1、血友病疾病知識(shí)概述武漢江漢中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 楊紫媛第1頁(yè)知識(shí)關(guān)鍵點(diǎn)血友病概述01血友病臨床表現(xiàn)02血友病診療與治療03第2頁(yè)血友病定義1.血友病（hemophilia）是凝血因子缺點(diǎn)造成出血性疾病，含有X-連鎖隱形遺傳性2臨床上，以關(guān)節(jié)、肌肉、內(nèi)臟和深部紙自發(fā)性或輕微外傷后出血難止為特征3.血友病患者出血速度不比正常人塊，但出血時(shí)間比正常人長(zhǎng)第3頁(yè)血友病分類 血友病A： 血友病B： 凝血因子VIII缺點(diǎn)癥 凝血因子IX缺點(diǎn)癥 由凝血因子VIII（FVIII）基因突變所致 有凝血因子IX（FIX）基因突變所致 最常見血友病(占總發(fā)病例85%左右) (占總發(fā)病例15%左右) 血友病C 即因子XI（F

2、XI）缺乏癥，又稱PTA缺乏癥、凝血活酶前質(zhì)缺乏癥 為常染色體不完全隱性遺傳，男女均可患病，是一個(gè)極為罕見血友病。第4頁(yè)血友病遺傳學(xué)特點(diǎn)1.血友病遺傳基因均位于X染色體上，通常經(jīng)過(guò)父母基因進(jìn)行隱性遺傳，男性患病幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于女性。2.FVIII和FIX基因很輕易發(fā)生新突變，多大1/3血友病患者能夠沒有這種疾病家族史。第5頁(yè)知識(shí)關(guān)鍵點(diǎn)血友病概述01血友病臨床表現(xiàn)02血友病診療與治療03第6頁(yè)血友病臨床分型血友病病情嚴(yán)重程度取決于患者血液中缺乏凝血因子水平/活性血友病A/B臨床分型注：依據(jù)國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)（ISTH）標(biāo)準(zhǔn)分型，將1ml正常血漿所含因子總量定義為1個(gè)單位因子，用活性百分?jǐn)?shù)表示因子水平

3、，即100%水平（1U/ml）等于1ml正常血漿中因子活性。分型凝血因子水平（%）或活性（U/ML）出血癥狀重度1%(0.01)自發(fā)性出血出血經(jīng)常發(fā)生在肌肉和關(guān)節(jié)中中度1%-5%(0.01-0.05)偶然自發(fā)出血手術(shù)或創(chuàng)傷后嚴(yán)重出血輕度5%-40%(0.05-0.40)可能從來(lái)沒有出血問題手術(shù)或受重傷后可能會(huì)長(zhǎng)時(shí)間出血第7頁(yè)出血是血友病患者總要臨床特征血友病A和血友病B臨床表現(xiàn)難以區(qū)分，出血是血友病患者主要臨床特征，主要表現(xiàn)為自發(fā)性出血或者與損傷程度不符過(guò)分出血血友病患者初發(fā)出血年紀(jì)小血友病患者初發(fā)出血中位年紀(jì)為1-2歲，重型患者可在出生后即發(fā)病關(guān)節(jié)是血友病患者最常出血部位出血部位：常見于負(fù)重

4、大關(guān)節(jié)、肌肉/軟組織、皮膚和粘膜。關(guān)節(jié)出血占全部出血表現(xiàn)70%-80%關(guān)節(jié)出血以膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)最為常見膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)為最常見出血關(guān)節(jié)第8頁(yè)關(guān)節(jié)出血臨床癥狀及發(fā)展情況肌肉/軟組織出血發(fā)生率為10%-20%，僅次于關(guān)節(jié)出血多見于用力肌群第9頁(yè)肌肉/軟組織出血臨床癥狀肌肉/軟組織出血發(fā)生率為10%-20%，僅次于關(guān)節(jié)出血多見于用力肌群 臨床癥狀： 1.出血時(shí)，肌肉僵硬、疼痛 2.肌肉腫脹、觸痛、皮膚溫?zé)帷⒖赡芸吹狡つw瘀斑 3.深層肌肉出血造成神經(jīng)或動(dòng)脈受壓迫，產(chǎn)生刺癢和麻木感 4.肌肉痙攣 5.活動(dòng)障礙第10頁(yè)皮膚黏膜出血特點(diǎn)特點(diǎn)： 1.皮膚、黏膜出血并非血友病特征性出血表現(xiàn) 2.皮

