1、肝功能不全重慶醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院病理生理教研室 林玲概 述1肝性腦病2肝腎綜合征3目 錄第一節(jié) 概述肝臟的大體解剖圖肝小葉結(jié)構(gòu)肝小葉模式圖小葉間A、V肝板肝竇中央靜脈小葉下靜脈 肝細胞電鏡模式圖肝臟的功能肝是人體最大的腺體。有強大的機能儲備、再生能力。肝的生理功能：物質(zhì)代謝中心糖、脂肪、蛋白質(zhì)、電解質(zhì)分泌、排泄功能膽紅素生物轉(zhuǎn)化功能藥物、毒物、激素免疫功能 Kupffer細胞受損腸源性內(nèi)毒素血癥合成功能 蛋白質(zhì)、凝血物質(zhì)、抗凝物質(zhì)水、電解質(zhì)代謝紊亂肝性腹水門脈高壓血漿膠體滲透壓降低淋巴循環(huán)障礙鈉、水潴留電解質(zhì)代謝紊亂低鉀血癥 血中醛固酮低鈉血癥 ADH分泌增多 稀釋性低鈉血癥一、肝臟疾病的常見

2、病因和機制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學性因素殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆狀核變性、原發(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸血癥等免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等肝功能不全 (hepatic insufficiency)肝臟細胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病其晚期階段稱為肝

3、功能衰竭，臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病和肝腎綜合征。肝功能衰竭對機體的影響物質(zhì)代謝障礙肝功能障礙糖原儲備糖原分解低血糖癥激素滅活胰島素低鉀血癥醛固酮有效循環(huán)血量抗利尿激素低鈉血癥低白蛋白血癥白蛋白合成凝血和纖維蛋白溶解功能障礙免疫功能障礙肝細胞損傷枯否細胞功能內(nèi)毒素清除肝結(jié)構(gòu)破壞腸粘膜屏障受損內(nèi)毒素吸收腸源性內(nèi)毒素血癥（一）肝細胞損害與肝功能障礙代謝障礙糖代謝障礙：低血糖（肝糖原貯備減少，肝糖原不 能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少）蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運載蛋白功能 障礙葡萄糖耐量實驗：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時測定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，兩小時內(nèi)恢復服前濃度為正常；若服后

4、血糖濃度急劇升高，2-3小時內(nèi)不能恢復服前濃度則為異常。臨床上常對癥狀不明顯的病人采用該實驗來診斷有無糖代謝異常。糖耐量降低：表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復到空腹水平的時間延長。如：糖尿病，甲亢，嚴重肝病和糖原累積病。糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖濃度上升不明顯，耐量曲線平坦。多見于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。水電解質(zhì)代謝紊亂 肝腹水： 門脈高壓；血漿膠體滲透壓降低； 淋巴循環(huán)障礙；鈉、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，ANP減少）電解質(zhì)代謝紊亂： 低鉀血癥（醛固酮 ）；低 鈉血癥（ADH ）肝硬變時肝腹水的發(fā)生機制膽汁分泌和排泄障礙

5、 膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄障礙可導致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運載或排泄障礙可導致肝內(nèi)膽汁淤積凝血功能障礙：肝功能嚴重障礙可誘發(fā)DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）（二）肝Kupffer細胞與腸源性內(nèi)毒素血癥 kupffer細胞被激活，對肝細胞產(chǎn)生損害作用 kupffer細胞功能障礙可導致腸源性內(nèi)毒素血癥1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；腸粘膜屏障功能下降2.內(nèi)毒素清除減少1.產(chǎn)生活性氧2.產(chǎn)生多種細胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-10）3.釋放組織因子，引起凝血（三）肝星形細胞與

6、肝纖維化肝星形細胞：占肝細胞總數(shù)5%；貯脂；胞體 收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。 失去脂肪滴，并增殖 表達平滑肌肌動蛋白，向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化 蛋白合成旺盛，收縮能力增強 合成大量的I型膠原纖維 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達降低；金屬蛋白酶組 織抑制物(TIMP)表達增強星形細胞被活化（四）肝竇內(nèi)皮細胞與肝功能障礙肝竇內(nèi)皮細胞：占肝臟細胞總數(shù)13%；血栓調(diào)節(jié) 蛋白表達低下，抗凝活性低；通過小孔調(diào)節(jié)血液-肝細胞間的物質(zhì)交換。介導Kupffer細胞與內(nèi)皮細胞的黏附介導腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的黏附 產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細胞因子，導致肝細胞損害（五）肝臟相關(guān)淋巴細胞與肝功能障礙肝臟相關(guān)淋巴細胞（Pit細胞）：也稱肝

