1、慢阻肺的全程管理：從急性加重期到穩定期慢阻肺的全程管理：從急性加重期到穩定期01中國慢阻肺患者中急性加重高風險患者的比例高02急性加重帶給患者嚴重的疾病負擔04慢阻肺全程管理治療策略的循證基礎03優化慢阻肺治療的思考C目錄ONTENTS01中國慢阻肺患者中急性加重高風險患者的比例高02急性加重帶如何識別急性加重高風險患者如何識別急性加重高風險患者GOLD2016明確指出以下三類患者屬于急性加重高風險患者Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Dise

2、ase Updated 2016.患者類型一：過去1年因急性加重住院1次 患者類型三：FEV1占預計值50% 患者類型二：過去1年急性加重2次GOLD2016明確指出以下三類患者屬于急性加重高風險患者中國慢阻肺患者的特點中國慢阻肺患者的特點過去一年因急性加重而至少住院1次的慢阻肺患者高達43%何權瀛. 中華結核和呼吸雜志，2009；32（04）：253-257因急性加重而至少住院1次的慢阻肺患者高達43%一項橫斷面調查研究，納入2006年7-10月北京、上海、廣州、成都、沈陽和西安等6個城市24家醫院723例確診的慢阻肺患者,調查內容包括患者的社會人口學信息、目前患病情況、生命質最(采用圣喬治

3、呼吸問卷)、過去1年醫療資源利用情況,以及其他相關費用.過去一年因急性加重而至少住院1次的慢阻肺患者高達43%何權中國慢阻肺門診或住院患者中肺功能重度(級664/1698例)、極重度(級419/1698例）占63.8%（FEV150%)簡要說明中國慢阻肺門診或住院患者中近2/3屬于肺功能重度、極重度陳亞紅等，中華結核和呼吸雜志，2010；33（10）：750-753級占24.7%FEV1占預計值30%級占29.4%50%FEV1占預計值50%級占6.8%FEV1占預計值80%中國慢阻肺門診或住院患者中肺功能重度(級664/1698例中國慢阻肺患者平均每年的急性加重頻率高1.陳亞紅等，中華結核和

4、呼吸雜志，2010；33（10）：750-7532.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家共識.國際呼吸雜志.2014.34(1):1-11.全國慢阻肺患者治療狀況與自我認知的多中心調查顯示1中國慢阻肺患者過去1年平均急性加重次數2次（1-3次）全國慢阻肺急性加重專家共識指出2中國慢阻肺患者每年約發生約0.53.5次的急性加重中國慢阻肺患者平均每年的急性加重頻率高1.陳亞紅等，中華結核小結：中國慢阻肺患者中急性加重高風險患者的比例高患者類型一：過去1年因急性加重住院1次1 患者類型三：FEV1占預計值50%1 患者類型二：過去1年急性加重2次1過去一年因急性加重而至少住院1次的慢阻肺

5、患者高達43%2中國慢阻肺患者過去1年平均急性加重次數2次（1-3次）3中國慢阻肺門診和住院患者中屬于肺功能重度、極重度的比例高達近2/331 Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updated 2016.2 何權瀛. 中華結核和呼吸雜志，2009；32（04）：253-257.3 陳亞紅等，中華結核和呼吸雜志，2010；33（10）：750-753.小結：中國慢阻肺患者中急性加重高風險患者的比例高患者類型01中國慢阻肺患者中急性

6、加重高風險患者的比例高02急性加重帶給患者嚴重的疾病負擔04慢阻肺全程管理治療策略的循證基礎03優化慢阻肺治療的思考C目錄ONTENTS01中國慢阻肺患者中急性加重高風險患者的比例高02急性加重帶慢阻肺急性加重的危害癥狀惡化2生活質量下降1經濟負擔加重3,4肺功能下降加速6死亡率增加5急性加重1 C. Llor, J. Molina,K. Naberan,J. M. Cots,F. Ros,M. Miravitlles，Budweiser. Int J Clin Pract 2008; 62: 524-5.2 Wedzicha JA, et al. Lancet 2007；370：786-79

