1、原發(fā)性肉堿缺乏癥一、發(fā)病機(jī)理機(jī)體內(nèi)，肉堿通過(guò)細(xì)胞膜上肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白存在于心肌、 骨骼肌、小腸、腎小管、皮膚成纖維細(xì)胞及胎盤等組織細(xì)胞膜上，其編碼基因SLC22A5突變 導(dǎo)致肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無(wú)法定植于細(xì)胞膜上或功能區(qū)不同程度受損，肉堿不能被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)， 通過(guò)腸道吸收的肉堿減少，體液中游離肉堿相應(yīng)減少。同時(shí)腎小管肉堿重吸收障礙致尿液肉 堿排泄增加、血漿肉堿水平降低，細(xì)胞內(nèi)肉堿更加缺乏。肉堿的主要功能是協(xié)助長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體內(nèi)參與B氧化，肉堿缺乏導(dǎo)致長(zhǎng)鏈脂 肪酸不能進(jìn)入線粒體而在細(xì)胞質(zhì)中蓄積，同時(shí)脂肪酸氧化代謝途徑能量生成減少，并間接影 響葡萄糖有氧氧化、糖異生、酮體

2、生成等其他代謝途徑，進(jìn)而出現(xiàn)一系列生化異常及臟器損 害，尤其當(dāng)需要脂肪酸作為主要能量來(lái)源時(shí)，組織不能得到足夠能量，而脂質(zhì)等有毒物質(zhì)大 量蓄積，導(dǎo)致臟器損害。1、心臟損傷機(jī)制患兒常見(jiàn)的心肌損害有心室擴(kuò)大、心肌肥厚、心功能下降甚至衰竭、心律失常等。發(fā)病 機(jī)制主要與能量缺乏和脂肪酸等的毒性作用有關(guān)。正常心肌能量供應(yīng)的60%90%來(lái)自脂肪 代謝，肉堿缺乏導(dǎo)致細(xì)胞能量不足，引起心肌收縮力降低，促進(jìn)心肌重構(gòu)，而脂肪酸的堆積 加速了心肌不可逆的損傷過(guò)程。且游離脂肪酸可改變心肌細(xì)胞電活動(dòng)導(dǎo)致心律失常。心肌脂 肪酸代謝障礙導(dǎo)致主要能量來(lái)源由脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)變，尤其在心肌細(xì)胞缺血缺氧時(shí)，能量 代謝以無(wú)氧酵解為主，

3、心肌細(xì)胞內(nèi)ATP和磷酸肌酸生成更少，H+增多，加重心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu) 和功能損害。2、骨骼肌損傷機(jī)制骨骼肌受累的患兒常表現(xiàn)為肌無(wú)力、肌張力減退、運(yùn)動(dòng)不耐受或肌痛等，血中肌肉型肌 酸激酶升高，肌肉活檢顯示肌纖維內(nèi)大量脂滴沉積。損害機(jī)制與供能不足及脂質(zhì)沉積有關(guān)。 對(duì)于持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的低到中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，長(zhǎng)鏈脂肪酸是能量的主要來(lái)源。骨骼肌細(xì)胞內(nèi)肉 堿缺乏導(dǎo)致線粒體脂肪酸氧化障礙，不能提供機(jī)體運(yùn)動(dòng)所需的能量，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和耐力下 降，抗疲勞能力減退。而肌痛可能與脂肪酸及代謝中間產(chǎn)物蓄積有關(guān)。3、肝臟損傷機(jī)制肝臟不同于其他組織，肝細(xì)胞具有單獨(dú)的低親和力的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體，故損傷較心臟及骨骼 肌少見(jiàn)。患兒主要表現(xiàn)為肝腫

4、大、肝酶升高。其機(jī)制與肝臟脂肪變性有關(guān)。當(dāng)血漿肉堿極度 缺乏，影響到被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞的肉堿量時(shí)，肝臟脂肪酸代謝障礙，蓄積的游離脂肪酸在 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的甘油三酯增多，血脂升高的同時(shí)，肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性。肝內(nèi)過(guò)多的脂肪酸 的毒性作用直接介導(dǎo)肝臟損害的進(jìn)展，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，下調(diào)其增殖能力，并增加對(duì)內(nèi)毒素 的易感性。此外，肝臟受損使其合成肉堿的能力減退，進(jìn)一步造成機(jī)體肉堿缺乏，而肝細(xì)胞 再生所需能量供應(yīng)不足，導(dǎo)致?lián)p傷更加惡化。另外，肝臟受損使酮體生成及糖異生減少，長(zhǎng) 期饑餓或糖供應(yīng)不足時(shí)，葡萄糖耗盡后不能得到內(nèi)源性補(bǔ)充，導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖，大腦缺乏 葡萄糖及酮體的能量供應(yīng)，使功能受損，出現(xiàn)意識(shí)障礙。4

5、、其他損傷機(jī)制部分患兒有腹痛、腹瀉、胃食管反流等消化道癥狀，機(jī)制可能與胃腸道粘膜脂質(zhì)沉積有 關(guān)，且胃腸道高度依賴脂肪酸B-氧化供能。高氨血癥可能由于脂酰CoA蓄積造成尿素循環(huán) 的酶表達(dá)受到抑制所致。部分 PCD 患者貧血，可能因?yàn)槿鈮A參與紅細(xì)胞的代謝，有穩(wěn)定紅 細(xì)胞膜、增加滲透阻力的作用。二、涉及的酶整個(gè)長(zhǎng)鏈脂肪酸B氧化過(guò)程涉及的酶包括：1、脂酰CoA合成酶；2、肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn) 移酶I; 3、肉堿脂酰肉堿轉(zhuǎn)位酶；4、肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶II； 5、脂肪酸B氧化酶系。三、代謝途徑中的反應(yīng)底物、產(chǎn)物、相關(guān)激活劑反應(yīng)底物產(chǎn)物激活劑長(zhǎng)鏈脂肪酸長(zhǎng)鏈酯酰輔酶A酯酰輔酶A合成酶線粒體外長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A、肉堿脂酰

