1、奧硝唑胃內滯留片的研制 選題目的與依據：硝基咪唑類抗菌藥第一代甲硝唑第二代替硝唑第三代奧硝唑毒副作用大血漿消除半衰期長，作用持久，服藥次數少 胃內漂浮片又稱胃內滯留片，是一種新型給藥體系，通常由主藥親水性凝膠及其他一些輔料(如起泡劑稀釋劑等)組成 。一般的奧硝唑片劑經口服后，在胃內迅速崩解吸收，不易形成較高的藥物濃度，作為一種抑制胃部幽門螺旋桿菌的藥物奧硝唑較適合制成胃滯留片。奧硝唑（Orinidazole） 別名：滴必露，瀟然，圣諾安，氯丙硝唑，甲硝咪氯丙醇 CAS號：167734257ATC編碼G01AF06 J01XD03 P01AB03 QP51AA03PubChem CID 2806

2、1SMILES 搜尋Jmol 3D模型，eMolecules，Pubchem 化學名：1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑IUPAC命名1chloro3（2methyl5nitro1Himidazol 1yl）propan2ol1氯3（2甲基5硝基1H咪唑 1基）丙2醇藥物的化學結構 奧硝唑(ornidazole, ONZ)藥理作用ONZ進入易感的微生物細胞后, 在無氧或少氧環境和較低的氧化還原電位下,其硝基易被電子傳遞蛋白還原成具細胞毒作用的氨基,抑制細胞DNA的合成,并使已合成的DNA降解, 破壞DNA的雙螺旋結構或阻斷其轉錄復制, 從而使病原體細胞死亡。奧硝唑(ornida

3、zole, ONZ)藥動學 奧硝唑的血漿消除半衰期為14小時，血漿蛋白結合率小于15%，廣泛分布于組織和體液中，包括腦脊液。奧硝唑在肝中代謝，在尿中主要以軛合物和代謝物排泄，少量在糞便中排泄。已報道單劑量口服本品后于5天消除量為85%，尿中63%，糞便中22%。膽汁排泄在奧硝唑及其代謝物的消除中約占4.1%。.奧硝唑(ornidazole, ONZ)藥物不良反應1消化系統：包括輕度胃部不適、惡心、口腔異味等；2神經系統：包括頭暈及困倦、眩暈、顫抖、四肢麻木、痙攣和精神錯亂等；3過敏反應：如皮疹、瘙庠等；4其他：白細胞減少等。奧硝唑(ornidazole, ONZ)禁忌證1禁用于對硝基咪唑類藥物

4、過敏的患者；2禁用于腦和脊髓發生病變的患者，羊癲瘋患者。3禁用于器官硬化癥、造血功能低下、慢性酒精中毒患者。奧硝唑(ornidazole, ONZ)注意事項1肝損傷患者用藥每次劑量與正常用量相同，使用藥間隔時間要加倍，以免藥物蓄積。2使用過程中，如有異常神經癥狀反應即停藥，并進一步觀察治療。3.妊娠早期（妊娠前三個月）和哺乳期婦女慎用。4.兒童慎用。建議3歲以下兒童不用。奧硝唑(ornidazole, ONZ)藥物相互作用1同其它硝基咪唑類藥物相比，本品對乙醛脫氫酶無抑制作用。2奧硝唑能抑制抗凝藥華法林的代謝，使其半衰期延長，增強抗凝藥的藥效，當與華法林同用時，應注意觀察凝血酶原時間并調整給藥

5、劑量。3 奧硝唑可增強香豆素類口服抗凝藥的作用，故當兩者同時使用時，應調整抗凝藥的劑量。4 奧硝唑可延長維庫溴銨的肌肉松馳作用，降低其療效并可影響凝血。5巴比妥類藥物、雷尼替丁、西咪替丁可加快奧硝唑的消除，當使用奧硝唑時應避免合用。 奧硝唑(ornidazole, ONZ)臨床應用1 抗厭氧微生物感染2 治療蘭伯氏賈第蟲病 3 治療陰道炎 4 治療阿米巴病5 放射增敏配伍禁忌奧硝唑注射液與多烯磷酯酰膽堿注射液存在配伍禁忌 奧硝唑注射液與頭孢唑肟鈉存在配伍禁忌 奧硝唑氯化鈉注射液與氨曲南存在配伍禁忌 奧硝唑注射液與注射用頭孢硫脒配伍禁忌 奧硝唑注射液與頭孢哌酮鈉他巴唑鈉、氟羅沙星之間存在配伍禁忌

6、 藥物的基本情況： 20世紀70年代由瑞士Roche公司以商品名Tiberal 問世, 并收載于捷克藥典(1991年版)我國從2002年開始，相繼批準奧硝唑原料及各種制劑的生產，目前國內已有的制劑有片劑、膠囊、分散片、陰道泡騰片、注射液、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液。相關藥品：奧硝唑分散片、奧硝唑栓、奧硝唑陰道栓、奧硝唑葡萄糖注射液、奧硝唑片(薄膜衣片)、奧硝唑片、奧硝唑氯化鈉注射液、奧硝唑注射液、奧硝唑膠囊。目前國內已批準的奧硝唑氯化鈉注射液生產廠家四川科倫藥業有限公司 陜西金裕制藥股份有限公司 西安萬隆制藥有限責任公司 南京圣和藥業有限公司四家。 奧硝唑片生產廠家：奧硝唑片劑標準已經轉正，收