7、6.3 Chen YH，Yao WZ，Cai BQ，et alChin Med J( Engl) ，2008，121: 587-5914.何權瀛等，中華結核和呼吸雜志，2009；32（4）：253-257.5 Suissa S et al. Thorax2012;67:9579636 David MG Halpin，International Journal of COPD，2012，09（20）：653-661慢阻肺急性加重的危害癥狀惡化2生活質量經濟負擔肺功能下降死亡慢性阻塞性肺病患者急性加重后3.6年，死亡率達50%隨訪到7.7年時，患者死亡率高達75%自1990-2005年間，將第一次

8、因慢性阻塞性肺病急性加重的住院患者共73106例納入研究，隨訪17年，觀察患者全因死亡率，合并疾病等。Suissa S et al. Thorax2012;67:957963慢阻肺急性加重后的生存率逐年降低第一次嚴重的急性加重后的時間（年）生存率%慢性阻塞性肺病患者急性加重后的生存率逐年降低慢性阻塞性肺病患者急性加重后3.6年慢性阻塞性肺病患者急性加重后7.7年50%75%慢性阻塞性肺病患者急性加重后3.6年，死亡率達50%自199急性加重導致死亡率高回顧性分析南方醫院呼吸與危重癥醫學科2010年1月至2012年8月因AECOPD住院治療的182例患者的臨床資料。1回顧性選取東南大學附屬中大醫

9、院呼吸科2010年1月至2012年9月因慢阻肺急性加重入院483例患者，探究30天后的病死率。21.李婧等，中華醫學雜志，2013；93（18）：1374-13772.張梅等，中華結核和呼吸雜志，2013；21（04）：269-273兩項國內研究均表明：中國慢阻肺患者急性加重后的死亡率高，嚴重威脅患者生命。急性加重導致死亡率高回顧性分析南方醫院呼吸與危重癥醫學科20急性加重導致生活質量迅速下降一項病例對照研究，納入慢性阻塞性肺疾病患者136例分為急性加重組90例（急性加重頻度1次年)和無急性加重組46例。主要觀察指標：肺功能及生活質量、癥狀等。C. Llor, J. Molina,K. Nab

10、eran,J. M. Cots,F. Ros,M. Miravitlles，Budweiser. Int J Clin Pract 2008; 62: 5245.p=0.2448p=0.1346p=0.0132急性加重導致生活質量迅速下降一項病例對照研究，納入慢性阻塞性急性加重導致肺功能急劇下降一項回顧性研究，納入UPLIFT研究中4年的5992例COPD患者，隨機分為噻托溴銨組與安慰劑組，分別研究兩組每年的肺功能下降變化，研究指標：FEV1、FVC等。結論：急性加重頻率越高，肺功能下降速度越快1 David MG Halpin，International Journal of COPD，20

11、12，09（20）：653-661急性加重導致肺功能急劇下降一項回顧性研究，納入UPLIFT研28%慢阻肺急性加重造成的經濟負擔沉重1.Chen YH，Yao WZ，Cai BQ，et alChinese Medical Journal( English) ,2008,121:587-591.2.何權瀛等.中華結核和呼吸雜志,2009;32(4)：253-257.中國慢阻肺急性加重住院患者平均住院費用高達11598元/人次1。中國六城市慢阻肺調查，每年用于慢阻肺的直接醫療費用高達890億人民幣2。這尚不包括直接非醫療費用和間接費用。這對于一個發展中國家而言負擔沉重不言而喻2簡要說明中國慢阻肺患

12、者平均住院費用高達11598元/人次每年直接醫療費用高達890億人民幣28%慢阻肺急性加重造成的經濟負擔沉重1.Chen YH，Y01中國慢阻肺患者中急性加重高風險患者的比例高02急性加重帶給患者嚴重的疾病負擔04慢阻肺全程管理治療策略的循證基礎03優化慢阻肺治療的思考C目錄ONTENTS01中國慢阻肺患者中急性加重高風險患者的比例高02急性加重帶基于對疾病本質的思考慢阻肺的本質基于對疾病本質的思考慢阻肺的本質慢阻肺的本質：慢性氣道炎癥性疾病慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一種常見的以持續氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限呈進行性發展，與氣道和肺對有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應增強有關

