1、第八章 核苷酸代謝 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物化學(xué)與分子生物學(xué)系第八章 核苷酸代謝 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物化學(xué)與分子生物學(xué)系第一節(jié) 概述第一節(jié) 概述一、核苷酸的生物功能（1）核酸合成的原料（最主要功能）（2）構(gòu)成能量物質(zhì)（ATP、GTP）（3）參與代謝調(diào)節(jié)（cAMP、cGMP）（4）組成輔酶 AMP是NAD、FAD、輔酶A的組成成分（5）多種活化中間代謝物的載體 CDP膽堿、CDP-乙醇胺參與合成磷脂 UDP-葡萄糖參與糖原合成一、核苷酸的生物功能（1）核酸合成的原料（最主要功能）(生物化學(xué))08核苷酸代謝(正式)課件(生物化學(xué))08核苷酸代謝(正式)課件 一般情況下無需補(bǔ)充核苷酸。 例外：乳清酸尿癥：病

2、因：乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和乳清酸核苷酸脫羧酶缺乏。 乳清酸不能轉(zhuǎn)為尿苷酸，不能合成尿嘧啶核苷酸。表現(xiàn)：尿中排出大量乳清酸、生長(zhǎng)遲緩和重度貧血。 治療：補(bǔ)充尿嘧啶核苷，每日1-1.5克。 一般情況下無需補(bǔ)充核苷酸。 例外：一、核苷酸的主要生理功能：合成DNA、RNA的原料，這是體內(nèi)核苷酸最重要的功能。生物體的直接供能物質(zhì)：ATP、GTP、UTP、CTP等。主要為ATP某些核苷酸的衍生物是多種生物合成過程的活性中間物質(zhì): UDP葡萄糖是糖原合成的活性中間物質(zhì)CDP甘油二酯是甘油磷酸酯合成的中間活性物質(zhì)等。環(huán)核苷酸cAMP與cGMP作為信息分子，參加物質(zhì)代謝和生理過程的調(diào)節(jié)。AMP是某些輔酶(NAD

3、+、NADP+、FAD、輔酶A)的組成成分。小結(jié)一、核苷酸的主要生理功能：小結(jié)二、核苷酸的代謝動(dòng)態(tài)核苷酸食物核酸磷酸核糖，氨基酸，一碳單位，CO2，堿基，等組織核酸能量代謝組織核酸某些輔酶 活性中間物質(zhì) 環(huán)化核苷酸 尿酸，-氨基酸，NH3, CO2等生物合成核苷多磷酸消化吸收降解二、核苷酸的代謝動(dòng)態(tài)核苷酸食物核酸磷酸核糖，氨基酸，一碳單位核苷酸代謝嘌呤核苷酸代謝嘧啶核苷酸代謝合成分解合成分解從頭合成補(bǔ)救合成從頭合成補(bǔ)救合成核苷酸代謝嘌呤核苷酸代謝嘧啶核苷酸代謝合成分解合成分解從頭合從頭合成途徑(de novo synthesis pathway):利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料

4、，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成核苷酸的途徑。 補(bǔ)救合成途徑(salvage synthesis pathway):利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成/重新利用途徑。 從頭合成途徑(de novo synthesis pathw第一節(jié) 嘌呤核苷酸代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝 從頭合成 （de novo synthesis） 肝、小腸粘膜、胸腺 補(bǔ)救合成 （salvage pathway） 腦、骨髓Metabolism of Purine NucleotidesBiosynthesis of Purine Nucleotides第一節(jié) 嘌呤核苷酸代謝一、嘌呤核

5、苷酸的合成代謝 從頭合成 1.部位：胞液2.原料：磷酸核糖、天冬氨酸、谷氨酰胺、 甘氨酸、CO2、一碳單位（甲酰基）（一）嘌呤核苷酸的從頭合成利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位、CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程1.部位：胞液2.原料：磷酸核糖、天冬氨酸、谷氨酰胺、（一）嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳單位）甘氨酸甲酰基（一碳單位）谷氨酰胺（酰胺基）【記憶】:“竹竿”(Gly)立中央, “谷子” (Gln) 下面長(zhǎng), 二氧化碳“天”(Asp)上 飄,“假仙”(甲酰)在兩旁嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲酰基甘氨酸甲酰基谷氨酰胺天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸C