5、下組織、牙齦、舌、口腔黏膜、鼻粘膜等部位易于受傷，所以是血友病常見出血部位。 3.多見于重型血友病患者原因及表現(xiàn) 多發(fā)生于輕微創(chuàng)傷或拔牙等小手術(shù)后，嚴(yán)重時(shí)可表現(xiàn)為連續(xù)滲血第11頁(yè)內(nèi)臟出血特點(diǎn)特點(diǎn) 1.內(nèi)臟出血并不罕見，是血友病患者死亡主要原因之一 2.主要見于重型血友病患者 3.泌尿道出血、消化道出血和呼吸道出血是三種常見內(nèi)臟出血第12頁(yè)致死性出血部位血友病患者致死性出血部位主要包含顱內(nèi)和咽喉出血部位出血特點(diǎn)顱內(nèi)出血1.血友病患者主要死因，尤其是兒童2.出血患者即便存活，大多留有神經(jīng)損傷后遺癥咽喉出血1.可由感染、外傷、牙科注射和手術(shù)引發(fā)2.出血引發(fā)腫脹，可造成吞咽和呼吸困難3.臨床表現(xiàn)與非血

6、友病患者相同，但出血量較多第13頁(yè)知識(shí)關(guān)鍵點(diǎn)血友病概述01血友病臨床表現(xiàn)02血友病診療與治療03第14頁(yè)血友病診療 臨床診療： 臨床表現(xiàn)、家族史 試驗(yàn)室診療： 篩選試驗(yàn)、確診試驗(yàn)、判別試驗(yàn)第15頁(yè)血友病臨床診療臨床表現(xiàn)： 1.患者出血部位、出血性質(zhì)等特點(diǎn)，有利于本病臨床診療 2.依據(jù)臨床表現(xiàn)診療：關(guān)節(jié)、肌肉、臟器自發(fā)性或輕微外傷后出血不止 缺點(diǎn)：缺乏特異性，無(wú)法與其它凝血因子缺點(diǎn)癥區(qū)分家族史： 依據(jù)血友病遺傳特點(diǎn)，調(diào)查血友病家系。普通影響到母親一方男性 缺點(diǎn)：約30%血友病A/B患者并無(wú)家族史，發(fā)病時(shí)新發(fā)基因突變所致第16頁(yè)血友病確診實(shí)驗(yàn)血友病A確診試驗(yàn)測(cè)定血漿F促凝活性（F：C），血友病A患

7、者F：C降低輔以F抗原（F：Ag）檢測(cè)患者F：C及F：Ag同時(shí)對(duì)應(yīng)降低，提醒F蛋白質(zhì)合成和分泌降低患者F：C降低但F：Ag正常，提醒F對(duì)應(yīng)分子功效異常血友病B確診試驗(yàn)測(cè)定血漿F促凝活性（F：C），血友病B患者F：C降低輔以F抗原（F：Ag）檢測(cè)患者F：C及F：Ag同時(shí)對(duì)應(yīng)降低，提醒F蛋白質(zhì)合成和分泌降低患者F：C降低但F：Ag正常，提醒F對(duì)應(yīng)分子功效異常第17頁(yè)血友病治療標(biāo)準(zhǔn)以替換治療為主： 加強(qiáng)自我保護(hù)，防止肌內(nèi)注射，預(yù)防損傷出血； 盡早有效地處理出血，防止并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展； 進(jìn)行手術(shù)前，務(wù)必做好各方面準(zhǔn)備； 禁服阿司匹林、非甾體類抗炎藥及其它可能干擾血小板聚集藥品； 患者應(yīng)在血友病診治中心

8、登記，進(jìn)行定時(shí)隨訪并得到醫(yī)師指導(dǎo)第18頁(yè)替換治療血友病當(dāng)前唯一有效辦法替換治療，即補(bǔ)充血友病患者所缺乏對(duì)應(yīng)凝血因子，是血友病當(dāng)前唯一有效治療辦法第19頁(yè)輔助治療1.RICE療法：RICE療法是血友病患者出血搶救辦法，也是管理肌肉和關(guān)節(jié)出血主要辦法 休息（Rest）、冰敷（Ice）、壓迫（Compression）、抬高（Elevation）2.物理治療：物理治療師利用運(yùn)動(dòng)療法和物理因子（光波、電磁波、超聲波、水、蠟、生物反饋等）治療疾病、改進(jìn)功效方法3、其它藥品治療：去氨基精加壓素（DDAVP）、抗纖溶藥品、腎上腺皮質(zhì)激素、卡絡(luò)柳鈉第20頁(yè)基因治療治療方法：基因替換：將功效正?；蜣D(zhuǎn)移到缺點(diǎn)細(xì)胞

