1、HTLV-1感染者的眼部臨床表現(xiàn)蔣峰，蔡季平，陳錦昌，劉秀明【摘要】人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒型HTLV-1感染比擬少見(jiàn)，主要流行于日本、加勒比海地區(qū)、中非和南美洲。感染者主要眼部表現(xiàn)包括成人T細(xì)胞白血病ATL患者的眼部惡性浸潤(rùn)、視網(wǎng)膜變性、眼部神經(jīng)病變，HTLV-1相關(guān)性脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓HA/TSP患者的枯燥性角結(jié)膜炎及HTLV-1葡萄膜炎HU等。HTLV-1相關(guān)性眼部病變的范圍正在擴(kuò)大，病程中可能出現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)失常引起的眼部病變或眼部腫瘤，遺傳和環(huán)境因素可能在不同人群中HTLV-1患者的眼部表現(xiàn)起一定作用。本文就HTLV-1相關(guān)眼部表現(xiàn)及最新進(jìn)展作一綜述。【關(guān)鍵詞】人類T淋巴細(xì)胞白血病病

2、毒型0引言人類T細(xì)胞白血病病毒型HTLV-1于1980年首次發(fā)現(xiàn)，屬于逆轉(zhuǎn)錄RNA病毒科腫瘤病毒亞科哺乳類型病毒，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與人類疾病相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒。HTLV-1主要經(jīng)性接觸、輸血、母嬰垂直和母乳喂養(yǎng)等方式傳播1。診斷主要依賴血清學(xué)檢測(cè)方法，常用的有酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、顆粒凝集、免疫熒光、免疫印跡和放射免疫沉淀檢測(cè)等。HTLV-1主要流行于日本、加勒比海地區(qū)、中非和南美洲。據(jù)報(bào)道日本西南部血清陽(yáng)性率曾高達(dá)37，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他地區(qū)，如加勒比海26、巴西0.081.8及美國(guó)0.02等非流行地區(qū)2-4。與人類免疫缺陷病毒HIV以前被認(rèn)為是HTLV-3相似，HTLV-1的主要靶細(xì)胞也是D4+T細(xì)胞。

3、HTLV-1與以下疾病關(guān)系確切：成人T細(xì)胞白血病ATL，是一種D4+淋巴細(xì)胞惡性腫瘤；HTLV-1相關(guān)性脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓HA/TSP，是一種脊髓脫髓鞘病變；HTLV-1葡萄膜炎HU，是一種以HTLV-1為載體的病因未明的葡萄膜炎1。其中以HU最為多見(jiàn)。另外，HTLV-1還被認(rèn)為與一些炎性疾病相關(guān)，包括幼兒皮炎、肺泡炎、多發(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎和Sjgren綜合征等2。1HTLV-1葡萄膜炎迄今為止，絕大多數(shù)HTLV-1相關(guān)眼部疾病的報(bào)道均來(lái)自日本，有報(bào)道估計(jì)日本的HU流行率為112/1000005。1992年日本學(xué)者最早從血清流行病學(xué)、眼科學(xué)及病毒學(xué)方面描繪了HU，他們發(fā)現(xiàn)病因未明的葡萄膜炎患

4、者的血清HTLV-1陽(yáng)性率要高于明確病因的葡萄膜炎患者，并在這些患者的血清中檢測(cè)到HTLV-1病毒顆粒6。HTLV-1葡萄膜炎臨床表現(xiàn)多為反復(fù)發(fā)作的急性中、重度玻璃體炎癥伴輕度虹膜炎和視網(wǎng)膜血管炎。應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素治療后多數(shù)患者預(yù)后尚好，且并發(fā)癥發(fā)生率不高6。先前報(bào)道過(guò)的HTLV-1眼部表現(xiàn)除了HU以外，還包括成人T細(xì)胞白血病ATL患者的眼部惡性浸潤(rùn)、視網(wǎng)膜變性、眼部神經(jīng)病變、HTLV-1相關(guān)性脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓HA/TSP患者的枯燥性角結(jié)膜炎及外層鞏膜炎7,8。兩項(xiàng)研究對(duì)182例日本HU患者進(jìn)展了長(zhǎng)期隨訪5,6，發(fā)現(xiàn)HU患者以女性多見(jiàn)，男女患病比率為1.72.0，但是初次發(fā)病年齡男性要