7、載于新藥轉正標準第47冊，標準號WS1(X445) 2003。西安博華制藥有限責任公司四川珍珠制藥有限公司 西安博華制藥有限責任公司南京圣和藥業有限公司 南京圣和藥業有限公司 浙江愛生藥業有限公司 西安博華制藥有限責任公司 經查詢，開發奧硝咋片不存在知識產權問題。經檢索，本品保護期已于2008年1月24日到期，在國內無相關專利及行政保護，研究開發奧硝唑氯化鈉注射液不存在知識產權侵權問題。奧硝唑原料藥生產廠家 公司名稱：武漢鑫嘉林生物有限公司價格：66 元/公斤包裝：25公斤含量(%)：99.0% 產品規格：醫藥級 原輔料價格十八醇規格：醫藥級 供應商：上海舉微國際貿易有限公司 價格：200.0

8、0元 包裝規格：25Kg 羥丙基甲基纖維素藥用輔料供應商：西安悅來醫藥科技有限公司 產品等級：藥用級 包裝規格：500g/袋 25kg/桶g 價格：1元 500g/袋 無水碳酸鈉 類別：制劑輔料 供應商：淄博燦春化工銷售有限公司 規格：500g*20/25kg 價格：35.00元 十八烷基硫酸鈉供應商：河南省所以化工有限公司 類別：制劑輔料 規格：25KG/袋裝 價格：25.00元 藥用乳糖醫藥級,藥用級供應商：上海舉微國際貿易有限公司 價格：200.00元 【產品包裝】12 Kg/桶 硬脂酸鎂供應商：天津市郎氏化工有限公司 價格：14200.00元 包裝規格：20kg/袋 產品等級：優級品

9、奧硝唑胃內滯留片的可能成本ONZ外觀呈白色或微黃色細小結晶,無臭或略有臭味,味苦 易溶于氯仿,溶解度超過50%;在水中溶解度為2. 6%,解離常數pKa為2. 3; 在乙醚中溶解度為2. 4%。 熔點（中國藥典2 005 年版二部附錄 C ）為8690。 加乙醇制成每1ml 中含20g的溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2 005年版二部附錄 A）測定，在2 3 0nm 與312nm 的波長處有最大吸收，在262nm 的波長處有最小吸收 【類別】 抗厭氧菌、阿米巴蟲、滴蟲、賈第蟲感染藥。 【貯藏】 遮光，密封保存。含量測定奧硝唑含量測定用滴定法奧硝唑片劑的含量測定用紫外分光光度法奧硝唑注射

10、劑含量測定用滴定法奧硝唑結腸定位腸溶片含量測定用紫外分光光度法奧硝唑生物粘附性緩釋栓含量測定用紫外分光光度法處方奧硝唑12.5g，（主藥）十八醇4.775g，（助漂劑）羥丙基甲基纖維素(HPMC) 5.975g，（填充劑）碳酸鈉0.125g，（發泡劑）乳糖0.75g，（填充劑）十八烷基硫酸鈉0.625g，（表面活性劑）硬脂酸鎂0.25g（潤滑劑）此處方共25g。奧硝唑含量50%，NaHCO3含量1%，乳糖含量 3%，十二烷基硫酸鈉含量 2.5%，十八醇 /HPMC 為0.8。工藝方法采用熔融制粒法按處方量稱取主藥和輔料, 除十八醇外其余粉碎過6號篩,置十八醇于65恒溫水浴鍋上的燒杯中，待十八醇

11、呈熔融態時加入其它輔料及主藥，變加變攪拌，控制好攪拌速度，使其成為粒度均勻的顆粒。停止加熱后繼續攪拌，冷卻至常溫后過14目篩，加入硬脂酸鎂，壓成硬度適宜，片重為0.5g的片劑。材料硬度測定儀(上海黃海藥檢儀器廠); ZRS-8G智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠); UV-9100紫外可見分光光度計(上海精密儀器廠) ;奧硝唑原料及對照品( 西安博華制藥有限責任公司, 批號0503023, 含量99.5%) ; HPMC;硬酯酸鎂(藥用級) ,其他試劑均為分析純。片劑的質量檢查 1.外觀性狀：完整光潔，色澤均勻，無異物，無雜斑，有效期內保持不變。2.片重差異：取20片稱重，將每片片重與平均片重比較，超出差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。體外釋放定量測定方法的建立稱取奧硝唑對照品適量,用0.1 molL鹽酸溶液溶解制得奧硝唑溶液, 以0.1molL鹽酸溶液作為空白進行紫外掃描,在272nm處有最大吸收,且輔料在此無吸收。故選擇272nm為紫外檢測波長。體外累積釋放度測定按照中國藥典2005版二部附錄XC溶出度測定法第一法，取奧硝唑胃內滯留片與轉藍中，以人工胃液作溶出介質，轉速75r/min，溶出溫度為37.0 ，每0.5h取樣一次，持續8小時，每次取樣5ml，經0.8um的微孔濾膜過濾