1、孕期精神藥物的應用臨床精神病學教研室 陳敏喜 訊 金喜善結婚啦！Want a lovely baby?問題精神病人可以結婚嗎？精神病人可以生育嗎？精神病人如果在懷孕期間如果病情復發或加重怎么辦？懷孕的女性精神病人可以服藥嗎？如果在服用精神藥物，女性精神病人可以哺乳嗎？精神病人的婚育問題根據母嬰保健法第9條規定：“經婚前醫學檢查，對指定傳染病在傳染期內或有關精神病在發病期內應當提出醫學意見；準備結婚的男女雙方應當暫緩結婚。”法律中的有關精神病是指精神分裂癥、躁狂抑郁型精神病以及其他重型精神病。精神分裂癥患者的婚育問題處于發病期的精神分裂癥患者應暫緩結婚，原則上應待病情緩解，且至少穩定2年以上，才

2、可以結婚。對頻繁發作，功能明顯衰退的患者應勸阻結婚。如男女雙方均為精神分裂癥患者，應勸阻婚配，因為其子女患精神病的概率極高。如仍堅持要結婚，則應建議不要生育，采取絕育或可靠的避孕措施。婚育對精神分裂癥的影響結婚 結婚無論在心理上還是生理上都給當事者帶來很大的負擔。作為一個生活事件，結婚可能引起疾病復發或病情加重，有“蜜月精神病”之稱。另外，有些患者考慮到婚后的生育，往往在婚前減藥或停藥，這也增加了復發的可能性。所謂“沖喜”的迷信做法，急于解決婚姻問題，更是對病人不利，也貽誤了對方。雙相情感障礙患者的婚育問題結婚問題：根據母嬰保健法有關規定，本病患者在發病期應暫緩結婚。一般認為，病情緩解后至少穩

3、定1年以上結婚較為妥當。雙方均患本病，可一方患本病另一方患其他精神病者，應勸阻結婚生育?；橛龑υ昕褚钟舭Y的影響：結婚、妊娠和分娩均會影響本病患者的病情，使復發機會增加。分娩后出現抑郁癥較為常見。過去將這類抑郁癥稱之為“產后抑郁癥”。在一般產婦中，發生率10%20%。不良生活事件和既往的精神疾病史與“產后抑郁癥”的發生密切相關。Introduction 精神藥物能透過胎盤迅速擴散，有關產前用藥對胎兒的危險所知不多。至今美國食品與藥物管理局尚未批準將精神藥物應用于妊娠期。但許多研究表明情感障礙、焦慮障礙、分裂癥患者停藥后復發率高，患病婦女已孕或準備懷孕時是否繼續用藥屬于兩難處境。精神藥物治療對胎兒

4、的可能的風險造成器官畸形新生兒中毒（圍產期綜合征）產后行為后遺癥（行為畸變） 妊娠頭12周內器官開始形成，胎兒在此期間接觸精神藥物可致器官畸形。圍產期綜合征指出生后短期內出現廣泛的軀體和行為癥狀，推測與臨近出生時母親應用藥物有關。行為畸變指兒童因宮內接觸藥物而于出生后出現長期神經行為異常。藥物對胎兒影響的主要因素用藥時胎齡 孕 3-8 周是胚胎各器官處于高度分化、迅速發育、不斷形成的重要階段，這個時期用藥其毒性能夠干擾胚胎、胎兒組織的正常分化，而導致不同組織或器官的畸變，此期是致畸的高度敏感期；此后，胎兒的大多數器官已基本形成，藥物致畸的敏感性明顯減弱，毒性作用主要影響各器官的發育和功能的完善

5、， 如宮內發育遲緩等。藥物對胎兒影響的主要因素藥物的理化性質 分子量小、 不帶電荷、脂溶性高的藥物易通過盤，而分子量大、解離度高、低脂溶性藥物不易通過盤。藥物對胎兒影響的主要因素藥物的劑量、時間及給藥途徑 藥物劑量越大、毒性越大、一些藥物常規劑量使用無害，但超量使用則有害，如青霉素。 用藥持續時間長或反復使用!易致藥物積蓄加重毒害作用。大部分藥物口服時可經腸道吸收入門靜脈，在肝臟解毒，毒性作用減小，如靜脈給藥則可直接到達胎盤。妊娠期用藥的分級制度為了妊娠期安全合理用藥,許多國家實行了妊娠期用藥分級制度。最早實行這個制度的國家為瑞典，時間為1978年。稍后美國于1979年引入了該制度，澳大利亞參

