1、DAA時代丙肝個體化治療-慢性丙型肝炎治療影響原因中山大學第三醫院高志良教授第1頁DAA時代，丙肝治療是否仍需要個體化？XX幾代，什么類型丙肝都能治聽說DAA都一樣，我隨便選一個都能夠.是否有一個DAA方案能適用全部患者？第2頁1. Gatselis et al. World J Gastroenterol. Mar 21; 20(11): 28392853. 2. Lee et al. Molecular Diagnostic and therapy Feb , Vol 18, Issue1, pp 2538 3. AASLD Guidelines / 4. EASL guidelines

2、J of Hep /10.1016/j.基因型基因亞型病毒載量耐藥突變治療方案成功取決于病毒以及宿主相關原因年紀性別種族BMI纖維化評分治療史依從性血小板/白蛋白合并癥合并用藥第3頁每一名HCV患者病情不盡相同需要對每一位患者進行基線評定基因1b型PR 經治HCV RNA 700,000 IU/mL代償期肝硬化反流性食管炎，在服用PPI基因1b型初治HCV RNA 650,000 IU/mLMETAVIR： F1糖尿病，服用降糖和降脂藥基因1型PR治療失敗HCV RNA 6.3 log10F3eGFR=35ml/min/1.73m2基因3型初治HCV RNA 6.4 log10F0抑郁，口服舍

3、曲林基因1b型初治F1HCV RNA 1,100,000 IU/mL基因6型HCV 初治,HIV感染并在治療中F1HIV治療 TDF/EMTRIVA/EDURANT59歲 女性56歲 男性 65歲 男性 39歲 女性47歲 男性36歲 男性第4頁最新指南推薦依據綜合評定，選擇適當DAA治療方案105必須在治療開始前評定HCV基因型和基因1型亞型（1a或1b），以確定治療方案選擇及其連續時間（A1）。在基因型測定不可及和/或不能負擔地域，為了提升治療可及性，可在未知基因型和亞型時，開啟全基因型方案治療（B1）基因型治療前必須評定肝臟疾病嚴重程度 （A1）必須確定肝硬化患者，因為他們治療方案必須進

4、行調整，而且必須在治療后監測HCC（A1）最初必須經過非侵入性方法進行評定纖維化階段，對于存在不確定性或潛在附加病因病例，應進行肝活檢（A1）肝纖維化必須評定合并癥對肝臟疾病影響 （A1）應該確定腎功效（肌酐/腎小球濾過率eGFR）（A1）合并癥EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 10. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 因為DAA濃度顯著降低風險，全部方案禁止與用一些細胞色素P450（CYP）/ P-糖蛋白（P-gp）誘導劑（如卡馬西平和苯妥英）適用（A1）包含蛋白酶

5、抑制劑治療方案不得用于Child-Pugh B或C失代償性肝硬化患者或先前發生代償失調患者 （A1）在eGFR 30 ml / min / 1.73 m2患者中，只有在沒有其它治療方案同意用于嚴重腎功效不全患者時才應使用sofosbuvir（B1）禁忌癥HCV DAA可能有許多復雜藥品相互作用。所以，依據每個DAA處方信息，在接收DAA治療全部患者中，在開始治療之前以及在治療期間開始其它藥品之前，需要進行徹底藥品相互作用風險評定（A1）。應教育患者依從治療主要性，患者應依據提議服藥，并匯報其它處方或非處方藥品使用情況。（A1）DDIs第5頁HCV治療需要評定主要原因包含HCV基因型肝纖維化分級

6、DDIs合并癥依從性治療史第6頁基因型：針對不一樣基因型可采取不一樣治療方案GT1b HCV患者有更多治療方案選擇10-11GT10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C . ；11.楊思思， 張繼明.丙型病毒性肝炎抗病毒治療現實狀況. 中國感染與化療雜, , 17(4): 474-479.適用基因型藥品GT1aGT1bGT2GT3GT4GT5GT6擇必達 (EBR50/GZR100)DCV+ASUPrODSOF/VEL第7頁Epclusa SMPC July 備注： 相關研究不包含HIV共感染、重度腎功效不全以及服用PPI患者Tri

7、al Cirr TN/TERibaOverallGT 1 GT1aGT1bGT2GT3GT4GT5GT6ASTRAL 1+/- Both-99% (618/624) 98% (323/328) 98% (206/210) 99% (117/118)100% (104/104) 100% (116/116)97% (34/35) 100% (41/41)ASTRAL 2+/- Both-99% (133/134)ASTRAL 3 Overall+/- Both-95% (264/277)ASTRAL 3-TN-98% (160/163)+TN-93% (40/43)-TE-91% (31/34)