5、早于女性，男性為34.8歲，女性48.1歲。約60患者為單眼葡萄膜炎，多伴視物模糊及眼前黑影浮動(dòng)。接近20的患者查體可見(jiàn)輕度眼前節(jié)炎癥及肉芽腫性病變，玻璃體內(nèi)顆粒狀、絮狀及團(tuán)塊狀渾濁等玻璃體炎性改變是最特征性的表現(xiàn)。視網(wǎng)膜血管炎、滲出性視網(wǎng)膜病變及視乳頭變性的發(fā)生率分別為60、25和20%。約75的HU在解剖學(xué)上屬于中間葡萄膜炎。大多數(shù)病例對(duì)療程48k的部分或全身激素治療反響良好，4050患者容易復(fù)發(fā)。HU可引起一系列并發(fā)癥，包括白內(nèi)障、青光眼、永久性玻璃體渾濁、視網(wǎng)膜前膜、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜變性和視網(wǎng)膜血管阻塞；另外約33的患者出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮，視力下降至0.3，410甚至下降至0.3以下；僅有3的

6、患者出現(xiàn)黃斑囊樣水腫。8例患者于HU前診斷出HA/TSP，4例患者于HU之后診斷出HA/TSP。1520的患者因?yàn)镚raves病在HU之前即予甲硫咪唑治療。沒(méi)有HU患者發(fā)生ATL。與以往研究不同，這兩項(xiàng)研究提示HU可能會(huì)引起其他眼部并發(fā)癥，并影響視力。在另一項(xiàng)研究中，43例伴甲亢的HU患者在HU發(fā)病之前均承受甲硫咪唑治療，其中僅有2例患者發(fā)生Graves眼病，1例患者同時(shí)患有HU、HA和甲狀腺功能亢進(jìn)9，這提示Graves病與HU可能存在一定關(guān)系，Deguhi等10推斷其原因可能為過(guò)量的甲狀腺素改變了人體免疫環(huán)境，刺激HTLV-1病毒復(fù)制，導(dǎo)致大量HTLV-1感染淋巴細(xì)胞，另外甲硫咪唑?qū)w內(nèi)甲

7、狀腺素的影響也可能與HU的發(fā)生有關(guān)。早期研究認(rèn)為HU是受HTLV-1感染的T細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子如IL-2、IL-6、IL-8、TNF-及INF-等浸潤(rùn)眼部組織所致11。2HLTV-1相關(guān)視網(wǎng)膜血管炎視網(wǎng)膜血管鞘及眼底熒光血管造影下血管滲漏是視網(wǎng)膜血管炎的特征性表現(xiàn)12,13，同時(shí)也是HU的主要表現(xiàn)，常需激素治療。共有3項(xiàng)研究描繪了HLTV-1相關(guān)視網(wǎng)膜血管炎14-16。其中一項(xiàng)研究報(bào)道了1例牙買加女性ATL患者的壞死性視網(wǎng)膜血管炎，病變表現(xiàn)為雙側(cè)玻璃體炎、顯著的視網(wǎng)膜血管周圍鞘、多灶性點(diǎn)狀視網(wǎng)膜炎、黃斑和視盤水腫及眼底熒光血管造影下血管滲漏。全身系統(tǒng)未見(jiàn)與視網(wǎng)膜血管炎明顯相關(guān)的疾病，最初經(jīng)全

