1、二甲雙胍在多囊卵巢綜合癥中的應用摘要：多囊卵巢綜合癥（polycystic ovary syndrome, PCOS）是育齡期婦女最常見 的與代謝異常和生殖功能障礙密切相關的特殊疾病，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)異常、 不孕、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變等，同時可伴有肥胖、胰島素抵抗（ IR） 血脂異常等代謝異常，成為 2 型糖尿病、心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高危因 素。過去的 10多年里，越來越多的證據(jù)清晰地顯示了二甲雙胍有助于解決 PCOS 患者月經(jīng)周期、激素水平、不孕和代謝綜合征（MS）等多個問題，被認為是治療 PCOS婦女IR及葡萄糖耐受不良的一線藥物。筆者就近幾年來應用二甲雙胍調(diào)節(jié) PCOS

2、 患者的內(nèi)分泌，促排卵、助生殖，預防代謝綜合征的情況進行綜述。關鍵詞：二甲雙胍；多囊卵巢綜合癥；治療；綜述多囊卵巢綜合癥（polycystic ovary syndrome， PCOS）是育齡期婦女最常見的與代謝異常 和生殖功能障礙密切相關的特殊疾病，發(fā)病率5%-10%，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕、高雄 激素血癥、卵巢多囊樣改變等，早期并發(fā)癥如生殖能力受損和不良妊娠結局、遠期并發(fā)癥如 糖尿病、高血脂、高血壓等代謝性和心血管疾病以及腫瘤的發(fā)生風險增加1。二甲雙胍 可改善PCOS患者的多毛、座瘡和胰島素抵抗，減少卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生風險，進而 提高排卵率和妊娠率；同時能夠減少妊娠期糖尿病發(fā)生2。

3、自1994 年首次報道應用二甲 雙胍治療PCOS患者以來，越來越多的證據(jù)清晰地顯示了二甲雙胍有助于解決PCOS患者的肥 胖、激素水平異常、不孕和代謝綜合征（MS）等多個問題。二甲雙胍用于治療PCOS已取得 重要進展并逐漸受到重視】3。本文就近年來應用二甲雙胍治療PCOS的情況綜述如下： 1.調(diào)節(jié)內(nèi)分泌1.1胰島素抵抗（IR）： IR是PCOS的顯著特征，發(fā)生率50%70% 4。無論是體型肥 胖還是體型偏瘦的PCOS患者，都普遍存在IR,甚至部分患者往往已存在糖代謝異常。二甲 雙胍可通過降調(diào)節(jié)腸降血糖素和降低血清白細胞介素6 濃度，抗凋亡因子的表達，同時升高 胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）、

4、葡萄糖依賴性促胰島素激素（GIP）水平等多種途徑來治療 PCOS 的 IR。1.2 高雄激素血癥：PCOS的高雄激素血癥主要由于卵巢和腎上腺因素。二甲雙胍不僅可以直接作用于卵 巢，降低卵巢細胞色素P450c17a活性，減少雄激素合成，使PCOS患者卵巢來源的雄激素水 平下降，而且也可以間接的影響腎上腺來源的雄激素水平。且二甲雙胍治療高雄激素血癥， 對肥胖型及非肥胖型PCOS患者均有效，尤其適用于肥胖型患者。1.2.2二甲雙胍與去氧孕烯炔雌醇（媽富隆）聯(lián)合用藥：廖秀媚等5認為媽富隆聯(lián)合 二甲雙胍治療PCOS, 方面能增強降低黃體生成素和雄激素作用，另一方面二甲雙胍提高了 胰島素敏感性，同時使體重

5、減輕，有效避免了媽富隆的不足。于蘇華6也充分證明二甲 雙胍聯(lián)合媽富隆可以有效降低PCOS患者高雄激素血癥，改善IR,進而提高PCOS的治愈率。1.2.3 二甲雙胍與炔雌醇醋酸環(huán)丙孕酮（達英）聯(lián)合用藥：方燁7的研究顯示達英-35 在恢復月經(jīng)及改善雄激素增多癥狀方面效果明顯，且T值下降優(yōu)于二甲雙胍，但在肥胖及IR 方面效果不理想，且脂代謝紊亂有惡化趨勢，聯(lián)合二甲雙胍與達英一35 既減輕肥胖及 IR， 又能恢復月經(jīng)及改善高雄激素血癥臨床癥狀，且T的下降及恢復月經(jīng)比單用二甲雙胍或達英 35 更明顯。李蓉8的研究也提示二甲雙胍聯(lián)合達英-35，能改善促排卵效果，提高妊娠率 2促排卵，助生殖促排卵：2.1.