8、+TE-89% (33/37)ASTRAL 4DecompBoth+94% (82/87)96% (65/68)94% (51/54)100% (14/14)*85% (11/13)*GT 2,4,6 = 100% (6/6)Dosing:Astral 1-3 = 12 weeksAstral 4 = 12 weeks + RBV基因型：SOF/VEL在不一樣基因型療效也不一樣GT第8頁 AASLD與EASL 指南相關推薦依據基因型選擇最正確DAA治療方案9 EASL10 HCV患者在治療前需要檢測基因型以及基因亞型（1a，1b）以選擇最正確治療方案（A1）AASLD12 治療前推薦進行基因型

9、檢測以選擇最正確方案（Class I, Level A）治療方案選擇10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C . ；12. AASLD HCV GuidanceGT第9頁G1 初治人群13-14G1 PR經治人群15-16 肝纖維化狀態可影響治療選擇GT1型PR經治肝硬化患者使用SOF/LDV 療效下降13.Afdhal N, et al. N Engl J Med. ;370(20):1889-98.; 14. Afdhal N, et al. N Engl J Med. ;370(20):1889-98.Apendix; 15.

10、Afdhal N, et al.N Engl J Med ;370:1483-93.; 16. Afdhal N, et al.N Engl J Med ;370:1483-93.Apendix; ION-1/2：RCT，開放標簽，分別評定12-24周SOF/LDVRBV方案在GT1初治和PR經治人群中有效性以及安全性323317917918118233331781783636179179192283871822898922228687222288893132181182Fibrosis第10頁17. Wyles DL, et al. N Engl J Med ;373:714-25; 18.

11、Wyles DL, et al. N Engl J Med ;373:714-25 (SUPPL). 肝纖維化狀態可影響治療選擇肝硬化可影響DCV/SOF對GT1a型患者療效17-18ALLY-2：開放標簽臨床研究，以評定8-12周DCV/SOF治療基因1-4型初治及PR經治成人HCV/HIV共感染患者療效與安全性SVR12GT1aGT1bGT2GT3GT4 肝硬化18/20（90%）2/2（100%）1/1 (100%)1/1 (100%)/ 無肝硬化78/80 (97.5%)20/20 (100%)12/12 (100%)9/9 (100%)3/3 (100%)20229810089707

12、212132828DCV/SOF治療12周療效Fibrosis第11頁 肝纖維化狀態可影響治療選擇指南推薦依據肝纖維化/肝硬化診療選擇方案和療程EASL10輕中度肝纖維化（F0-2）EBR/GZR 8周方案輕中度肝纖維化（F0-2） OBV/PTV/r+DSV 8WAASLD12經治合并肝硬化 SOF/LDV 12周RBVGT1bGT3GT1aEASL10SOF/LDV不推薦用于經治合并肝硬化AASLD12合并肝硬化不推薦 OBV/PTV/r+DSV 經治合并肝硬化 SOF/LDV 12周RBVEASL10SOF/VEL不推薦用于GT3合并肝硬化AASLD12經治肝硬化 SOF/VEL+RBV

13、10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C . ；12. AASLD HCV GuidanceFibrosis第12頁 患者經治史可影響治療選擇PR經治可影響SOF/LDV 對G1a型患者療效197項SOF/LDVII期和III期研究事后分析：評定12-24周SOF/LDV治療基因1型初治及PR加減PI經治成人HCV感染患者療效與安全性SVR12GT1aGT1b 初治84/86 (98%)72/74 (97%) 經治209/220 (95%)124/129 (96%)454764714445152159PR19. Reddy KR,

14、et al. Hepatology. Jul;62(1):79-86.第13頁患者經治史可影響治療選擇指南推薦PR經治HCV患者治療方案選擇EASL10SOF/LDV不推薦用于GT1a型經治患者AASLD12PR經治GT1a型肝硬化患者推薦SOF/LDV+RBV治療12周作為備選方案治療方案選擇10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C . ；12. AASLD HCV GuidancePR第14頁20. Saxena V, et al. Liver Int ; 36: 807-816; 2. Sovaldi PI 合并癥對于治療選擇