6、O2一碳單位磷酸核糖 AMPIMP GMP關(guān)鍵酶： PRPP合酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶（2）（1）天冬氨酸 磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）1. IMP的合成過程（11步）磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）1. IMP的合成過程（11步） 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 GAR合成酶 轉(zhuǎn)甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶(生物化學(xué))08核苷酸代謝(正式)課件IMP生成總反應(yīng)過程IMP生成總反應(yīng)過程腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶2、AMP和GMP的生成腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶2、AMP和GMAMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGT

7、PADPATP激酶ADPATP激酶（3）ADP、ATP 及GDP、GTP 的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGD（2）以5磷酸核糖為原料，逐步合成嘌呤核苷酸，而 非先合成嘌呤堿，再與磷酸核糖結(jié)合（先甜后苦）4. 嘌呤核苷酸從頭合成的特點(diǎn)（5）主要在肝臟進(jìn)行，其次是小腸粘膜和胸腺（4）先合成單磷酸核苷(NMP)，在此基礎(chǔ)上合成二磷 酸核苷和三磷酸核苷(NDP, NTP)（3）IMP是重要的中間產(chǎn)物（1）關(guān)鍵酶：PRPP合酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶（2）以5磷酸核糖為原料，逐步合成嘌呤核苷酸，而4. 嘌呤核2AMP、 GMP、IMPPRPP有活性，MW 133 000無活性，MW

8、270 000PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)3、從頭合成的調(diào)節(jié)2AMP、 GMP、IMPPRPP有活性，MW 133 00ATP R-5-P PRPPPRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTPPRPP合成酶酰胺轉(zhuǎn)移酶+-4個(gè)長(zhǎng)反饋和2個(gè)前反饋ATP R-5-P PRPPPRAIMP腺苷酸IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPGTPATP- +2個(gè)短反饋及交叉調(diào)節(jié)IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTR-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP+_IMP腺

9、苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP（二） 補(bǔ)救合成途徑（或重新利用） salvage pathway 細(xì)胞利用現(xiàn)成的嘌呤堿或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸1. 特點(diǎn)：過程簡(jiǎn)單，氨基酸和能量消耗少2. 方式：（1）嘌呤 + PRPP 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 （adenine phosphoribosyl transferase, APRT） 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 （hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT

10、）（2）嘌呤核苷磷酸化 激酶BRP（二） 補(bǔ)救合成途徑（或重新利用） salvage path腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi次黃嘌呤 + PRPP IMP + PPi鳥嘌呤 + PRPP 鳥嘌呤 + PPiAPRTHGPRTHGPRTAPRT：腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶HGPRT：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤核苷 AMP腺苷激酶ATP AMP腺嘌呤 + PRPP 3. 生理意義： （1）減少能量和氨基酸的消耗 （2）為不能進(jìn)行嘌呤從頭合成的組織提供嘌呤核苷酸 腦、骨髓 腦組織需依賴補(bǔ)救途徑合成嘌呤核苷酸HGPRT含量高酰胺轉(zhuǎn)移酶含量低自毀容貌征：HGPRT缺失3. 生理意義： 腦組

11、織需依賴補(bǔ)救途徑合成嘌呤核苷酸HGPRLesch-Nyhan syndrome，又稱為自毀容貌綜合征。屬X-連鎖隱性遺傳，僅發(fā)現(xiàn)于男性。發(fā)病率為1/30萬。患兒出生正常，8個(gè)月到1歲時(shí)出現(xiàn)肌張力障礙，指痙病和舞蹈癥。患兒2-3歲開始強(qiáng)制性地吸自己的手指，嘴唇和口腔粘膜，并侵害他人，必須捆綁其雙手或拔掉牙齒。故稱為自毀容貌綜合癥。患兒還表現(xiàn)為高尿酸血癥 ，約在十二歲左右夭折。本病患者由于缺乏HGPRT，因此合成IMP和GMP的量不足，則不能維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能，從而導(dǎo)致了神經(jīng)功能的異常。HGPRT的缺乏同時(shí)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)中次黃嘌呤和黃嘌呤合成過多而產(chǎn)生毒害效應(yīng)。由于患者體內(nèi)嘌呤的生物合成過多，