6、肉堿肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶I經(jīng)肉堿脂酰肉堿轉(zhuǎn)移酶作用進(jìn)入線粒體脂酰肉堿長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A、游離肉堿肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶II線粒體內(nèi)乙酰輔酶A長(zhǎng)鏈脂酰輔酶 A比原來(lái)少2個(gè)碳原子的酯酰輔酶A脂肪酸B氧化酶系A(chǔ)TP四、基因突變?nèi)鈮A轉(zhuǎn)運(yùn)體OCTN2的編碼基因?yàn)镾LC22A5,定位于常染色體5q31,由10個(gè)外顯子組成。編 碼基因 SLC22A5 突變導(dǎo)致肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無(wú)法定植于細(xì)胞膜上或功能區(qū)不同程度受損。已報(bào)道 的突變位點(diǎn)涉及外顯子1-9及內(nèi)含子3、7和8。有研究發(fā)現(xiàn)突變最頻繁的編碼區(qū)為外顯子1。 大多數(shù)突變影響OCTN2的跨膜區(qū)及細(xì)胞內(nèi)環(huán)路。五、臨床表現(xiàn)PCD 患者無(wú)明顯性別差異，可于任何年齡發(fā)病， 2-6

7、歲常見(jiàn)，臨床表型及首發(fā)癥狀各異， 病情輕重及進(jìn)展速度不一；也有患者終身不發(fā)病但存在急性發(fā)作及猝死的風(fēng)險(xiǎn)。常見(jiàn)的誘因 有：長(zhǎng)時(shí)間禁食、饑餓、勞累、感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等。感染、饑餓等應(yīng)激狀態(tài)可誘發(fā) PCD 患兒出現(xiàn)急性能量代謝障礙危象，表現(xiàn)為低酮型低血糖癥。該癥常發(fā)生在2歲以前，表現(xiàn)為 拒食、嗜睡等。若未及時(shí)診治，可進(jìn)而表現(xiàn)為昏迷、腦神經(jīng)系統(tǒng)受損，甚至猝死。實(shí)驗(yàn)室檢 查除發(fā)現(xiàn)低血糖、低血酮外，代謝性酸中毒、高血氨也較常見(jiàn)，部分患兒有肝功能異常，可 被誤診為 Reye 綜合征。1、對(duì)心血管系統(tǒng)的影響可表現(xiàn)為：貧血、心室擴(kuò)大、心肌肥厚、心功能下降甚至衰竭、心 律失常等。2、對(duì)骨骼肌的影響可表現(xiàn)為：肌無(wú)力

8、、肌張力減退、運(yùn)動(dòng)不耐受或肌痛等。3、對(duì)肝臟的影響可表現(xiàn)為：肝臟腫大、脂肪肝、肝酶升高。4、對(duì)消化系統(tǒng)影響可表現(xiàn)為：腹痛、腹瀉、胃食管反流、嘔吐等。5、其他臨床表現(xiàn)如低血糖、嗜睡、昏迷、癲癇等。六、治療1、原則PCD 患者應(yīng)注意預(yù)防低血糖、避免饑餓、多餐飲食、避免長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)。一般無(wú)特殊飲食 要求，但有學(xué)者通過(guò) PCD 動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，低脂飲食，尤其是限制長(zhǎng)鏈脂肪酸攝入，有 助于改善心肌肥厚。對(duì)于病情危重的 PCD 患者，應(yīng)積極對(duì)癥支持治療(如保肝、強(qiáng)心等)。2、左旋肉堿治療左旋肉堿的治療劑量需根據(jù)個(gè)體血肉堿濃度變化和病情程度而進(jìn)行調(diào)整，急性期，100 400mg/(kgd)，靜脈滴注；穩(wěn)定期

9、，100300 mg/(kgd), 口服。一般分2-3次用藥，以維持 血肉堿水平的穩(wěn)定。該治療方法副作用少，大劑量可能引起腹瀉、惡心等胃腸道不適，通常 減少劑量改善不良反應(yīng)后再逐步增至治療劑量。現(xiàn)認(rèn)為，PCD患者需終身服用左旋肉堿。有停藥后血漿肉堿濃度迅速下降、反復(fù)Reye綜合征樣發(fā)作、甚至猝死的報(bào)道。對(duì)于無(wú)癥狀的PCD 患者，補(bǔ)充左旋肉堿，可有效預(yù)防發(fā)病及猝死。3、對(duì)癥處理對(duì)于病情危重的 PCD 患者，還應(yīng)積極對(duì)癥支持治療。 1）急性能量代謝危象時(shí)，應(yīng)立即 開(kāi)通靜脈給予足量葡萄糖，積極糾正酸中毒（5%碳酸氫鈉）；2）心律失常時(shí)，給予抗心律 失常藥物，必要時(shí)進(jìn)行電復(fù)律，甚至手術(shù)植入心臟復(fù)律除顫器；3）急性心衰時(shí)，聯(lián)合洋地 黃、利尿劑、B