9、基因某一部位，代替缺點(diǎn)基因發(fā)揮作用基因修復(fù)：將目標(biāo)外源DNA片段引入細(xì)胞，在血友病患者基因組有缺點(diǎn)基因處進(jìn)行定點(diǎn)重組，修復(fù)后基因能正確合成有活性功效蛋白基因替換治療現(xiàn)實(shí)狀況 1.基因替換治療師當(dāng)前國(guó)際上研究熱點(diǎn) 2.關(guān)鍵技術(shù)是基因轉(zhuǎn)移載體技術(shù)，載體可分為病毒載體和非病毒載體 3.當(dāng)前尚存在較多風(fēng)險(xiǎn)，暫未取得突破性進(jìn)展基因修復(fù)治療現(xiàn)實(shí)狀況 當(dāng)前技術(shù)尚不成熟第21頁(yè)預(yù)防治療定義預(yù)防治療是經(jīng)過(guò)定時(shí)預(yù)防性輸注凝血因子制品，是患者體內(nèi)凝血因子（F：C）水平長(zhǎng)久維持在1%（0.01U/mL）以上，以預(yù)防或降低出血發(fā)生，以求重型患者盡可能保持相對(duì)健康狀態(tài)第22頁(yè)預(yù)防治療方式治療方式方法暫時(shí)預(yù)防治療(單劑量預(yù)

10、防治療)預(yù)計(jì)可能發(fā)生出血事件前，預(yù)防性單一劑量輸注凝血因子短期預(yù)防治療一段時(shí)間內(nèi)(數(shù)周甚至數(shù)月)預(yù)防性屢次輸注凝血因子長(zhǎng)久預(yù)防治療(連續(xù)預(yù)防治療)患者自確診患病開始即長(zhǎng)久輸注凝血因子第23頁(yè)預(yù)防治療方案尚無(wú)公認(rèn)意見；多適合用于發(fā)達(dá)國(guó)家，在發(fā)展中國(guó)家較難實(shí)施血友病A：歐洲方案：2540U/(kg次)，最少每七天3次加拿大方案：50U/(kg次),每七天1次；或30U/(kg次)，每七天2次；或25U/(kg次),每七天3次中劑量方案：1525U/(kg次)，每七天23次低劑量方案：1020U/(kg次)，每七天23次血友病B：2540U/(kg次)，每七天23次依據(jù)我國(guó)經(jīng)濟(jì)現(xiàn)實(shí)狀況和治療條件推薦

11、低劑量方案第24頁(yè)預(yù)防治療方案利弊治療益處：1.顯著降低出血次數(shù)，尤其是威脅生命出血事件2.顯著緩解關(guān)節(jié)損害程度與進(jìn)程3.顯著改進(jìn)患者生活質(zhì)量，如顯著降低急診次數(shù)、住院天數(shù)、影響學(xué)習(xí)工作天數(shù)等4.降低總治療費(fèi)用治療面臨問題：1.靜脈置管造成感染和血栓形成2.增加血源性病毒感染風(fēng)險(xiǎn)3.2歲患者過(guò)早連續(xù)預(yù)防可能引發(fā)抑制物發(fā)生率增加4.只能降低出血，不能徹底阻止出血第25頁(yè)血友病治療常見并發(fā)癥 病毒感染：常見于接收血液產(chǎn)品治療患者 抑制物：抑制物造成替換治療有效性下降 血栓：主要發(fā)生于使用PCC和中、低純度F濃縮物過(guò)程中第26頁(yè)抑制物血友病患者止血治療高劑量凝血因子濃縮劑 高劑量后連續(xù)輸注F制品是低應(yīng)答者急性出血首選旁路制劑 繞開內(nèi)源性凝血路徑，經(jīng)過(guò)補(bǔ)充外源或共同路徑中所需凝血因子，以抵達(dá)凝血終點(diǎn) 慣用旁路制劑： 重組凝血因子Va抗纖溶藥品 第27頁(yè)抑制物根除免疫耐受誘導(dǎo)療法（ITI） 1.長(zhǎng)時(shí)間對(duì)抑制物患者頻繁使用凝血因子濃縮劑，以訓(xùn)練機(jī)體識(shí)別治療產(chǎn)品而不對(duì)其產(chǎn)生免疫反應(yīng) 2.因?yàn)槟蜃赢a(chǎn)品可能引發(fā)抑制物滴度升高，在開始免疫耐受療法之前最好不要使用凝血因子產(chǎn)品治