13、。急性加重和并發癥影響著疾病的嚴重程度。慢性阻塞性肺疾病全球倡議2016Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2016慢阻肺的本質：慢性氣道炎癥性疾病慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是氣道炎癥是慢阻肺疾病進展的核心機制Thorax.2006;61(5):448-454.炎癥貫穿于慢阻肺急性期和穩定期吸煙等危險因素炎癥穩定期慢阻肺氣道炎癥穩定期慢阻肺系統炎癥合并癥急性加重氣道炎癥反應加劇急性加重系統炎癥反應加劇細菌感染病毒感染發生康復氣道炎癥是慢阻肺疾病進展的核心機制Thorax.2

14、006;6炎癥水平越高癥狀越嚴重p=0.031一項病例對照研究，納入29例慢阻肺患者，通過分析氣道嗜酸性粒細胞比例將患者分組為低炎癥水平組(n=20)、高炎癥水平組（n=9），觀察指標：癥狀、肺功能。Zanini A, Cherubino F, Zampogna E, Croce S, Pignatti P, Spanevello A，Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 17（10）:1155-61癥狀評分：包括咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難及夜間癥狀。簡要說明痰嗜酸性粒細胞3%被定義為低炎癥水平，痰嗜酸性粒細胞3%被定義為高炎癥水平。炎癥水平越高癥狀越嚴重

15、p=0.031一項病例對照研究，納入2氣道炎癥不斷加劇最終導致急性加重發生Wedzicha JA, et al. Lancet 2007；370：786-796.全身性炎癥支氣管狹窄水腫；痰液呼氣性氣流受限心血管疾病急性加重癥狀動態性肺過度充氣氣道炎癥發生氣道炎癥加劇誘發因素（細菌、病毒、污染等）氣道炎癥不斷加劇最終導致急性加重發生Wedzicha JA,急性加重后的氣道炎癥水平高于加重前Biomark.Med,2016;10(02):109-122慢阻肺患者穩定期即存在氣道炎癥，急性加重期過后炎癥水平不會降低到急性加重前的水平炎癥水平引起慢阻肺急性加重的炎癥水平引起慢阻肺的炎癥水平感染死亡死

16、亡吸煙導致炎癥水平升高早期炎癥水平-感染反應兒童成人老年年齡感染急性加重期間氣道炎癥水平急性加重前氣道炎癥水平急性加重后的氣道炎癥水平死亡感染急性加重后的氣道炎癥水平高于加重前Biomark.Med,2GOLD指南也指出慢阻肺急性加重高風險患者的氣道炎癥強度更高Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): teaching slide set. January 2015. From: /other-resources-gold-teaching-slide-set.html (accessed on July 20

17、15)嗜中性粒細胞巨噬細胞細胞因子介質介質蛋白酶炎癥強度非吸煙者普通吸煙者中度患者重度患者急性加重患者從機制的角度看，對于慢阻肺急性加重高風險患者，無論是急性期還是穩定期均需要抗炎治療急性加重高風險患者GOLD指南也指出慢阻肺急性加重高風險患者的Global I基于指南推薦的思考基于指南推薦的思考國內外指南對慢阻肺穩定期治療的推薦1 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2016.2 中華醫學會呼吸病學分會慢性

18、阻塞性肺疾病學組. 中華結核和呼吸雜志. 2013;36(4):255-264.對于慢阻肺急性加重高風險患者，推薦ICS聯合長效支氣管擴張劑長期治療1。ICS/LABA能改善FEV1占預計值%0.05霧化吸入布地奈德對FEV1改善與甲強龍無顯著性差異一項隨機平勾建強，李強. 中國醫學創新，2015,12（2）：10-12.一項隨機平行設計的研究，納入84例中重度慢阻肺急性加重患者，隨機分成三組，布地奈德組（n=29）：布地奈德混懸液2mg，2 次 /d霧化吸入；靜脈甲強龍組（n=30）：靜脈滴注甲潑尼龍組加用甲潑尼龍40mg，1 次 /d 靜脈滴注；地塞米松組（n=25）：靜脈滴注地塞米松組加

19、用地塞米松 10 mg，1 次 /d 靜脈滴注，療程 7天。主要觀察指標：FEV1、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2及呼吸困難評分。組間 p 0.05霧化吸入布地奈德對動脈血氣改善與甲強龍無顯著性差異勾建強，李強. 中國醫學創新，2015,12（2）：10-1一項隨機對照研究，納入96例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，隨機分成對照組（n=48）給予常規治療（包括吸氧、抗感染、祛痰，維持水電解質及酸堿平衡，營養支持等治療）加上沙丁胺醇2.5mg 霧化吸入 2次/天；治療組(n=48):常規治療基礎上+布地奈德混懸液2mg+沙丁胺醇2.5mg 霧化吸入，2次/天；療程均為7天。主要觀察指標：呼

