1、第四章 染色體畸變與染色體病第二節 染色體病課程名稱：醫學遺傳學目 錄常染色體病1性染色體病2染色體異常攜帶者3一、常染色體病（一）Down綜合征（二）（三）（四）（五）18三體綜合征13三體綜合征5p- 綜合征染色體微小畸變綜合征一、常染色體病 常染色體病是由于1-22號常染色體數目或結構異常引起的疾病。男女均發病。共同的發病機制是基因組失衡。常染色體病的共同特征：智力低下、發育遲緩、多發畸形。 （一）Down綜合征1.發病率 大約為1/8002.主要臨床癥狀 智力發育不全，發育遲緩，面容呆滯，眼 距寬。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，張口伸 舌，流涎水缺乏抽象的思維能力，只會發單音節。常伴有

2、四肢、五官、內臟、皮膚等方面的異常。 50%患者伴有先天性心臟病。 四肢短，由于韌帶松弛，關節可過度彎曲，手指粗短，小指向內彎曲。 皮膚紋理變異：通貫手，aid角增大；第4，5指箕撓增多；腳拇指球脛側弓形紋和第5指只有一條指褶紋等。腳趾脛側弓型紋實驗室檢查：實驗室檢查：過氧化物岐化酶（SOD1）活性可增高50，該酶基因定位21q22，即具有基因劑量效應。 生育年齡與21-三體發病率的關系Y15-19 Y20-24 Y25-29 Y30 Y32 Y35 Y38 Y40 0.0120.010.0080.0060.0040.002一、常染色體病3. Down綜合征的遺傳學及其主要核型 （1）21三體

3、型 92.5% （2）易位型 5% （3）嵌合型 2.5% (受精卵在早期的有絲分裂中，發生了21號染色體的不分離 )一、常染色體病47，XX（XY），21 成因：生殖細胞減數分裂時21號染色體發生了不分離 （1）21三體型一、常染色體病46，XY，-14，+t（14q21q） （2）易位型D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解成活的胚胎有1/3可能性為21-三體減數分裂（種配子）211421142121141414211421正常21142114易位攜帶者21142114易位型21-三體2121142114死胎211414死胎2114211414死胎21142121142114211421141421

4、正常14/21平衡易位攜帶者易位型先天愚形21單體型(流產)14單體型(流產)14三體型(可能致死)一、常染色體病Down綜合征的分子解剖示意圖 DS的24種特征定位于21號染色體的6個小區域，其中，D21S52和D21S55-MX1兩個區域最為關鍵。21q22.2跨0.43kb。D21S55及21q22.3遠端被稱為DS關鍵區（Downs syndrome critical region ，DCR）。 4.Down綜合征發生的分子遺傳機制一、常染色體病5.Down綜合征的產前診斷、治療及預后 診斷 ：產前診斷 出生后診斷方法：細胞遺傳學染色體分析 分子細胞遺傳學FISH 分子生物學PCR S

5、outhern Blot 等細胞遺傳學分子遺傳學羊膜腔穿刺、取絨毛Down綜合征的分子學診斷方法一、常染色體病孕婦血清標記物檢查 由于大多數21三體的母親小于35歲，又不可能對所有孕婦做羊水染色體檢查，所以檢查孕婦血清標記物不失為一種實用的方法。 血清標記物為: AFP(甲胎蛋白) UE3(雌三醇) HCG(絨毛膜促性腺激素) 檢出率為48%83%。假陽性率為5%。一、常染色體病（二）18三體綜合征1.發病率 新生兒中的發病率大約為1/35001/8000，但在某些地區或季節增高，達到1/4501/800，患者總男女性別比例為1:4， 。發病率與母親年齡有關。一、常染色體病2. 18三體主要臨

6、床癥狀 患兒生命力嚴重低下出生不久死亡，宮內發育遲緩，羊水過多，患兒出生體重較輕， 平均出生體重僅2243克。 嚴重多發畸形，頭面部和手足嚴重畸形，頭長而枕部凸出。眼裂小、眼球小、內眥贅皮；耳畸畸形伴低位，小額、頸短、有多余皮膚；全身骨骼發育異常、胸骨小、骨盆狹窄，臍疝或腹股溝疝，腹直肌分離等。 出生時有特殊的握拳姿勢，第2和第5指壓在第3和第4指的上面，手皮紋異常，1/3通貫掌，手掌紋理示高三叉點 t” ，手指弓形紋較多，有“搖椅樣足”。外生殖器畸形，常有隱睪或大陰唇和陰蒂發育不良等。95%伴有先天性心臟病，這是造成患兒死亡的主要原因。一、常染色體病18三體綜合征患者體征及其核型成因：母親卵