12、從而使尿酸合成過量，產(chǎn)生高尿酸血癥。遺傳疾病Lesch-Nyhan syndrome，又稱為自毀容貌綜合IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPGMP腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NH3NADP+NH3 NADPHAMP、GMP、IMP的相互轉(zhuǎn)變（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變（保持平衡）IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPGMP腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原三、脫氧核苷酸的合成核糖核苷酸還原酶硫氧還蛋白核糖核酸還原酶系硫氧還蛋白還原酶核糖核苷酸還原酶特點(diǎn)：在二磷酸核苷（NDP dNDP）水平上進(jìn)行三、脫氧核苷酸的合成核糖核苷酸還原酶硫氧還蛋白核糖核酸還原酶dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷NDPd

13、NDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成別構(gòu)酶（B1B2）dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷核糖核苷酸還原酶TyrFe2+活性位點(diǎn)酶 活 性調(diào)節(jié)位點(diǎn)底物特異性調(diào)節(jié)位點(diǎn)R1亞基R2亞基核糖核苷酸還原酶TyrFe2+活性位點(diǎn)酶 活 性底物特異甲基化ADPGDPCDPUDP核糖核苷酸還原酶dADPdGDPdCDPdUDPATPADPdATPdGTPdCTPdUMPdTMPdTDPdTTP甲基化ADP核糖核苷酸dADPATPADPdATPd

14、UMPd原料：磷酸核糖、一碳單位 、 CO2 、 Gly 、 Asp 、Gln部位：胞液 活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP）兩個(gè)階段：首先合成IMP，再由IMP轉(zhuǎn)變成AMP與GMP小結(jié)從頭合成(de novo synthesis)途徑：利用簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)（復(fù)雜過程），合成核苷酸補(bǔ)救合成(或重新利用，salvage pathway)途徑：利用體內(nèi)游離堿基或核苷（現(xiàn)成原料），經(jīng)過較簡(jiǎn)單的反應(yīng)過程合成核苷酸1、嘌呤核苷酸從頭合成途徑：主要途徑原料：磷酸核糖、一碳單位 、 CO2 、 Gly 、 Asp嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的在合成嘌呤核苷酸的過程中逐步合成嘌呤環(huán)

15、調(diào)節(jié)酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 2、補(bǔ)救合成：腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成 自毀容貌癥：完全缺少次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT） 脫氧核苷酸合成原料：NDP（dTMP的直接原料為dUMP）脫氧（還原）過程發(fā)生在二磷酸水平dTMP的生成發(fā)生在一磷酸水平嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的2、補(bǔ)救合成：腦、骨髓等只嘌呤、氨基酸和葉酸的類似物，以競(jìng)爭(zhēng)性抑制，或“以假亂真”等方式，干擾嘌呤核苷酸的合成（抗腫瘤）（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物6-巰基嘌呤次黃嘌呤類似物 （6-mercaptopurine, 6-MP） SH | C NHN C | | CHHC C N N H O | C

16、 NHN C | | CHHC C N N H 次黃嘌呤6-MP 嘌呤、氨基酸和葉酸的類似物，以競(jìng)爭(zhēng)性抑制，或“以假亂真”等方PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRAIMPAMP/GMP=鳥嘌呤/次黃嘌呤6-MP6-MP6-MPHGPRT6-巰基嘌呤（6MP）作用機(jī)理：（1） 6MP核苷酸抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP、GMP（2） 6MP核苷酸抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶，從頭合成 受阻（3）6MP競(jìng)爭(zhēng)抑制HGPRT，補(bǔ)救合成受阻PRPP谷氨酰胺=PRAIMPAMP/GMP=鳥嘌呤/次黃嘌 O NH2 | |H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH 谷氨酰胺 O NH2 | | 氮雜絲氨酸 N+=N-CH2-