20、吸困難量表、血氣分析、肺功能。p0.05FEV1%：第一秒用力呼氣量占預計值百分比霧化吸入布地奈德有效改善患者肺功能王周勇.中國當代醫藥.2014;21(8):71-73一項隨機對照研究，納入96例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，隨如何減少未來急性加重風險？最大程度降低當前急性加重的影響提高運動耐力預防可能發生的急性加重急性加重期穩定期Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2016 減少風險提高運動耐力減輕癥狀吸

21、入布地奈德福莫特羅慢阻肺的全程管理如何減少未來急性加重風險？最大程度降低當前急性加重的影響提高與單用茶堿相比，使用ICS與急性加重的減少相關Cyr MC et al. Br J Clin Pharmacol. 2008 Jan;65(1)40-50.一項加拿大研究，納入加拿大魁北克省健康管理數據庫中36492例50歲以上慢阻肺患者，入組患者分階段采用單用SABA或SAMA，及在此基礎上添加茶堿（平均346mg/天）、ICS（平均818g/天）、LABA中的1-3種藥物聯合治療，對于入組前一年發生3次以上急性加重的患者平均劑量有所調整：茶堿（平均377mg/天）， ICS（平均1001g/天），

22、所有患者最多隨訪7年。主要治療終點為中重度急性加重率。p0.05n=30413n=6156急性加重率*（次 /100患者/年）*所有患者與單用茶堿相比，使用ICS與急性加重的減少相關Cyr MC 注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞，具體請見產品說明書（詳細處方資料備索）Calverley研究是一項為期12個月的、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，1022例慢阻肺患者在兩周篩選期給予強的松龍30mg qd和福莫特羅9g bid，然后被隨機分配接受信必可 320/9g bid（n=254)，布地奈德400g bid（n=257) ，福莫特羅9g bid（n=255)或安慰劑b

23、id治療（n=256)，4組患者均按需使用特布他林作為緩解藥。評估不同治療方案對至首次發作時間、FEV1、癥狀總評分、健康相關生活質量等的影響。Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919Data on file. 布地奈德/福莫特羅與單用布地奈德相比顯著減少急性加重風險注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞，具體請與沙美特羅/氟替卡松相比，長期布地奈德/福莫特羅治療與更少的所有急性加重相關Larsson K, et al. J Intern Med2013; 273(6):584-94.配對（1:1）治療后的事件年發生率

24、（患者/年）p0.000126.6%PATHOS研究是一項基于人群的、回顧性、觀察性、配對（1:1）隊列研究，從瑞典76家醫療中心入選9893例1999-2009年間診斷為慢阻肺的患者，其中7155例使用信必可治療（平均日劑量為568 g），2738例使用沙美特羅/氟替卡松治療（平均日劑量為783 g），經過傾向性評分配對后，每組各篩選出2734例基線特征類似的患者，使用Poisson回歸分析法計算急性加重與肺炎的年事件率。主要是比較信必可和沙美特羅/氟替卡松治療慢阻肺的療效和安全性。布地奈德/福莫特羅（n=2734) 沙美特羅/氟替卡松（n=2734）配對（1:1）治療后的事件年發生率（患者

25、/年）*所有急性加重口服糖皮質激素急診使用抗生素住院治療25.9%29.6%28.6%20.6%各組間p0.0001*各亞組急性加重與沙美特羅/氟替卡松相比，長期布地奈德/福莫特羅治療與更少如何減少穩定期慢阻肺的癥狀？最大程度降低當前急性加重的影響提高運動耐力預防可能發生的急性加重急性加重期穩定期Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2016 減少風險提高運動耐力減輕癥狀吸入布地奈德福莫特羅慢阻肺的全程管理如何

26、減少穩定期慢阻肺的癥狀？最大程度降低當前急性加重的影響提慢阻肺患者的癥狀在晨間更嚴重患者比例 (%) Partridge MR, et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043-48. 說不清午間晚間晨間夜間下午無特定時間P0.001（所有患者）“晨間”vs“午間”、“下午”、“晚間”、“夜間” 、“說不清”P= 0.006（所有患者） “晨間”vs“無特定時間”P0.001（重度患者）“晨間”vs“午間”慢阻肺癥狀較通常更為嚴重的時間37%的慢阻肺患者表示晨間癥狀較其他時刻更為嚴重。73%的重度慢阻肺患者被晨間活動相關問題所困擾。一項網絡問卷調查，調查了803例來