7、母細胞減數分裂時發生了18號染色體的不分離 一、常染色體病（三）13三體綜合征 1. 13三體綜合征的發病率 約為1/25000 2. 13三體綜合征的主要臨床表現 發育畸形，較21-三體和18-三體更嚴重。小頭畸形，前額、前腦發育障礙，無嗅腦，常伴有唇裂腭裂，耳位低，耳廓畸形，80%伴有先天性心臟病，男性伴有隱睪，女性半數為雙角子宮，卵巢發育不良，指弓形紋多，通貫手，atd角大等。 一、常染色體病13三體綜合征患者外觀及核型 成因：多是由于卵母細胞第一次減數分裂的染色體不分離 一、常染色體病（四）5p-綜合征 1. 5p-綜合征的發病率及臨床特征 發病率為1/50000，在常染色體結構畸變中

8、占首位 大部分患者能活到兒童期，少數可到成年。 臨床表現：患兒在嬰幼兒期的哭聲象小貓的叫聲。小頭、滿月臉、矛盾性精明面容、眼距寬、外眼角下斜、斜視、內眥贅皮、 鼻塌、耳位低下、小頜、并指、髖關節脫臼、皮紋異常等。50%患兒為先天性心臟病。嚴重智力低下。一、常染色體病貓叫綜合征患者特殊面容及核型 成因：多是由患兒雙親生殖細胞中新的染色體結構畸變引起 一、常染色體病(五)染色體微小畸變綜合征 染色體微小畸變綜合征是由于染色體微小片段缺失或重復使正常基因組劑量發生改變而導致的一組疾病。以染色體微小片段缺失多見，故曾一度被稱為微小缺失綜合征(small deletion syndrome)。這種片段所

9、含DNA的大小一般小于3Mb，通常包括了鄰近多個基因，在普通顯微鏡下難以檢測出這些微小畸變, 需通過高分辨染色體分析或FISH檢測才能確定。 二、性染色體病（一）Klinefelter綜合征 （二）（三）（四）（五）Turner綜合征 XYY綜合征 X三體綜合征 脆性X染色體綜合征 （六）性發育異常（兩性畸形） 二、性染色體病（一）Klinefelter綜合征 也稱先天性睪丸發育不全或原發性小睪丸癥。患者細胞內X染色質呈陽性，核型為47，XXY，因此也叫做47，XXY綜合征。1. Klinefelter綜合征的發病率男性新生兒中為1/10001/2000，身高180cm以上的男性中占1/260

10、，在精神病患者或刑事收容所中占1/100，在不育的男性中占1/10。二、性染色體病 2. Klinefelter綜合征的臨床特征 睪丸發育障礙和不育。 患者第二性征發育不良，陰莖發育不良、睪丸小或隱睪，精曲小管萎縮呈玻璃樣病變，不能產生精子，因此不育。 體態呈女性分布，無胡須、體毛少或無毛、皮下脂肪豐富、皮膚細嫩，性情和體態趨向于女性特點。 頭圍小、指距寬、耳畸形、骨骼異常、先天性心臟病等畸形，有輕度至中度的智力障礙，表現為語言能力低下，一些患者有精神分裂傾向。二、性染色體病 Klinefelter綜合征患者體態及核型 二、性染色體病 3. Klinefelter綜合征的形成原因 患者細胞中的

11、額外的X染色體來源于生殖母細胞減數分裂時的X染色體不分離。4. Klinefelter綜合征的治療 青春期使用睪丸酮治療，以維持男性表型，改善其心理狀態。男性乳房發育，可用手術切除術。二、性染色體病 （二）Turner綜合征1. Turner綜合征的發病率 新生女嬰中為1/5000自發流產的胎兒中高達18%20%約有1.4%的胎兒患本病，其中99%流產。二、性染色體病 2. Turner綜合征的臨床表現 患者一般為女性，身材矮小，僅在120cm140cm之間;頸部發際低，可延伸至肩部;50%個體有頸蹼 ;卵巢發育差（索狀性腺），無濾泡形成，子宮發育不全，常因原發性閉經 。3. Turner綜合

12、征的核型：45，X 4. Turner綜合征的治療 可使用女性激素以促進第二性征和生殖器官的發育，使月經來潮，增加身高，改善患者的心理狀態二、性染色體病 Turner綜合征患者體態特征 二、性染色體病 （三）XYY綜合征 1.男嬰中發病率為1/900，核型為47，XYY 。2. 表型正常，身材高大，常超過180cm，偶爾可見尿道下裂，隱睪，睪丸發育不全并有精神障礙脾氣暴烈，易激動， 具有攻擊傾向和反社會行為,生育能力低下，但是大多數患者可以生育,患者。3.額外的Y染色體來自于父親的精子形成過程中Y染色體不分離造成的，但是也有來自于47，XYY的父親的生殖細胞發生的次級不分離。 1 in 900

