1、整合素v6與腫瘤干系的研究希望【擇要】整合素v6是由、亞單元以非共價鍵結合構成的跨膜異二聚體，只表達于惡性上皮性腫瘤構造而康健構造及良性腫瘤構造無表達。如今研究創造，整合素v6到場多種信號傳導通路，在多種腫瘤的產生生長、侵襲轉移歷程中發揮緊張作用。對整合素v6的深化研究為惡性腫瘤的診治提供一條新的思緒。【要害詞】整合v6腫瘤信號傳導1v6的布局和表達1990年Sheppard等2使用聚合酶鏈反響技能開始確定了6的DNA序列和788個氨基酸序列。6的氨基酸序列由包羅76個半胱氨酸殘基的胞外布局域、單個跨膜布局域及較短的胞內布局域構成詳細序列見genebankaessinnuber：B121178

2、，與1、2、3序列的同等性為43%、38%和47%，而末了的11個氨基酸序列是6所特有的。1998年unger等3開始研制出6特異性單克隆抗體10D5，該抗體可有用停滯6細胞黏附、遷徙、侵襲。如今v6的配體有纖維粘連卵白fibrnetin，FN、玻璃粘連卵白vitrnetin、結合腕卵白tenasin和腫瘤生長因子-turgrthfatrs，TGF-4。整合素v6在胚胎發育時處于高表達狀態；成年后的康健構造及良性腫瘤構造中幾無表達。但在構造產生損傷或炎癥時，v6表達增長，促進上皮細胞增殖、遷徙至損傷部位，幫助上皮構造的重修。上皮源性腫瘤及多種腫瘤細胞系也能檢測到高表達的v6。在腺上皮泉源的消化

3、道腫瘤中v6的表達強度以胰腺癌最高，其次為胃癌、結直腸癌、膽管癌、肝癌；鱗狀上皮泉源的腫瘤如肺癌、口腔鱗狀上皮癌亦可見其表達5。2v6與信號傳導通路v6到場多種信號傳導通路。各信號通路互互相為級聯，互相接洽、協同作用在腫瘤的產生生長、侵襲轉移歷程中發揮緊張作用。2.1v6-APK/ERK信號通路課題組牛軍等6通過免疫共沉淀、免疫印跡技能創造v6與細胞外信號調治卵白激酶ERK之間存在直接毗連，使用反義寡核苷酸技能沉默沉靜v6表達可明顯按捺APK活性和腫瘤生長。深化研究創造，腫瘤細胞通過v6-APK/ERK信號通路調控基質金屬卵白酶-9P-9的排泄；整合素v6的高表達使APK活性增長，P-9也隨之

4、排泄增多，細胞外基質加快落解，促進腫瘤細胞的侵襲轉移；通過基因突變技能刪除6胞內段ERK結合位點746EAERSKAKQTGTNPLYRG764，下劃線表現兩者結合位點可以明顯按捺腫瘤細胞的生長7-8。課題組的另一項研究創造，v6只表達于卵巢癌細胞系，而在正常卵巢上皮細胞無表達，且隨著v6表達的增多，APK活性增長，尿激酶型纖卵白溶酶原激活因子uPA、P9、P2程度升高，落解膠原活性加強,應用v6特異性抗體10D5和APK按捺劑可以低落uPA、P9、P2活性9，證明了v6通過APK通路促進卵巢癌細胞的侵襲和轉移。2.2v6-Fyn信號通路Fyn是Sr卵白激酶家屬的一員，Li10等在口腔鱗狀細胞

5、癌的研究中創造，v6與其配體纖維粘連卵白結合后，可與Fyn形成v6-Fyn復合物，并激活Fyn，這種激活作用可被v6特異性抗體10D5停滯；活化的Fyn與Fak形成復合物并激活FAK，v6-Fyn-FAK復合物再進一步激活Sh，使v6-Fyn信號通路與Raf-ERK/APK通路耦聯，通過信號通路的級聯放大效應及轉錄調控作用，增長P-3的表達，加強腫瘤細胞的增殖、侵襲、遷徙本領。在動物腫瘤及轉移瘤模子實行中，阻斷v6-Fyn信號通路可按捺腫瘤的生長及轉移。2.3TGF1-v6信號通路TGF1活化可通過v6和SAD兩條信號通路。unger等4證明TGF1-LAP是v6的配體，兩者結合可以將無活性的

6、TGF1-LAP復合物活化為TGF1。研究創造TGF1與v6配合定位于細胞外貌，TGF1可以上調P21/P27表達，發揮按捺細胞生長的作用，但這一效應的產生是通過v6-Ras/APK通路而非傳統的SAD信號通路11。TGF1與v6結合后，可激活一系列卵白的酪氨酸磷酸化歷程，如絲裂原活化卵白激酶激酶EKK和ERK，前者可進一步激活-Jun，影響細胞骨架卵白的重組12，這一創造有助于說明TGF1與腫瘤細胞活動、轉移等舉動之間的干系。2.4v6-PK信號通路Huang等3創造卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯PA，PK一種沖動劑與肝細胞生長因子HGF可明顯加強表達v6角質化細胞的遷徙本領，這種加強作用可被PK按捺