15、影響嚴重腎臟疾病患者不推薦使用SOF為基礎治療合并癥050100150605040302010eGFR治療天數基線eGFR45患者 (n=10)在SOF治療期間eGFR改變趨勢20全部患者在SOF治療前后出現腎功效惡化患者百分比201173181716第15頁 AASLD與KDIGO 指南相關推薦12,21HCV合并腎功效不全人群DAA治療方案推薦SOF經腎臟代謝， AASLD以及KDIGO指南不推薦用于CKD4-5期患者EBR/GZR方案為 AASLD以及KDIGO指南推薦為GT1合并晚期CKD患者推薦方案治療方案含RBV方案不適合用于CKD尤其是晚期腎功效不全患者合并用藥注意藥品相互作用藥

16、品原因SOF方案可能會引發腎功效損傷加重，對CKD3級以上患者使用需要監測腎功效水平。EBR/GZR尚無腎功效損傷加劇證據，治療中無需額外檢測腎功效水平病情監測12. AASLD HCV Guidance21.KDIGO Clinical Practice Guideline on the Prevention, Diagnosis, Evaluation and Treatment of Hepatitis C in CKD. Public Review Draft, Feb 合并癥第16頁合并用藥對DAA療效影響藥品相互作用可造成嚴重不良事件DDI服用 胺碘酮 患者，尤其是同時服用 受體阻

17、滯劑 患者以及存在心臟疾病及/或進展期肝病患者會出現嚴重心動過緩，不推薦 Harvoni 或Sovaldi 與胺碘酮同時使用22-259名正在接收胺典酮治療患者接收 基于SOF方案治療后出現心動過緩癥狀；6人發作于DAA治療后二十四小時內，3人發作于治療開始后2-12天； 1名患者死于心臟病發作，3人需要植入起搏器；3名繼續服用胺典酮治療患者中，再次進行基于SOF治療時會再次引發癥狀性心動過緩；1名患者停用胺典酮8天之后再次接收基于SOF治療未發生心動過緩；這一作用機制目前尚不清楚。22./Drugs/DrugSafety/ucm439484.htm23./downloads/Drugs/Dr

18、ugSafety/UCM439492.pdf24.Harvoni FDA PI; 25.Sovaldi FDA PI第17頁26.Terrault NA, et al. Gastroenterology ; 151: 11311140.合并用藥對DAA療效影響同時服用PPI可能影響SOF/LDV療效26HCV-TARGET研究中，1788例接收SOF/LDV治療，其中30%患者同時服用PPI，結果顯示服用PPI可影響SVR12。多元回歸分析顯示， PPI使用可顯著降低SVR率。PPI劑量以奧美拉唑劑量進行換算。124712834725052422581681823804032936基線使用PP

19、I是SVR12負預測因子：OR=0.57 (0.41-0.81), P=0.001DDI第18頁藥品負荷對依從性影響每日服藥次數越多，依從性越低1927.Claxton AJ, et al. Clin Ther. Aug;23(8):1296-310.；28. Pan F, et al. J Gen Intern Med ;23:611-4.每日服藥次數76項依從性研究薈萃分析27糖尿病領域研究顯示，使用固定劑量復合劑治療，相比接收兩種藥品治療，前者方案依從性要高12.8%28依從P0.001第19頁No one pill fits all當前沒有一個DAA能適合全部患者10-12,28-31

20、10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C . ；11.楊思思， 張繼明.丙型病毒性肝炎抗病毒治療現實狀況. 中國感染與化療雜, , 17(4): 474-479.;12. AASLD HCV Guidance; 29. 鹽酸達拉他韋片說明書；30. Raedler LA.Am Health Drug Benefits. Mar;8(Spec Feature):142-7; 30. Hep DDI website: ; 31.丙肝虛擬小區: /Home/Index 藥品基因型覆蓋每日藥品負荷療程（周）與DAA藥品相互作用重度CKD失代償期肝硬化降脂藥心血管藥*抑酸藥精神類藥品*擇必達EBR/GZR1，41片12-16阿托伐/洛伐/瑞舒伐/辛伐他汀胺碘酮PPI阿立哌唑/喹硫平普伐他汀維建樂/易奇瑞PrOD+DSV1，44片隨餐8-24阿托伐/洛伐/辛伐他汀胺碘酮/阿利吉侖PPI喹硫平/三唑侖瑞舒伐他汀地高辛/維那卡蘭/氟卡尼/比索洛爾/卡維地洛/氨氯地平/地爾硫卓/硝苯地平/依那普利/多沙唑嗪氯氮平/奧氮平/利培酮/阿立哌唑/齊拉西酮/曲唑酮/米那普侖/文拉法辛/阿塞那平/氯丙咪嗪/氟哌噻噸/氟哌啶醇/ 利米帕明普伐/