1、重癥肌無力myasthenia gravis,MG概 念乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)介導細胞免疫依賴補體參與導致神經-肌肉接頭傳遞障礙屬自身免疫性疾病病因、發病機制與病理感染易感體胸腺異常T細胞致敏B細胞產生抗體補體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力病因、發病機制與病理感染易感體胸腺異常T細胞致敏B產生抗體補體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力(一)感染推測 1、病毒 2、非特異性感染因素 3、其他病毒感染病因、發病機制與病理感染易感體胸腺異常T細胞致敏B產生抗體補體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力(二)易感染指特定遺傳素質個體人類白細胞抗原(HLA)基因型(B

2、8DR3DQB1)頻率增高HLA區域39.8%基因與免疫系統有關感染易感體胸腺異常T細胞致敏B產生抗體補體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力病因、發病機制與病理(三)胸腺異常1、70%胸腺增生2、15%胸腺瘤感染易感體胸腺異常T細胞致敏B產生抗體補體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力病因、發病機制與病理(四)T細胞致敏、B細胞產生抗體、補體參與1、T細胞在胸腺成熟 胸腺素促進輔助性T細胞分化，但T細胞介導及耐受2、胸腺內肌樣細胞表面上AchR構型變化 激活輔助性T細胞(CD4)B細胞產生AchR-Ab AchR-Ab與AchR結合發生免疫反應(一是在胸腺，二是在骨骼肌)感染易感

3、體胸腺異常T細胞致敏B產生抗體補體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力病因、發病機制與病理(五)骨骼肌突觸后膜及AchR受損1、 AchR-Ab封閉AchR2、在補體參與下不激活AchR3、在病理上，電鏡可以看到突觸后膜皺褶減少或消失，突觸間隙增寬。組織化學檢查有補體和免疫復合物感染易感體胸腺異常T細胞致敏B產生抗體補體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力病因、發病機制與病理(六)N-肌肉接頭傳遞障礙1、N-肌肉接頭正常傳遞過程 N末稍興奮囊泡釋放大量Ach到突觸間隙13 Ach與AchR結合產生有效終板電位；13被Ach脂酶水解；13被N末梢再攝取2、病理傳遞過程 N末稍興奮時

4、Ach釋放與AchR結合肌肉收縮 N末稍連續興奮時 Ach釋放不足 Ach與AchR結合機率減少產生無力病因、發病機制與病理感染易感體胸腺異常T細胞致敏B產生抗體補體參與骨骼肌AchRN-肌肉接頭傳遞障礙無力(七)無力(屬病態疲勞現象)1、運動開始有力2、連續運動或持續運動時無力3、癥狀波動休息時減輕，運動時加重4、晨輕暮重5、疲勞試驗陽性臨床表現(一)一般表現1、年齡：數月80歲 二個高峰：女性2040歲 男性4060歲2、性別：女男 (6：4)3、誘因：感染，精神刺激，勞累過度，妊娠，分娩，手術后等4、發病隱襲5、病程進展緩慢，可有波動，早期可緩解，復發，晚期常運動嚴重障礙6、受累部位及表

5、現(1)眼肌；(2)咀嚼肌；(3)咽喉肌；(4)頸肌；(5)上肢肌；(6)下肢肌；(7)呼吸肌危象臨床表現(二)臨床分型1、Osserman分型I型：眼肌型(1520%)，僅眼肌受累IIA型：輕度全身型(30%)，進展緩慢，無危象，可合并眼肌受累，對藥物敏感IIB型：中度全身型(25%)，骨骼肌和延髓肌嚴重受累，無危象，藥物敏感性欠佳。III型：重癥急進型(15%)，癥狀危重，進展迅速，數周至數月內達到高峰，胸腺瘤高發。可發生危象，藥效差，常需氣管切開或輔助呼吸，死亡率高。IV型：遲發重癥型(10%)，癥狀同III型，從I類發展為IIA、IIB型：經2年以上的進展期逐漸發展而來。臨床表現2、綜