17、C-O-CH2-CH-COOH 2. 氮雜絲氨酸谷氨酰胺類似物 作用機(jī)理：結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺類似，干擾嘌呤、嘧啶 核苷酸的合成 O N3. 氨喋呤、甲氨喋呤臨床應(yīng)用：MTX治療白血病R作用機(jī)理：做為葉酸的類似物，競(jìng)爭(zhēng)抑制二氫葉酸還原酶，阻止四氫葉酸的生成，抑制一碳單位參與的嘌呤從頭合成途徑aminopterin, methotrexate, MTXR=H 氨喋呤 R=CH3 氨甲喋呤（MTX）Folic Acid3. 氨喋呤、甲氨喋呤臨床應(yīng)用：MTX治療白血病R作用機(jī)理：PRPP PRA 甘氨酰胺 甲酰甘氨酰 甲酰甘氨谷氨酰胺 核苷酸 胺核苷酸 脒核苷酸 5-氨基咪唑 5甲酰氨基咪唑 IMP -4

18、-甲酰胺核苷酸 -4-甲酰胺核苷酸 AMP 腺嘌呤 PPi PRPP IMP 次黃嘌呤 PPi PRPP GMP 鳥嘌呤6MPMTXMTX氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸6MP6MP6MP6MP氮雜絲氨酸PRPP 1. 基本過程（類似于食物中核苷酸的消化）二.嘌呤核苷酸的分解代謝AMPGMP次黃嘌呤鳥嘌呤黃嘌呤黃嘌呤氧化酶鳥嘌呤脫氨酶尿酸黃嘌呤氧化酶Catabolism of Purine Nucleotides1.部位：肝、腎、小腸2.終產(chǎn)物：尿酸（uric acid)1. 基本過程（類似于食物中核苷酸的消化）二.嘌呤核苷酸的分嘌呤的分解嘌呤的分解 正常人血尿酸 119-357 mol/L （20-60

19、 mg/dl） 男 267.7 mol/L （45 mg/dl） 女 208.2 mol/L （35 mg/dl）2. 嘌呤核苷酸的代謝終產(chǎn)物 尿酸 水溶性很差 Uric Acid 正常人血尿酸 119-357 mol/L （20-60血尿酸 80 mg/dl結(jié)晶 沉積于軟組織、關(guān)節(jié)腔、腎痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎結(jié)石 痛風(fēng)癥 gout臨床表現(xiàn)： 腳趾、踝關(guān)節(jié)、腳背疼痛血尿酸 80 mg/dl 痛風(fēng)癥 gout臨床表原發(fā)性痛風(fēng)癥 先天性代謝缺陷性疾病 家族性、男性居多 原因： HGPRT活性降低，嘌呤堿重新利用受阻，從頭合成加速； PRPP合酶活性增高，從頭合成加速原發(fā)性痛風(fēng)癥 先天性代謝缺陷性疾病繼發(fā)

20、性痛風(fēng)癥 某些疾病狀態(tài)下體內(nèi)核酸大量分解 白血病、惡性腫瘤、溶血性貧血 腎功能障礙使尿酸排出受阻 酗酒、高嘌呤飲食、鉛中毒等 繼發(fā)性痛風(fēng)癥 某些疾病狀態(tài)下體內(nèi)核酸大量分解 腎功能障礙使痛風(fēng)癥的治療1、服用排尿酸的藥物丙磺舒、水楊酸、欣可芬機(jī)理：抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收， 從而促進(jìn)尿酸的排出痛風(fēng)癥的治療1、服用排尿酸的藥物丙磺舒、水楊酸、欣可芬機(jī)理： OH | H C C N C | | NHC C N NH 別嘌呤醇 OH | C N N C | | CHHC C N NH 次黃嘌呤 2、別嘌呤醇（次黃嘌呤類似物） 機(jī)理：（1） 抑制黃嘌呤氧化酶 （2）生成別嘌呤醇核苷酸，消耗PRPP， 反饋