7、大顆粒淋巴細胞。占肝細胞總數(shù)0.5%。有致密顆粒和桿狀核心小泡。致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強殺傷性物質(zhì)黏附于肝竇內(nèi)皮細胞和肝細胞，可殺傷攜帶病毒的肝臟細胞，也可對肝臟造成損傷。【肝性腦病，hepatic encephalopathy 】 是指繼發(fā)于嚴重肝臟疾病的精神、神經(jīng)綜合征。第二節(jié) 肝性腦病 死亡率很高。臨床表現(xiàn)為一系列神經(jīng)、精神癥狀。 用“肝昏迷”這種說法不恰當。一、肝性腦病的病因與分類內(nèi)源性外源性病因急性嚴重肝病(重癥肝炎)慢性肝病伴門-體分流(肝硬化)機理肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物毒性產(chǎn)物繞過肝臟誘因70%為自發(fā)性需誘因血氨濃度不增高（非氮性肝性腦病）增高（氮性肝性

8、腦病）肝功能嚴重損傷不同程度損傷病程與預后發(fā)病急死亡率90%病程緩慢反復發(fā)作昏迷治療方法左旋多巴降低血氨一期（前驅(qū)期）：輕微性格、行為改變、輕微撲翼樣震顫。二期（昏迷早期）：人格障礙、睡眠障礙、行為失常為主。 常出現(xiàn)明顯撲翼樣震顫。三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主。昏睡但能喚醒。四期（昏迷期）：意識喪失，不能喚醒，進入昏迷階段。 肝性腦病的分期 二、肝性腦病的發(fā)病機制 急性或慢性肝細胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細胞的代謝和功能障礙。氨中毒學說氨基丁酸學說假性神經(jīng)遞質(zhì)學說血漿氨基酸失衡學說 在嚴重肝病時，機體內(nèi)氨生成過多而肝臟對氨的清除能力下降，致使血氨水平顯

9、著升高，高濃度的氨通過血腦屏障進入腦組織，引起腦功能障礙。（一）氨中毒學說1.體內(nèi)氨的來源食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.氨的清除 肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外腎小管上皮產(chǎn)氨與 H+ 結(jié)合成胺鹽排出（一）氨中毒學說 NH3 + H+ NH4+脂溶性水溶性食物蛋白腸道a.a.大部分吸收結(jié)腸(小部分)a.a.氧化酶 -酮戊二酸NH3肝鳥氨酸循環(huán)尿素75經(jīng)腎排出25腸肝循環(huán)血中尿素腸腔細菌尿素酶NH3門靜脈正常代謝過程腎小管上皮 谷氨酰胺脫NH3肌肉 腺甘酸分解產(chǎn)NH3肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精

10、氨酸尿素（ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP）NH3NH3ATP Others尿素 尿素酶氨基酸 氧化酶NH3NH4+ H+OH-糞 鳥AA 循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3Generation Intestine Kidney MuscleClearance Urea Cycle Others 正常人血氨的來源與去路NH3proteinNH3NH3ureaNormal metabolism氨產(chǎn)生增多腸道產(chǎn)氨肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌）食物蛋白質(zhì)消化吸收排空障礙 細菌產(chǎn)氨上消化道出血蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細菌作用下產(chǎn)氨肝腎綜合征氮質(zhì)血癥胃腸道的尿素腸內(nèi)細菌尿素酶

11、作用產(chǎn)氨肌肉產(chǎn)氨 肌肉收縮肌肉中腺苷酸分解腎臟產(chǎn)生少量氨 呼堿、應用碳酸酐酶抑制劑利尿腸道pH的影響血氨增高的原因pHpHNH4+NH3腸腔中氨的吸收情況取決于腸腔中PH。酸透析：腸道pH5時,腸道不吸收NH3，反而向腸腔排NH3。門脈高壓腸粘膜淤血、水腫膽汁分泌促進腸蠕動和抑制腸道細菌功能鳥氨酸循環(huán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴重受損，底物 , ATP , 酶活性門-體分流 氨繞過肝臟2）氨清除不足：血氨增高的原因Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3u

12、reaBlood NH3Shunting Circulation門- 體分流NH31.腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變興奮性遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿減少抑制性遞質(zhì)谷氨酰胺、-氨基丁酸增多 血氨增多引起肝性腦病的機制乙酰膽堿草酰乙酸琥珀酸檸檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸乙酰輔酶A膽堿NH3-氨基丁酸NH3腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變2.干擾腦的能量代謝血氨增多引起肝性腦病的機制 氨抑制丙酮酸脫氫酶活性NADH、乙酰輔酶A生成 減少影響三羧酸循環(huán) ATP生成NADHNADNH3丙酮酸乙酰CoA丙酮酸脫氫酶（-）ATP產(chǎn)生2.干擾腦的能量代謝血氨增多引起肝性腦病的機制 -酮戊二酸參與三羧酸循