6、考瑞典和美國，于1989年建立了這種制度；歐洲許多國家如荷蘭、瑞士、德國、丹麥等也先后引入了妊娠期用藥分級制度。妊娠期用藥的分級制度孕婦用藥一般分為4至5級，A類為動物數據和臨床數據未顯示對胎兒有危害的藥物，D類為藥物對胎兒有風險或懷疑藥物對胎兒有害,利可能大于弊，X類為禁用于孕婦的藥物，B-C類一般為灰色區，沒有充分的臨床數據來說明妊娠期是否適宜用這類藥。美國對妊娠期用藥的分類A 類：孕早期用藥，經臨床對照觀察未見對胎兒有損害，其危險性相對低；B 類：動物試驗中未見對胎仔有危害，但尚缺乏臨床對照觀察資料，或動物實驗中觀察到對胎仔有損害，但臨床對照觀察未能證實；C類：動物試驗中觀察到對胎仔有損

7、害，但尚缺乏臨床對照觀察資料，或動物實驗和臨床對照觀察資料皆缺；D類：已有一定臨床資料說明藥物對胎兒有損害，但臨床非常需要，又無替代藥物，此時可權衡其危害性和臨床適應癥的嚴重程度做出決定；X 類：動物實驗結果和臨床資料說明對胎兒危害性大，一般已超過治療應用所取得的有利效應，歸為禁忌之列。A 無風險數據維生素中的葉酸、VE、VC、VB1、B2、B6C 風險不能排除慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素：聽神經毒性和腎毒性氯霉素阿司匹林抗精神病藥氯丙嗪（胎兒視網膜病變）、氟哌啶醇（胎兒四肢畸形）鹽酸普萘洛爾（心得安）維生素D 過量引起新兒高血鈣、智力障礙，維生素 K過量引起新生兒高膽紅素血癥，均屬C 類氯丙嗪

8、20世紀50年代中期，本品曾廣泛用于治療妊娠嘔吐并認為是安全和有效的。分娩期使用本品，約 18% 的產婦出現血壓過度下降并危及產婦和胎兒，故現已不提倡使用。患有精神病的孕婦在臨近分娩時如大劑量使用氯丙嗪可致新生兒出現肌張力低下、昏睡、黃疸、錐體外系癥狀。據 1977 年美國國家圍生期協作計劃的資料顯示，142例在妊娠早期及284例在不同孕期使用本品的孕婦，其新生兒的畸形率、圍生期病死率、出生體重及在4歲時的智商評分均無異常。氟哌啶醇妊娠早期使用可致胎兒四肢畸形，肢體變短，卷曲趾，宮內生長發育遲緩和胃腸功能不全。有文獻報道2例孕婦在妊娠早期應用本品致其新生兒出現畸形。而妊娠中、后期用藥可致胎兒及

9、新生兒發生中樞抑制、呼吸困難、焦慮不安、錐體外系癥狀、肌無力、吸吮困難、黃疸和白細胞減少。但尚無流行病學資料證實本品的致畸作用。美國密執安藥物實驗監測研究機構的資料顯示，妊娠期前 3個月內使用本品的56 例孕婦，其新生兒有 3 例存在重度畸形，其中2 例為心血管畸形。X 孕婦禁服 解熱鎮痛藥：非那西丁 孕期服用維生素 A 過量可致骨骼發育異常，唇腭裂或先天性白內障，屬 X 類。D 對胎兒可引起或懷疑引起損傷D類包括對人體可產生永久傷害的藥物，也包括那些動物實驗有胚胎毒性，根據臨床適應癥也可能對人胚胎產生毒性的藥物。典型例子如細胞生長繁殖抑制劑、鋰、抗癲癇藥苯妥英、丙戊酸、卡馬西平、苯二氮卓類、