21、抑制嘌呤核苷酸重頭合成； OH OH 2、別嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇痛風(fēng)的治療PRPP別嘌呤核苷酸抑制嘌呤核苷酸的從頭合成鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇痛1、嘌呤核苷酸的分解代謝最終產(chǎn)物：尿酸 關(guān)鍵酶：黃嘌呤氧化酶代謝抑制劑別嘌呤醇 2、嘌呤代謝障礙導(dǎo)致的相關(guān)疾病痛風(fēng) 痛風(fēng)的機(jī)理：尿酸生成過量或尿酸排出過少。如：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）不完全缺乏促使嘌呤核苷酸過度生成 別嘌呤醇治療痛風(fēng)的機(jī)理：次黃嘌呤類似物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶；或轉(zhuǎn)變?yōu)閯e嘌呤醇核苷酸，抑制嘌呤核苷酸從頭合成 小結(jié)1、嘌呤核苷酸的分解代謝最終產(chǎn)

22、物：尿酸 2、嘌呤代謝障礙導(dǎo)致第二節(jié) 嘧啶核苷酸代謝一. 嘧啶核苷酸的合成代謝從頭合成 de novo synthesis補(bǔ)救合成 salvage pathwayMetabolism of Pyrimidine NucleotidesBiosyntheses of Pyrimidine Nucleotides第二節(jié) 嘧啶核苷酸代謝一. 嘧啶核苷酸的合成代謝從頭合成 CN CC C N123456AspGlnCO2氨基甲酰磷酸嘧啶堿合成的元素來源 C123456AspGlnCO2氨基甲酰（一） 嘧啶核苷酸的從頭合成 部位：胞液 原料：Asp, Gln, CO2 , 5-磷酸核糖 過程（先合成嘧啶

23、環(huán)，再加磷酸核糖）先苦后甜（1）尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成（2）CTP的合成（3）dTMP的合成（一） 嘧啶核苷酸的從頭合成 部位：胞液 原料：Asp, O O | |谷氨酰胺 + HCO3 H2N-C-O-P-OH + 谷氨酸 | O-2ATP 2ADP + Pi氨基甲酰磷酸合成酶II-氨基甲酰磷酸（1）尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成 氨基甲酰磷酸的合成 （線粒體）鳥氨酸循環(huán)的詳細(xì)步驟CO2 + NH3 + H2O + 2ATP氨基甲酰磷酸合成酶（N-乙酰谷氨酸，Mg2+）COH2NO PO32-+ 2ADP + Pi氨基甲酰磷酸 氨基甲酰磷酸的合成 （線粒體）鳥氨酸循環(huán)的詳細(xì)步驟CO 兩種

24、氨基甲酰磷酸合成酶的比較- 氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶II-分布 線粒體（肝） 胞液（所有細(xì)胞）氮源 氨 谷氨酰胺變構(gòu)激活劑 N-乙酰谷氨酸 (AGA) 無反饋抑制劑 無 UMP（哺乳動(dòng)物）功能 尿素合成 嘧啶合成- 兩種氨基甲酰磷酸CO2 + 谷氨酰胺 NH2 |O=C | OPHOOC CH2+ | CH H2N COOH O | HO-C H2N CH2 | |O=C CH N COOH H氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP谷氨酸2ADP+Pi天冬氨酸氨基甲酰基轉(zhuǎn)移酶Pi氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 氨甲酰天冬氨酸234561CO2 + 谷氨酰胺 NH2PHOOC O | HO-C

25、H2N CH2 | |O=C CH N COOH H O | C HN CH2 | |O=C CH N COOH HH2O二氫乳清酸酶氨甲酰天冬氨酸 二氫乳清酸 O OH2O二氫乳清酸酶 O | C HN CH2 | |O=C CH N COOH H O | HN | O N COOH HNAD+ NADH+H+脫氫酶二氫乳清酸 乳清酸 O ONAD+ O | HN | O N COOH H O | HN | O N COOH | R5P乳清酸PRPP PPi磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶乳清酸核苷酸（OMP） O O乳清酸PRP O | HN | O N | R5P42653 O | HN | O N CO