13、環(huán)的量減少ATP生成 NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過程ATP生成 糖酵解ATP生成ATP產(chǎn)生NADHNADNH3NH3-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATPATP消耗氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP3.干擾神經(jīng)細胞膜離子轉(zhuǎn)運氨可干擾神經(jīng)細胞膜上的鈉泵的活性，影響復極后期膜 的離子轉(zhuǎn)運，使膜電位變化和興奮性異常。 銨離子與鉀離子競爭入細胞，細胞外鉀離子濃度增高， 從而干擾神經(jīng)的傳導活動。 細胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3血氨增多引起肝性腦病的機制（二） GABA學說GABA能神經(jīng)元活動變化與肝性腦病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切但具體機制尚不明確可能由于：GABA濃度增高、GABA/苯二氮

14、卓類受體與其配體結(jié)合能力增強或內(nèi)源性GABA/苯二氮卓類受體變構(gòu)調(diào)節(jié)物質(zhì)濃度增加（二） GABA學說谷氨酸-氨基丁酸（GABA）谷氨酸脫羧酶與突觸后膜GABA受體結(jié)合細胞外氯離子內(nèi)流神經(jīng)元出現(xiàn)超極化抑制昏迷肝清除能力 GABA 抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能血腦屏障（二） GABA學說新近研究顯示：肝性腦病時GABA水平并未增高GABA/苯二氮卓類受體與其配體結(jié)合能力增強內(nèi)源性GABA/苯二氮卓類受體變構(gòu)調(diào)節(jié)物質(zhì)濃度增加（三）假性神經(jīng)遞質(zhì)學說 由于正常神經(jīng)遞質(zhì)合成減少或假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導致昏迷。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與覺醒腦干網(wǎng)

15、狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)功能 維持大腦皮質(zhì)的興奮性 睡眠的周期與覺醒網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì) 去甲腎上腺素，多巴胺 假性神經(jīng)遞質(zhì)（ false neurotransmitter, FNT ）: 肝功能障礙時體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺octopamine芳香族氨基酸的正常代謝食物中的芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸腸道細

16、菌脫羧酶 苯乙胺、酪胺門V 肝單胺氧化酶 解毒清除肝損害時食物腐敗 產(chǎn)苯乙胺、酪胺肝解毒功能 門-體分流，繞過肝臟 體循環(huán)中苯乙胺、酪胺入腦 -羥化酶 苯乙醇胺、羥苯乙醇胺取代多巴胺、去甲腎上腺素肝臟單胺氧化酶分解、解毒假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑gutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO酪氨酸 酪胺苯丙氨酸 苯乙胺Liver failure酪胺苯乙胺酪氨酸 酪胺苯丙氨酸 苯乙胺 Liver Failure肝衰竭Shunting門- 體分流酪胺苯乙胺酪氨酸 酪胺苯丙氨酸 苯乙胺 Liver failure 肝衰竭Shunting門- 體分流羥苯

17、乙醇胺苯乙醇胺-羥化酶（四）血漿氨基酸失衡學說healthy：支鏈氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 （BCAA) (AAA)Liver failure:BCAA / AAA0.61.2氨基酸不平衡（Amino acid imbalance）（四）血漿氨基酸失衡學說特征： 芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支鏈氨基酸（BCAA)減少 纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸 原因及機制： 肝功能障礙: 胰高血糖素組織蛋白分解代謝 芳香族氨基酸釋放入血 肝損害，芳香氨基酸降解,糖異生 胰島素骨骼肌攝取和利用支鏈氨基酸 血氨支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨基使-酮戊二 酸生成谷氨酸支鏈氨基酸苯乙胺苯乙醇胺

18、脫羧-羥 化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAABCAA血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺羥化脫羧多巴多巴胺去甲腎上腺素苯丙aa酪aa色aa 5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對腦神經(jīng)細胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3，硫醇 酪氨酸/酪胺-酚 短鏈脂肪酸-8個碳原子以下 抑制Na+-K+-ATP酶 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制腦細胞呼吸（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用 毒性的協(xié)同作用氨、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同作用增強毒性氨與GABA的協(xié)同作用氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性 GABA氨與氨基酸比例失調(diào) 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰島素 BCAA 、AAA 當前觀點肝性腦病的發(fā)生機制復雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個致病機制各個致病學說相互關(guān)聯(lián)、促進或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要三、肝性腦病的誘發(fā)因素1.消化道出血：肝性腦病最常見的誘因2.外源性氮負荷過重及氮質(zhì)血癥：如高蛋白飲食3.電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂：血NH3呼吸呼吸性堿中毒肝