨床血脂檢查 基本項目總膽固醇 (TC)額外項目載脂蛋白A1高膽固醇血癥：血清TC水平升高高甘油三酯血癥：血清TG水平升高混合型高脂血癥：血清TC和TG水平升高低高密度脂蛋白血癥：血清HDL-C水平降低由于血漿脂質異常代謝導致血漿脂質水平或脂質成分的異常，通常指血漿膽固醇和 (或)TG升高高膽固醇血癥：血清TC水平升高由于血漿脂質異常代謝導致血漿脂血脂及血脂異常血脂異常危險分層血脂異常的調脂治療血脂及血脂異常1年）及他汀治療vs對照治療的研究（21項研究，129526名受試者，隨訪4.

12、動脈粥樣硬化-心腦血管疾病的基礎病變極高危人群界定更加寬泛，LDL-C目標值更低2004;110:227-239一般情況下，LDL-C與TC平行，但TC水平還受HDL-C水平的影響，故最好采用LDL-C取代TC評估冠心病風險LDL-C 100mg/dlThe Emerging Risk Factors Collaboration JAMA ;302:1993-2000LDL-C 130-159mg/dlHDL-C不作為干預靶點RCT：決定的是劑量還是達標與冠心病相當的一些臨床情況或疾病氧化LDL-C(而不是膽固醇)N Engl J Med ;358:1431-43Can J Cardiol.(

13、可選擇: 100)血脂異常防治的相關指南NCEP ATP III (2004年最新修訂)中國人血脂異常防治指南 (2007年最新修訂)中國成人血脂異常防治指南 (2007年最新修訂) ESC/EAS血脂異常管理指南 強調血脂異常的危險分層 強調LDL-C的治療目標值-達標1年）及他汀治療vs對照治療的研究（21項研究，12952622.615.9/13.27.92.8安慰劑組心肌梗 死率/100/5年WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357

14、4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622他汀類重要臨床試驗CAREn=4,159TC 5.4 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lWOSn=6,595 TC 7.0 mmol/l4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l冠心病 +膽固醇高冠心病+膽固醇 不高無冠心病膽固醇高TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l無冠心病膽固醇不高34%24%32%31%37%22.615.9/13.27.92.8安慰劑組心肌梗 死率/積極 vs. 常規他汀 vs. 對照所有

15、研究4. Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.Lancet. Nov 13;376(9753):1670-81. 最新CTT( )匯總分析：他汀的心血管獲益與基線LDL-C水平無關CTT薈萃分析：納入至少1000名受試者參與、療程至少2年的26項隨機對照

16、研究，包括強化他汀治療vs非強化治療的研究（5項研究，39612名受試者，平均隨訪5.1年）及他汀治療vs對照治療的研究（21項研究，129526名受試者，隨訪4.8年）即使基線LDL-C2mmol/L，也能從他汀治療中獲益基線LDL-C水平不是決定因素積極 vs. 常規他汀 vs. 對照所有研究4. CholeLDL-C水平疊加其他危險因素，CV風險增高心血管事件發生率(%)LCL-C(mg/dl)冠心病+糖尿病冠心病+代謝綜合征或IFG冠心病,無代謝綜合征或IFG糖尿病，無冠心病無糖尿病，無冠心病Am J Cardiol. 2006;98:14051408心血管事件隨LDL-C值變化風險曲

17、線圖風險曲線：安慰劑和他汀活性對照的發病率/死亡率研究或亞組分析中關于LDL-C與心血管事件發生率的相關性LDL-C水平疊加其他危險因素，CV風險增高心血管事件發生基于PROVE IT等研究，NCEP ATP III 對冠心病患者提出了更積極的治療建議危險分層LDL-C目標值mmol/L（mg/dl）極高危： 冠心病+ 多種主要危險因素 如糖尿病/ACS/有代謝綜合危險因素等20%)2.7 100(可選擇: 70)中危 ： 2個或以上危險因素 (10年風險10-20%)3.4 130(可選擇: 100)低危： 0-1個危險因素4.1 160首次提出極高危概念，并對中、高危患者提出更積極的建議（

18、高危患者可選擇LDL-C1.8mmol/L(70mg/dl) ，中危患者可選擇LDL-C2.6mmol/L(100mg/dl ）NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239LDL-C,* mg/dL95 62 104 81 101 77基于PROVE IT等研究，NCEP ATP III 對冠 全面評價心血管病的綜合危險是預防和治療血脂異常的必要前提 全面評估時需考慮的因素 血脂水平 有無冠心病及其等危癥 有無高血壓 其他心血管危險因素的多少對血脂異常患者：不能只關注血脂水平，要全面評估心血管病風險冠心病等危癥：致主要冠脈事件的危險 與冠心病相當的一些

19、臨床情況或疾病 缺血性腦卒中/TIA 周圍動脈疾病 腹主動脈瘤 糖尿病 吸煙 肥胖（BMI28Kg/m2） 低HDL-C血癥（HDL-C40mg/dl） 早發缺血性心血管病家族史 （一級親屬男性發病時55歲 一級女性親屬發病時65歲） 年齡（男性45歲，女性55歲） 全面評價心血管病的綜合危險是預防和治療血脂異常的必要前提對血脂異常危險分層方案(2007年中國成人血脂異常防治指南)2007中國成人血脂異常防治指南TC 200-239mg/dlLDL-C 130-159mg/dl低危 低危 中危 高危極高危TC240mg/dlLDL-C 160mg/dl 低危 中危 高危高危極高危無高血壓,其他