8、身激素治療后病癥有好轉(zhuǎn)，但是隨著激素減量，病變開(kāi)展為交融壞死性視網(wǎng)膜血管炎合并視網(wǎng)膜脫離。為進(jìn)一步排除感染性視網(wǎng)膜炎，在視網(wǎng)膜脫離復(fù)位手術(shù)時(shí)行視網(wǎng)膜活檢提示壞死性肉芽腫性視網(wǎng)膜血管炎。臨床上未發(fā)現(xiàn)任何HTLV-1陽(yáng)性表現(xiàn)，直到通過(guò)血液及腦組織化驗(yàn)才證明該患者為ATL患者。該病例提示ATL在臨床上可與HU表現(xiàn)相仿，對(duì)診斷為視網(wǎng)膜血管炎的患者還應(yīng)考慮HTLV-1感染，特別是在HTLV-1流行地區(qū)。另一項(xiàng)研究報(bào)道了3例日本青少年HTLV-1陽(yáng)性患者，表現(xiàn)為廣泛的對(duì)激素治療無(wú)效的視網(wǎng)膜血管炎，并最終開(kāi)展為視網(wǎng)膜變性。其中2例患者病情開(kāi)展較快，表現(xiàn)為輕度眼前節(jié)炎癥，顯著的視網(wǎng)膜靜脈周圍鞘、靜脈擴(kuò)張、廣泛

9、視網(wǎng)膜滲出、視盤及黃斑水腫，眼底熒光血管造影可見(jiàn)視盤及視網(wǎng)膜靜脈周圍著色滲漏。兩例中有1例年輕女性患者在視網(wǎng)膜血管炎發(fā)病11a后被診斷出HA/TSP。另外1例患者有22a的視網(wǎng)膜血管炎病史，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜靜脈鞘、視網(wǎng)膜動(dòng)脈變窄、彌散性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜變性、廣泛視網(wǎng)膜色素上皮層喪失所致的眼底熒光血管造影下血管充盈延遲和彌漫性高熒光，及相應(yīng)的視野及視網(wǎng)膜電圖異常。在第3項(xiàng)研究中，研究人員在83例ATL患者中發(fā)現(xiàn)1例淋巴瘤浸潤(rùn)伴雙側(cè)視網(wǎng)膜血管炎患者，并對(duì)該患者進(jìn)展了包括眼底熒光血管造影在內(nèi)的全部臨床眼科檢查。研究發(fā)現(xiàn)隨著ATL起病，眼部損害初期表現(xiàn)為周邊部視網(wǎng)膜下浸潤(rùn)，并以視網(wǎng)膜靜脈炎的形式擴(kuò)散至視網(wǎng)膜其

10、他區(qū)域，玻璃體炎只在疾病終末期才出現(xiàn)。并且隨著眼部損害的進(jìn)展，盡管采取藥物治療，患者的一般情況仍迅速惡化，提示ATL患者發(fā)生視網(wǎng)膜血管炎可能提示預(yù)后較差。有研究認(rèn)為慢性病程的視網(wǎng)膜血管炎最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜變性的致病機(jī)制與受HTLV-1感染的T細(xì)胞最終引起脊髓變性HA/TSP的致病機(jī)制相似17。3HTLV-1相關(guān)脈絡(luò)膜病變雖然眼底熒光血管造影被認(rèn)為是診斷視網(wǎng)膜血管炎的金標(biāo)準(zhǔn)，但是吲哚氰綠造影IGA可以提供更好的脈絡(luò)膜循環(huán)影像。Sakurai等18對(duì)27例HU患者54眼行IGA檢查，83的患眼后極部脈絡(luò)膜血管可見(jiàn)早期IG滲漏，20的患眼早期即可發(fā)現(xiàn)微小低熒光點(diǎn)，并持續(xù)至晚期。我們推測(cè)表現(xiàn)為高熒光點(diǎn)的脈

11、絡(luò)膜炎性滲漏可能會(huì)引起脈絡(luò)膜循環(huán)障礙，進(jìn)而表現(xiàn)為低熒光點(diǎn)。脈絡(luò)膜血管IG滲漏及高熒光點(diǎn)與有無(wú)膜狀玻璃體渾濁無(wú)明顯相關(guān)，IG所見(jiàn)與視網(wǎng)膜血管炎活動(dòng)度的關(guān)系亦未確定。目前關(guān)于HU患者脈絡(luò)膜損害的報(bào)道有限，尚需要更多研究來(lái)提醒HU患者的脈絡(luò)膜受累情況。4非日本地區(qū)HTLV-1患者的眼部表現(xiàn)Yaat等3于1999年首次報(bào)道了日本以外流行地區(qū)的HTLV-1血清流行情況及眼部表現(xiàn)。他們?cè)诎臀魇ケＡ_研究了190例葡萄膜炎患者65.1白人，12黑人，21.1混血，3.7亞洲人的HTLV-1流行情況及無(wú)病癥HTLV-1攜帶者的眼部表現(xiàn)。結(jié)果顯示190例葡萄膜炎患者中HTLV-1血清陽(yáng)性率為0.5，明確病因的葡萄