6、合評定分型 根據MG的發病年齡、性別、伴發胸腺瘤、AchR-Ab陽性、HLA想著性及治療反應等綜合評定，可將MG分為兩個亞型： (1)具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3抗原的MG患者多為女性，2030歲起病，合并胸腺增生，AChR0Ab檢出率較低，早期胸腺摘除效果好； (2)具有LHA0A2、A3抗原的MG患者多為男性，4050歲發病，多合并胸腺瘤，AChR-Ab要付出率較高，皮質類固醇療效好。臨床表現3、根據年齡分型(1)成年型：18歲(2)兒童型(包括新生兒MG和先天性MG) 新生兒MG：約12%MG母親的新生兒出現吸吮困難、哭聲微弱和肢體無力，特別是呼吸功能不全的典型癥狀。生后

7、48小時內出現癥狀，持續數日至數周，逐步改善，直至完全消失。母親和患兒都能檢出AChR-Ab,新生兒癥狀隨抗體滴度降低而消失。嚴重呼吸功能不全患兒可用血漿置換治療，以及呼吸機支持和營養維持。 先天性MG：少見，癥狀嚴重，有家族史。新生兒期通常無癥狀，嬰兒期表現眼肌和肢體無力。由于AChR基因突變導致離子通道病，包括慢通道綜合征和快通道綜合征，前者離子通道開放期異常延長，對Ahh反應增強，奎尼丁有效；后者對Ach反應減弱，抗膽堿酯酶藥物可能有效。(3)少年型：1418歲臨床表現(三)臨床分期1、波動期：五年內波動大，容易發生危象2、穩定期：五年10年3、慢性期：10年以上很少發生危象輔助檢查 (

8、一)血、尿和腦脊液常規檢查正常。胸部X線和CT平掃可發現胸腺瘤，常見于40歲以上患者。 (二)電生理檢查可發現神經肌肉傳遞障礙，約90%全身型MG患者3Hz或5Hz重復電刺激出現衰減反應，眼肌型陽性率低，正常不能排除診斷；單纖維肌電圖顯示顫抖(jitter)增寬和(或)阻滯。 (三)85%90%全身型、50%60%單純眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高。有時臨床可見患者抗體滴度與臨床癥狀不一致，如有些眼肌型或臨床完全緩解患者的抗體滴度可以很高，而某些癥狀嚴重患者的抗體滴度可能很胝。肌纖蛋白 (如肌凝蛋白、肌球蛋白)抗體見于85%的胸腺瘤患者，可早期表現。診 斷(一)診斷要點1、病變主要侵犯骨

9、骼肌、癥狀的波動性及晨輕暮重特點。疲勞試驗(Jolly試驗)：受累肌肉重復活動后使肌無力明顯加重。2、抗膽堿酯酶藥物試驗(1)新斯的明試驗：新斯的明12mg肌注，20分鐘后肌力改善為陽性，可持續2小時；阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹瀉和惡心等毒蕈堿樣反應；騰喜龍(tensilon)試驗：騰喜龍10mg用注射用水稀釋至lml，靜脈注射，先給予2mg試驗劑量，如可耐受在30秒內注射其余8mg。30秒內觀察肌力的改善，并持續約分鐘，癥狀迅速緩解為陽性 。診 斷(一)診斷要點3、電生理：神經重復電刺激檢查：分別用低頻(5Hz)和高頻(10Hz以上)重復刺激尺神經、腋神經或面神經，如出現動作電位