6、1二甲雙胍通過提高胰島素的敏感性，降低雄激素合成和釋放，且直接作用于卵巢， 阻斷PCOS內(nèi)分泌環(huán)境的惡性循環(huán)鏈，從而糾正高胰島素和高雄激素的內(nèi)環(huán)境對排卵的負方 面影響。徐晶晶9的研究提示二甲雙胍能在較短時間內(nèi)改善患者排卵功能。2.1.2二甲雙胍與氯米芬聯(lián)合用藥：氯米芬（CC）作為促排卵的首選藥，存在高排卵率、 低受孕率的缺點。趙富鮮】10 研究顯示氯米芬聯(lián)合二甲雙胍，可使PCOS妊娠率由原來的25%提高到65%，月經(jīng)恢復達85%。近年國內(nèi)外研究也顯示采用二甲雙胍聯(lián)合CC治療CC抵 抗性 PCOS 不孕患者能提高其排卵率和妊娠率，幾乎不會導致流產(chǎn)、卵巢過度刺激綜合征等， 具有副作用少，價格低廉的

7、優(yōu)勢，值得推廣應用11防流產(chǎn)：PCOS患者高水平的血漿纖溶酶原激活物抑制物一 1 (PAI1)和子宮內(nèi)膜蛋白減少是引 起流產(chǎn)的危險因素。二甲雙胍通過降低胰島素的濃度、加強子宮的血液供應、降低雄激素和 LH的水平，能夠在治療PCOS發(fā)生和預防PCOS患者早期流產(chǎn)中發(fā)揮一定的作用12。叢 林13的研究顯示二甲雙胍不但提高了活產(chǎn)率，早期流產(chǎn)的發(fā)生也明顯降低。助生殖：胚胎移植是目前輔助生育領域常用的一項先進技術，而IR則大大降低了 PCOS患者進行 胚胎移植的成功率。國外學者發(fā)現(xiàn)PCOS患者行胚胎移植治療時服用二甲雙胍可增加成熟卵 泡數(shù)目和卵裂數(shù)，同時也增加了受精率和妊娠率，降低流產(chǎn)和卵巢過度刺激征。

8、翟軍14 近年的研究表明PCOS患者子宮內(nèi)膜存在局部胰島素抵抗，提示研究二甲雙胍對PCOS子宮內(nèi) 膜胰島素的作用機制，探討增加PCOS子宮內(nèi)膜胰島素敏感性的治療方法，以期為提高PCOS 患者妊娠率提供新思路。3改善卵巢過激綜合征(OHSS)對于卵巢儲備功能降低的PCOS患者，二甲雙胍可明顯降低其對促性腺激素的敏感性，從 而減少OHSS的發(fā)生15，進而提高排卵率和妊娠率。4預防代謝綜合征(MS)PCOS患者發(fā)生代謝異常及心血管疾病的危險度升高是公認的，任何年齡段的PCOS患者 都具有更高的高血壓、血脂異常、糖尿病及肥胖的發(fā)生率16。2012年NIH的PCOS循證 醫(yī)學研討會17建議，對所有 PC

9、OS 患者都應行口服葡萄糖耐量試驗篩查糖耐量異常； 2013年美國內(nèi)分泌學會的診治指南18推薦，PCOS患者妊娠前應行體質(zhì)指數(shù)、血壓及口 服葡萄糖耐量測定的評估。Kazerooni 19認為二甲雙胍聯(lián)合辛伐他汀可以降低PCOS患者 的血脂水平。Otta 20的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可升高PCOS患者高密度脂蛋白結合蛋白4 的濃度，改善脂代謝異常，降低肝臟并發(fā)癥和心血管疾病的發(fā)生率。PCOS是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌疾病之一，具有高發(fā)性和難治性，是貫穿患者一生的慢 性病21。二甲雙胍可顯著改善月經(jīng)周期、肥胖、激素水平異常、妊娠結局和新生兒健康 狀態(tài)22，可作為一線治療用藥，值得臨床應用。但是，PCOS

10、的具體病因目前尚無定論， 且二甲雙胍雖已被成功應用于臨床多年，但其作用機制尚不明確23-24，所以臨床的診斷 和治療還處于探索階段，要取得突破性的進展，還需要大量的臨床研究和實驗支持。 參考文獻：1Baldani DP. Skrgatic L. Ongouag R. Polyeylstic ovary syndrome： important underrecognised cardiomelabolic risk factor in reproductive-age womenJ. Int J Endoerinol .2015.2015： 7863622Sivalingam VN， Myers

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