26、OH | R5P尿嘧啶核苷酸（UMP）脫羧酶CO2OMPuridine monophosphate1 O42653 O尿(生物化學(xué))08核苷酸代謝(正式)課件 O | HN | O N | R5-P NH2 | N | O N | R5-PPPUTP尿苷酸激酶二磷酸核苷激酶CTP合成酶ATP ADPATPADP谷氨酸 谷氨酰胺ADP+Pi ATPUMPCTP（2）CTP 的合成UDP O NH2UTPADPGDPCDPUDP核糖核苷酸還原酶dADPdGDPdCDPdUDPATPADPdATPdGTPdCTPdUMP（甲基化）dTMPdTDPdTTP（3）脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的合成dC

27、MP脫氨胸苷酸合酶N5,N10甲烯FH4ADP核糖核苷酸dADPATPADPdATPdUMP（甲基化 dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP脫氨 dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH41、嘧啶核苷酸的從頭合成途徑：主要途徑 原料：磷酸核糖、CO2 、 Asp、Gln部位：胞液兩個(gè)階段：首先合成UMP，再由UMP轉(zhuǎn)變成CTP與dTMP 胞嘧啶核苷酸的生成發(fā)生在三磷酸水平，由UTP轉(zhuǎn)變?yōu)镃TP先合成嘧啶環(huán)，再合成嘧啶核苷酸

28、調(diào)節(jié)酶：磷酸核糖焦磷酸激酶（PRPP合成酶）、氨甲酰磷酸合成酶（CPS，位于細(xì)胞液中）小結(jié)1、嘧啶核苷酸的從頭合成途徑：主要途徑 原料：磷酸核糖、COATP + CO2 + 谷氨酰胺 = 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 = 氨基甲酰天冬氨酸 PRPP | ATP + 5磷酸核糖 UMP UTP CTP-嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸4.嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)氨基甲酰磷酸合成酶II（哺乳類）Asp氨基甲酰基轉(zhuǎn)移酶（細(xì)菌）PRPP合酶-（反饋抑制）ATP + CO2 + 谷氨酰胺-嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸4一磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷 + ATP UMP + ADP尿苷激酶（二）嘧啶核苷酸的

29、補(bǔ)救合成脫氧胸苷ATPdTMPADP胸苷激酶BRP嘧啶 + PRPP（尿嘧啶、胸腺嘧啶、乳清酸）Salvage pathway腫瘤標(biāo)志物一磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖尿嘧啶核苷 + ATP嘧啶、核苷、氨基酸和葉酸的類似物（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物 5-氟尿嘧啶（5-fluoro-uracil, 5Fu） 臨床抗癌藥，與胸腺嘧啶類似 （1）轉(zhuǎn)變?yōu)镕dUMP，與dUMP結(jié)構(gòu)相似，抑制胸苷酸 合酶，減少dTMP合成 （2）以FUMP方式參入RNA，破壞RNA結(jié)構(gòu)嘧啶、核苷、氨基酸和葉酸的類似物（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧thymine5-FuFCH3thymine5-FuFCH32

30、. 氨基酸類似物 氮雜絲氨酸 與谷氨酰胺類似，抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成3. 葉酸類似物 MTX dUMP 不能甲基化 dTMP合成受阻 DNA合成受阻2. 氨基酸類似物 氮雜絲氨酸3. 葉酸類似物 MT4. 核苷類似物 阿糖胞苷，環(huán)胞苷（抗癌藥物） 抑制CDP還原為dCDP，影響DNA合成阿糖胞苷環(huán)胞苷4. 核苷類似物 阿糖胞苷，環(huán)胞苷（抗癌藥物） 阿糖胞苷UMP UTP CTP CDP dCDPUDP dUDP dUMP dTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲喋呤5FU嘧啶核苷酸類似物的作用環(huán)節(jié)UMP UTP 二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷 胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2O