7、劑GF109203X取消，證明v6介導的細胞遷徙是與PK信號通路有關。課題組在研究v6與結腸癌干系時創造，v6可促進結腸癌細胞增殖，隨著腫瘤細胞密度增長，PK活性加強，細胞通過PK途徑調控表達更多的v613，而v6又通過PK途徑誘導P-9的排泄增多14，加快落解胞外基質，促進腫瘤細胞擴增，云云交織循環促進腫瘤的生長。3v6與惡性腫瘤3.1胃癌Kaashia等15通過RT-PR檢測創造，28例胃癌構造中v6陽性表達19例67.9%，伴有淋逢迎轉移的22例胃癌構造中，17例v6陽性表達；免疫構造化學檢測27例伴有淋逢迎轉移的構造中23例v6陽性表達，該研究表白v6表達與胃癌淋逢迎轉移嚴密相干，v6

8、在胃癌侵襲轉移歷程中發揮緊張的作用。課題組使用構造芯片-免疫構造化學技能檢測300例胃癌構造標本v6的表達并闡發其與臨床病理特性及預后的干系，創造v6陽性表達率為36.7%，與腫瘤病理范例、分化程度、淋逢迎轉移、TN分期嚴密相干，Kaplan-Eier曲線示v6陽性表達患者保存限期顯著收縮，是胃癌的獨立預后指標16。3.2結腸癌課題組對v6與結腸癌之間的干系舉行了體系深化的研究。流式細胞檢測、細胞侵襲轉移實行創造差異范例結腸癌細胞外貌具有差異數目的v6表達，且與腫瘤惡性程度嚴密相干。使用v6-DNA表達質粒轉染結腸癌細胞系S480，體表里的研究創造，轉染后細胞的增殖本領明顯進步，實行動物成瘤率

9、、瘤體質量、體積等較未轉染組均有明顯增長；通過6胞內布局域差異部位刪除后轉染技能證明6獨占的末了11個氨基酸是調控其表達的要害部位17。使用反義寡核苷酸技能沉默沉靜v6在結腸癌細胞系HT29和idr的表達，創造可以或許明顯按捺APK活性，低落細胞的增殖侵襲本領，動物實行可到達按捺腫瘤生長的目的6-18。Bates等19創造，結腸癌細胞上皮間質轉化ET模子可誘導v6表達，構造芯片-免疫構造化學證明488例結腸癌構造中陽性表達率為37%，淋逢迎及肝癌轉移標本中均檢測到v6的表達，v6與中位保存時間嚴密相干，可作為結腸癌預后指標。3.3肝癌Lin等20在對組卵白脫乙酰基酶HDA按捺劑曲古抑菌素ATS

10、A的研究中創造TSA可以或許停滯腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡、按捺細胞遷徙，可作為抗腫瘤治療藥物，然而應用100nTSA處置懲罰后50%的Hep3B仍存活，進一步研究創造TSA可誘導肝癌細胞系整合素4、2、6表達上調，抵抗細胞的凋亡增長細胞的遷徙，該創造為肝癌的后續治療提供了新的靶點。3.4胰腺癌Sips等5研制出6亞基單克隆抗體54，使用免疫構造化學要領檢測v6在多種消化道腫瘤的表達，34例胰腺癌構造均可見v6表達且表達強度最高，表現為細胞質和細胞膜的黃染，重要位于腫瘤的侵襲邊沿；比力差異方法造就的胰腺癌細胞創造，球形細胞造就較單層細胞造就可誘導表達更多的v6，提示v6在胰腺癌產生生長中發揮緊

11、張作用。3.5口腔鱗狀上皮癌口腔鱗狀上皮癌構造中v6表達陽性，誘導v6表達可以進步癌細胞的遷徙及侵襲本領，應用特異性抗體10D5停滯后可按捺細胞的惡性舉動21。靜脈或局部應用特異性抗體10D5可按捺裸鼠腫瘤的生長22。Nystr等23創造環氧合酶-2X-2按捺劑NS398能有用體表里腫瘤生長，提示非甾體抗炎藥物具有v6依靠的抗腫瘤結果。3.6卵巢癌v6的表達與卵巢腫瘤的分期嚴密相干并可作為其惡性程度的標識表記標幟24。海內學者研究創造v6在卵巢原發癌中表達陽性率為46.88%，與患者年事、疾病分級及構造學范例無關，與腫瘤FIG臨床分期嚴密相干；早期患者陽性率明顯高于晚期，希望期患者明顯升高；轉

12、移灶中的陽性表達率為71.8%，明顯高于原發灶25。這一研究提示整合素v6表達上調與卵巢癌的不良預后和高轉移性有關。表達v6的卵巢癌細胞與FN結合后可以或許抵抗順鉑誘導的凋亡26，其機制大概與v6通過APK信號通路調治尿激酶型纖溶酶原激活體系uPA-P2，P9促進細胞的增殖、侵襲及轉移有關9-27。4結語v6作為一種緊張的細胞黏附分子受體，在多種惡性腫瘤的侵襲轉移歷程中發揮緊張作用，其作用機制已成為研究的熱門。v6特異性拮抗劑的研制及應用，以其為靶點的RNA滋擾、反義寡核苷酸技能等在動物實行中均獲得精良的結果。隨著研究的不竭深化，針對v6的特異性藥物和生物治療將有更遼闊的應用遠景。【參考文獻】

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