12、膜炎患者均為HTLV-1陰性，53例病因未明的葡萄膜炎患者的HTLV-1血清陽(yáng)性率為1.9%。日本的HU流行病學(xué)研究顯示病因未明的葡萄膜炎患者的HTLV-1血清陽(yáng)性率比病因的葡萄膜炎患者高48倍，與之相仿，該研究提示病因未明的葡萄膜炎患者的HTLV-1血清陽(yáng)性率比病因的葡萄膜炎患者高10倍。雖然105例HTLV-1攜帶者中的3例具有與HU一致的眼部表現(xiàn)，HTLV-1血清陰性患者與無(wú)病癥HTLV-1攜帶者之間唯一有意義的差異是，HTLV-1攜帶者中淚膜破裂時(shí)間延長(zhǎng)者較多。erle等19于2002年對(duì)法屬西印度群島的200名HTLV-1血清陽(yáng)性患者77例無(wú)病癥攜帶者及123例HA/TSP患者研究后

13、發(fā)現(xiàn)，枯燥性角結(jié)膜炎、葡萄膜炎及角膜基質(zhì)炎是HTLV-1感染最常見(jiàn)的眼部表現(xiàn)。29例患者14.5%的前葡萄膜炎及中間葡萄膜炎對(duì)激素治療效果確切。與日本學(xué)者對(duì)HU的報(bào)道不同，該研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與葡萄膜炎相關(guān)的視網(wǎng)膜血管炎及甲狀腺功能亢進(jìn)。無(wú)病癥攜帶者與HA/TSP患者的葡萄膜炎發(fā)病率相仿。盡管如此，與無(wú)病癥攜帶者相比，HA/TSP患者的葡萄膜炎發(fā)病年齡較早；與沒(méi)有葡萄膜炎的HA/TSP患者相比，患有葡萄膜炎的HA/TSP患者會(huì)引起更嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)肌肉功能障礙。另外，HA/TSP患者更容易誘發(fā)枯燥性角結(jié)膜炎，患病率為37，50的HA/TSP患者出現(xiàn)二級(jí)唾液腺的淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤(rùn)。HTLV-1相關(guān)性枯燥性角

14、結(jié)膜炎被認(rèn)為與HIV及HV患者中描繪的枯燥綜合征相關(guān)性較大，而與Sjgren綜合征相關(guān)性較校5HTLV-1相關(guān)角膜病3個(gè)獨(dú)立研究小組于2001年描繪了無(wú)病癥HTLV-1患者及HTLV-1相關(guān)疾病患者的相關(guān)性角膜病變，而在日本目前尚無(wú)類似報(bào)道4,20,21。erle等4,19回憶了119例HA/TSP患者及75例無(wú)病癥HTLV-1攜帶者，發(fā)現(xiàn)其中20例患者10.3的角膜存在雙側(cè)周邊基質(zhì)淺層簇狀灰白色圓形混濁，略高于外表，直徑為0.52.0，無(wú)明顯刺激病癥，不形成潰瘍及新生血管，且對(duì)部分激素治療反響不佳。該角膜異常表如今HA/TSP患者中多見(jiàn)，伴有角膜基質(zhì)層淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞增生浸潤(rùn)，這與HTLV-1