20、危險因素數3高血壓,或其他危險因素數1高血壓,且其他危險因素數3冠心病及其等危癥ACS;DM+CAD/Stroke血脂異常危險分層方案(2007年中國成人血脂異常防治指南)教培用血脂異常的危險分層與治療課件_2血脂異常患者開始治療的LDL-C值及治療目標值危險等級TLC開始藥物治療開始治療目標值低危:(10年危險性160（mg/dL）LDL-C190（mg/dL）LDL-C130（mg/dL）LDL-C 160（mg/dL）LDL-C 100（mg/dL）LDL-C 100（mg/dL）LDL-C80（mg/dL）LDL-C 80（mg/dL）LDL-C80（mg/dL）TLC：治療性生活方式

21、改變2007中國成人血脂異常防治指南血脂異常患者開始治療的LDL-C值及治療目標值危險等級TLC ESC/EAS血脂異常管理指南取消“血脂合適水平”的描述，強調根據危險分層指導治療策略極高危人群界定更加寬泛，LDL-C目標值更低干預靶點多樣化，但LDL-C仍是首要目標， HDL-C不作為干預靶點 ESC/EAS血脂異常管理指南取消“血脂合適水平” ESC/EAS指南：各危險人群的描述European Heart Journal ;32:17691818危險程度描 述極高危更加寬泛 CVD：通過侵入或非侵入性檢查（如冠脈造影、核醫學成像、超聲心動圖負荷試驗、超聲發現頸動脈斑塊）診斷的CVD、陳舊

22、性心梗、ACS、冠脈血運重建（PCI或CABG）、其他動脈血運重建手術、缺血性卒中、外周動脈疾病（PAD） T2DM、T1DM合并靶器官損害(如微量白蛋白尿) 中重度CKD(GFR10% 高危 單項危險因素顯著升高(如血脂異常和重度高血壓) 5%SCORE評分10% 中危 1%SCORE評分5% 低危 SCORE評分10%50%I/A高危單個危險因素顯著升高、5%SCORE10%2.5mmol/L(100 mg/dL)IIa/A中危1%SCORE5%3.0mmol/L(115 mg/dL)IIa/CEuropean Heart Journal ;32:17691818 ESC/EAS指南：治療

23、目標值更趨嚴格危險程度患者ACS14.European Heart Journal. ;32:1769-1818 15.Can J Cardiol. ;25(10):567-579 16.中華心血管病雜志.2007;35(5):390-413 17.Circulation.2004;110:227-239 ESC/EAS指南高危/極高危人群取消LDL-C啟動值指南啟動值2004 NCEP ATP 指南LDL-C 100mg/dl可考慮2007 中國指南LDL-C 80mg/dl2009 加拿大指南無須考慮LDL-C水平2011 ESC/EAS指南立即啟動指南啟動值2004 NCEP ATP 指

24、南LDL-C 100mg/dl(100mg/dl 可考慮)2007 中國指南LDL-C 100mg/dl2009 加拿大指南無須考慮LDL-C水平2011 ESC/EAS指南均可考慮藥物治療(若LDL-C 70mg/dl，立即啟動藥物治療)穩定性冠心病、T2DM、卒中ACS14.European Heart Journal. 血脂異常防治的相關指南NCEP ATP III (2004年最新修訂)中國人血脂異常防治指南 (2007年最新修訂)中國成人血脂異常防治指南 (2007年最新修訂) ESC/EAS血脂異常管理指南 AHA/ACC 降低成人ASCVD膽固醇治療指南 強調血脂異常的危險分層

25、強調LDL-C的治療目標值-達標 淡化血脂異常的危險分層的概念 不設定LDL-C的治療目標值 按不同的獲益人群給以不同強度的治療血脂異常防治的相關指南NCEP ATP III中國人血脂異常教培用血脂異常的危險分層與治療課件_2(90)(110)(130)(150)(170)(190)(210)(70)(50)10年ASCVD風險（）LDL-C mmol/L (mg/dL) ACC/AHA : 四類他汀治療獲益人群20151050(220)(240)高強度他汀治療中低強度他汀治療(90)(110)(130)(150)(170)(190)(指南男性 55歲女性55歲AHA/ACC 201396.4

26、%（n=1825）65.8%（n=1523）ATP III 200452.0%（n=985）35.5%（n=821）ESC/ESA 201166.1%（n=1253）39.1%（n=9060JAMA . ACC/AHA指南 : 擴大血脂異常治療人群指南男性 55歲女性55歲AHA/ACC 201396 ACC/AHA膽固醇指南不設定LDL-C或非HDL-C目標值 ACC/AHA膽固醇指南不設定LDL-C或非HDRCT：決定的是劑量還是達標試驗 (N)他汀治療劑量與安慰劑相比事件風險減少WOSCOPSb (6595)普伐他汀40 mg31%AFCAPS/TexCAPSb (6605)洛伐他汀20

27、 or 40 mg 37%ASCOT-LLAb (10,305)阿托伐他汀10 mg36%4Sb (4444)辛伐他汀20 mg26%CAREc (4159)普伐他汀40 mg 24%LIPIDc (9014)普伐他汀40 mg24%HPSc (20,536)辛伐他汀40 mg27%PROSPERc (5804)普伐他汀40 mg 19%Patients Experiencing Major CVD Events, %LDL-C,* mg/dL95 62 104 81 101 77RCT：決定的是劑量還是達標試驗 (N)他汀治療劑量與安慰劑2006年血脂達標率有所提高，但高危人群仍不理想LDL 70mg/dln=137n=118n=15