13、 malesTall statureXYY syndrome (47, XYY)1 in 30 male prison populations Predisposition to violent, criminal behavior180 cm: 1/200190 cm: 1/30200 cm: 1/10二、性染色體病 （四）X三體綜合征 發病率為1/1000。女性精神病患者中發病率約為4/1000。患者在外形、性功能與生育能力上無異常，少數患者有月經減少、卵巢功能低下，原發或繼發閉經，過早絕經，乳房發育不良，1/3伴有先天畸形，如先天性心臟病、髖脫位，并有患精神病傾向。 二、性染色體病 X三

14、體綜合征核型 患者細胞內多余的X染色體幾乎都來自母方減數分裂的不分離，主要在第一次分裂 .（五）脆性X染色體綜合征（fragile X syndrome） 把Xq27處有脆性位點的X染色體稱為脆性X染色體（fragile X，fra X）尤其所致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。 核型：46，fra X（q27）Y二、性染色體病 1.脆性X染色體綜合征的發病率 男性中為1/1250，在女性中約為1/1200，無明顯的種族特異性。2. 脆性X染色體綜合征的的臨床癥狀 主要表現為中度（IQ為3549）至重度（IQ為2034）的智力低下，語言障礙及算術能力低下，多動癥，性情孤僻、精神分裂傾向。大睪丸、大

15、耳、高鄂弓，唇厚，下唇突出。睪丸功能正常，有正常的生育力。1/3的女性雜合子有輕度智力低下，發育障礙 。二、性染色體病 脆性X綜合征患者的脆性X染色體及外觀體征（箭頭示X染色體脆性部位） 二、性染色體病 3. 脆性X染色體綜合征的分子機制 本病的致病基因位于Xq27.3，FMR（Fragile X mental retardation ），高表達于腦、睪丸及卵巢。基因5末端含有（CGG）三核苷酸重復序列。正常人中，重復次數約為650，攜帶者體內增加至150500，患者重復次數大約為2301000。 重復次數在52200之間稱為前突變（premutation），前突變攜帶者無或只有輕微癥狀。 攜

16、帶者在減數分裂中（CGG）繼續增加至200次以上，同時使相鄰區域高度甲基化，稱為全突變（full mutation）。全突變的男性和約半數女性會出現臨床癥狀。 治療： Lejeune 認為葉酸缺乏是Fra X綜合征時智力低下的原因，他用大劑量葉酸治療患者獲得了良好的效果，但其他作者未能證實葉酸的療效。新近一些作者認為中樞神經興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可樂定（clonidine）、心得安者，據稱可減輕多動癥。(六)性發育異常（兩性畸形） 兩性畸形（hermaphroditisim)是指患者的性腺或內外生殖器官、副性征具有兩性特征者。根據患者體內性腺組成的不同，兩性畸形可分為真兩性畸形和

17、假兩性畸形兩類。真兩性畸形 特點： 具有男女兩種性腺：可單獨存在或結合形成卵巢睪。 外生殖器和第二性征不同程度介于兩性之間。約40%患者性腺一側為卵巢，另一側為睪丸 約40%患者一側為卵巢或睪丸，另一側為卵巢組織和睪丸組織混合而成的卵巢睪20%的患者兩側均為卵巢睪。患者的內外生殖器及副性征不同程度地介于兩性之間，外觀為男性或女性。假兩性畸形 特點：體內僅具有一種性腺。外生殖器和第二性征兼有兩性特征/相反性別。 也就是說患者體內只有一種性腺，但外生殖器、副性征介于兩性之間者。 類型：根據患者體內的性腺是睪丸還是卵巢，假兩性畸形又分為：男性假兩性畸形女性假兩性畸形兩類。 （2）女性假兩性畸形 患者性腺為卵巢，但外生殖器及副性征發育有男性化傾向。核型：46，XX。X染色質陽性，Y染色質陰性。 形成原因： 腎上腺皮質激素合成障礙，導致促腎上腺皮質激素分泌增加和腎上腺皮質增生，造成雄激素產生過多。 母孕期不適當使用孕激素或雄激素或母親腎上腺皮質功能異常活躍。 類型： 腎上腺性征異常綜合征（AR）(2)男性假兩性畸性 性腺為睪丸，外生殖器介于兩性之間，副性征異常，部分有女性化表型。 形成原因： 雄激素合成障礙