15、引起的其他器官炎性浸潤(rùn)相似。研究人員把上述角膜病變稱作慢性HTLV-1相關(guān)角膜基質(zhì)炎。Buggage等20報(bào)道了3例牙買加ATL患者，伴血清免疫球蛋白程度升高及無(wú)病癥角膜損害，其中1例患者存在與基質(zhì)淺層變薄相關(guān)的角膜中央?yún)^(qū)混濁，另1例患者的角膜存在散在的延伸至角膜緣的基質(zhì)層灰白色混濁，混濁區(qū)之間的基質(zhì)透明；第3例患者存在角膜周邊部瘢痕形成、基質(zhì)變雹新生血管形成以及與皮膚ATL相似的結(jié)膜結(jié)節(jié)。前2例患者的角膜混濁考慮可能為后天免疫蛋白角膜病，第3例患者考慮可能為ATL引起的周邊部潰瘍性角膜炎。astelBran等21隨后報(bào)道了巴西亞馬遜河西南部地區(qū)20例伴有無(wú)病癥角膜混濁的HTLV-1患者。Ya

16、at等3于1999年描繪了巴西圣保羅無(wú)病癥HTLV-1攜帶者的角膜白斑及圓形浸潤(rùn)，這可能是人們首次認(rèn)識(shí)到HLTV-1相關(guān)的角膜損害。在所有這些研究中，研究人員沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他可以解釋角膜損害的疾玻上述存在角膜損害的患者均來(lái)自HTLV-1流行地區(qū)溫?zé)釒夂颍c日本血統(tǒng)無(wú)確切聯(lián)絡(luò)，提示遺傳及環(huán)境因素可能在角膜病變方面起一定作用。一項(xiàng)關(guān)于血清免疫球蛋白程度升高與HTLV-1相關(guān)疾病患者的角膜混濁之間聯(lián)絡(luò)的研究指出，單純的高丙種球蛋白血癥并不能導(dǎo)致HTLV-1患者的角膜損害22。erle等4認(rèn)為HTLV-1相關(guān)性角膜病更像是角膜周邊部無(wú)病癥淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞增生浸潤(rùn)后留下的非活動(dòng)性瘢痕。6HTLV-1相關(guān)眼病

17、的分子生物學(xué)研究最近的兩項(xiàng)研究報(bào)道利用分子生物學(xué)分析技術(shù)能有效診斷HTLV-1相關(guān)眼病14,23。在第1項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)先前提到的存在角膜周邊瘢痕形成、基質(zhì)變薄及結(jié)膜損害的牙買加男性患者取結(jié)膜活檢，診斷為T細(xì)胞淋巴瘤23。對(duì)腫瘤細(xì)胞的分子分析采用顯微切割及多聚酶鏈?zhǔn)椒错懀Y(jié)果克隆出了T細(xì)胞受體，并在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HTLV-1gag基因，支持了病毒在腫瘤形成中起一定作用的觀點(diǎn)。另一項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)伴有血管炎的牙買加女性ATL患者取血管周圍肉芽腫浸潤(rùn)組織活檢，應(yīng)用顯微切割及多聚酶鏈?zhǔn)椒错懛治鯰細(xì)胞，結(jié)果顯示T細(xì)胞惡性腫瘤存在T細(xì)胞受體基因重排，并且發(fā)現(xiàn)了HTLV-1pl基因，證實(shí)了HTLV

18、-1可引起ATL14。總之，HTLV-1眼部表現(xiàn)的范圍仍在擴(kuò)大。由于HTLV-1相關(guān)性眼部疾病在起病時(shí)多無(wú)病癥，后期開(kāi)展多樣化，建議對(duì)HTLV-1血清陽(yáng)性患者應(yīng)予常規(guī)眼科隨訪。多數(shù)HTLV-1相關(guān)性眼病與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，對(duì)皮質(zhì)類固醇激素治療反響良好，但是臨床上仍會(huì)出現(xiàn)不易發(fā)覺(jué)的腫瘤病變，需要更為積極的治療。要明確遺傳及環(huán)境因素對(duì)不同地區(qū)不同人種HTLV-1患者的眼部表現(xiàn)的影響，還需進(jìn)一步研究。【參考文獻(xiàn)】1atanabeT.HTLV-1-assiateddiseases.IntJHeatl,1997;66:257-2782annsA,Hisada,LaGrenadeL.HuanT-lyphtrp

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