10、波幅遞減10以上為陽性。約80MG患者在低頻刺激時出現陽性反應。應停用抗膽堿酯酶藥24小時后檢查，否則可出現假陰性。 4、免疫：AChR-Ab滴度增高支持MG的診斷，特異性可達99，敏感性為88；但滴度正常不能排除診斷。5、病理(二)診斷標準 1+23任意一條 診 斷(三)鑒別診斷1、Lambert-Eaton肌無力綜合征與MG的鑒別要點診 斷(三)鑒別診斷 2、肉毒桿菌中毒、有機磷中毒、蛇咬傷引起神經肌肉傳遞障礙，用新斯的明或騰喜龍后癥狀也會改善，但這些疾病都有明確的病史。肉毒桿菌毒素作用在突觸前膜影響NMJ傳遞功能，出現骨骼肌癱瘓，應及時給予鹽酸胍治療，靜注葡萄糖和生理鹽水。 3、肌萎縮側

11、索硬化、進行性肌營養不良的肌無力伴延髓麻痹，甲亢或神經癥引起肌無力等 治 療 1抗膽堿酯酶藥 可改善癥狀，但不能影響基礎疾病的病程。主要藥物是溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)，劑量為60mg口服，4次d。可根據病人癥狀確定個體化劑量，若病人吞咽困難可在餐前30分鐘服藥，如晨起行走無力可起床前服長效溴吡斯的明180mg。該類藥副作用較小，可有腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、流涎、支氣管分泌物增多、流淚、瞳孔縮小和出汗等毒蕈堿樣副作用，預先給予阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動過強或唾液過多等副作用。該藥雖可改善眼肌型的眼瞼下垂，但有些患者復視常持續存在；可改善全身型MG癥狀，以消除

12、。少數患者仍可用新斯的明12mg，肌肉注射。 2皮質類固醇 適用于抗膽堿酯酶藥反應較差并已行胸腺切除的患者。由于用藥與無力可能加劇，患者最初用藥時應住院治療，用藥劑量及療程應根據病人具體情況作個體化處理。大劑量潑尼松(開始用6080mgd)口服，當癥狀好轉時可逐漸減量至相對低的維持量(隔日服515mgd)，隔日用藥可減輕副作用發生；通常1個月內癥狀改善，常于數月后療效達到高峰；甲基潑尼松龍沖擊療法：反復發生危象或大劑量潑尼松不能緩解的病例可試用，1gd，連用35d。如一個療程不能取得滿意療效，隔2周可再重復一個療程，治療23個療程。應注意皮質類固醇副作用，如Cushing綜合征、高血壓、糖尿病

13、、胃潰瘍、白內障、骨質疏松和戒斷綜合征等。 治 療治 療3免疫抑制劑 硫唑嘌呤(azathioprine)：嚴重的或進展型病例盡管做了胸腺切除術，并用抗膽堿酯酶藥癥狀改善不明顯者可試用；小劑量皮質類固醇未見持續療效的患者也可用硫唑嘌呤替代大劑量皮質類固醇，常用劑量為23mg(kgd)，最初自小劑量1 mg(kgd)開始。需注意骨髓抑制和易感染，應定期檢查血象和肝、腎功能，白細胞低于3X109 L應停用；驍悉(mycophenolate mofetil)：選擇性抑制T和B淋巴細胞增生，1g口服，2次d，初步研究表明，可改善MG病情或減少類固醇用量，但通常遲至數月后起效：副作用輕微，如腹瀉、惡心、腹痛、發熱、白細胞減少和水腫等。 治 療4血漿置換 用于病情急驟惡化或肌無力危象患者可暫時改善癥狀，或胸腺切除術前處理，避免或改善術后呼吸危象。療效持續數日或數月。該法安全，但費用昂貴。5免疫球蛋白 通常劑量為0鈕(鰓d)，靜脈滴注，連用35d，用于各種類型危象。副作用可有頭痛、感冒樣癥狀，12日內可緩解。該法較血漿置換簡單易行。6胸腺切除 60歲以下的MG患者可行胸腺切除術，適用于全身型MG包括老年患者，通常可使癥狀改善或緩解，作用機制尚不清楚，但療效常在數月或數年后顯現。約80的無胸腺