27、自歐洲和美國的慢阻肺患者，其中包括289例重度患者，評估慢阻肺患者癥狀的日間變化。所有患者（n=803）重度患者（n=289）慢阻肺患者的癥狀在晨間更嚴重患者比例 (%) Partrid0.100.040.110.040.020.040.060.080.100.12布地奈德/福莫特羅組320/9 g bid沙美特羅/氟替卡松組50/500g bid布地奈德/福莫特羅與沙美特羅/氟替卡松相比，更快改善給藥后FEV1和PEF41Partridge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):147-57.p 0.001p 0.001自給藥前PEF的改變 (L

28、/分鐘)用藥后時間（分鐘）自給藥前FEV1的改變 (L)p 0.001p 0.00112.06.316.39.8用藥后時間（分鐘）SPPED研究是一項隨機、雙盲、多中心、交叉研究，入組了442例年齡40歲、吸入支氣管擴張劑前FEV150%預計值的慢阻肺患者，隨機接受信必可干粉吸入劑或沙美特羅/氟替卡松干粉吸入劑治療1周，1-2周洗脫期后，再交叉治療1周，其中217例患者先接受信必可治療，再接受沙美特羅/氟替卡松治療，225例患者先接受沙美特羅/氟替卡松治療，再接受信必可治療，評估信必可和沙美特羅/氟替卡松對慢阻肺患者肺功能和晨間活動能力的影響。0.100.040.110.040.020.040

29、.060.SPPED研究是一項隨機、雙盲、多中心、交叉研究，入組了442例年齡40歲、吸入支氣管擴張劑前FEV150%預計值的慢阻肺患者，隨機接受信必可干粉吸入劑或沙美特羅/氟替卡松干粉吸入劑治療1周，1-2周洗脫期后，再交叉治療1周，其中217例患者先接受信必可治療，再接受沙美特羅/氟替卡松治療，225例患者先接受沙美特羅/氟替卡松治療，再接受信必可治療，評估信必可和沙美特羅/氟替卡松對慢阻肺患者肺功能和晨間活動能力的影響。晨間日常活動能力問卷（CDLM，Capacity of Daily Living during the Morning）用以評估患者晨間活動：包括自己洗澡、自己擦身、穿衣

30、、吃早餐、用藥后立即走動、用藥后一段時間走動、完成晨間活動的困難性等6項，0-5評分，0=非常困難，5=完全無困難。布地奈德/福莫特羅與沙美特羅/氟替卡松相比，顯著提高晨間活動能力42自基線期 CDLM問卷*總分變化00.050.100.150.200.250.30布地奈德/福莫特羅組 320/9 g bid沙美特羅/氟替卡松組 50/500 g bidp0.05Partridge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):147-57.0.220.12CDLM問卷分數變化超過0.2分被認為是具有臨床統計學意義。SPPED研究是一項隨機、雙盲、多中心、

31、交叉研究，入組了44布地奈德/福莫特羅較單用布地奈德及安慰劑顯著改善慢阻肺患者總癥狀評分p 0.001p 0.001p =0.103癥狀總評分改變注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞，具體請見產品說明書（詳細處方資料備索）1.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:7481.Szafranski研究是一項為期12個月的、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，812例慢阻肺患者隨機接受信必可320/9g bid（n=208)，布地奈德400g bid（n=198) ，福莫特羅9g bid（n=201)或安慰劑bid治療（n=205)，4組患者均按需使用特布他林作為緩解藥。主要終點是評估不同治療方案對至首次發作時間、FEV1、癥狀總評分、健康相關生活質量等的影響。布地奈德/福莫特羅較單用布地奈德及安慰劑顯著改善慢阻肺患者布地奈德/福莫特羅與單用布地奈德或福莫特羅相比，顯著提高生活質量440-1-2-3-4-5-6-73.9c7.5Calverley 1（N=1022）與安慰劑組相比，研究至12月時，SGRQ*總分的平均變化值Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22(6):912-9. Szafrans