10、灰黃霉素、血管緊張素轉換酶抑制劑卡托普利、依那普利、賴諾普利。妊娠頭3個月暴露于D類藥物的胎兒情況Number o finfants exposed withdrugs labeled D and Rate of malformation during the first trimester 用藥 嬰兒暴露數 畸形胎兒數維生素A 1 019-去甲睪酮 1 0法華林 6 1血管緊張素轉換酶抑制劑 14 0孕激素 32 1炔睪醇 1 0四環素 191 6氨基糖苷類 2 0風疹疫苗 1 0抗腫瘤藥 24 2抗癲癇藥 180 10鋰鹽 5 0奎寧 3 0磺胺乙胺嘧啶 1 0異維A酸 2 0抗精神病藥

11、隨著抗精神病藥物的研究進展,獲得良好預后的精神分裂癥患者已越來越多，由此也給較多患者帶來了結婚生育的機會。特別是非典型抗精神病藥物的出現因較少引起高催乳素血癥而干擾妊娠，使服藥的女性精神分裂癥有了較高受孕機會。據加拿大的一項回顧性調查表明，1989年因服傳統抗精神病藥物而接受妊娠咨詢者占普通咨詢群體的2.4%，2001年因服非典型抗精神病藥物而接受妊娠咨詢者為7.5%，較12年前上升了3倍。奧氮平在奧氮平從妊娠到哺乳期的追 蹤調查中，迄今未發現奧氮平對妊娠期產生有重大影響，且新生兒也呈現出健康狀態。Goldstein等 (2000) 對23例服奧氮平的妊娠者進行了前瞻性觀察，結果顯示為自然流產

12、13%、死胎5%、明顯的新生兒畸形0%，與普通群體相比未顯示有意義的差異。Barnas等(1994) 曾對1例奧氮平暴露的新生兒追蹤到6歲,發現該兒童未存在任何發育異常?？咕癫∷幵诜鹊?、利培酮、奎硫平的妊娠者追蹤中，至今也未發現對新生兒產生重大不良影響的報告。雖有報告認為在服氯氮平的妊娠者中，新生兒出現了驚厥和肌張力低下，但因合并了苯二氮卓類藥物，因此很難定論為氯氮平所致。 抗抑郁藥 妊娠、分娩、哺乳期均是女性抑郁癥發病的高峰期，特別是妊娠期抑郁癥發生率可高達妊娠女性的16%，且多在妊娠初期發病,因妊娠而停用抗抑郁劑復發者可達50%。盡管目前多提倡妊娠期抑郁癥可采用非藥物療法或中藥等替代

13、療法，但實際臨床中仍以抗抑郁劑使用居多。因此近年來有關TCAs或SSRIs對新生兒產生影響的報告急劇增 多,絕大多數為新生兒出現了過度呼吸、神經敏感 性增強、出汗或呼吸困難、驚厥、肌張力下降、震顫等戒斷樣反應，而明顯的致畸風險率卻未見增高。丙咪嗪動物實驗發現，本品對某些動物有致畸影響。有文獻報道，161例孕婦在妊娠的前 3 個月內使用本品，其新生兒無 ! 例出現肢體短缺畸形。美國密執安藥物實驗監測研究機構的資料顯示，75 例孕婦在妊娠期前 3 個月內使用本品，其新生兒中有6例出現重度畸形，其中心血管畸形3 例。孕婦在妊娠早期用藥可致胎兒出現多發性骨畸形、短肢、唇裂、腭裂、腦脊膜突出、大腦積水、

14、腦疝、顱腦畸形、小頜，膈肌、腹部肌肉缺損及死胎，臨產前用藥可使胎兒及新生兒發生心動過速、心力衰竭、肌陣攣、呼吸困難、興奮不安、尿潴留及喂養困難等。妊娠期忌用?？挂钟羲?Kulin等(1998) 通過9個致畸形信息服務中心協作,對267例服SSRIs(氟西汀、帕羅西汀、 舍曲林)和267例未服用任何藥物的妊娠者進行了前瞻性調查,結果SSRIs組出現新生兒畸形率 4.1%,未服藥組3.8%,兩組未顯示有意義差異。在流產,早產,晚產,新生兒體重比較中也未顯示有意義差異。Hendrick等(2003) 對138例妊娠期服用氟西汀的新生兒進行了調查,結果顯示畸形率為1.4%,與普通新生兒相比無差異性。進

15、一步比 較大劑量氟西汀時,也僅見新生兒體重較輕和早產兒較多的結果,與普通新生兒相比也未顯示差異?？挂钟羲幦鸬涞囊豁棿笠幠７SRIs妊娠者調查中,仍然顯示新生兒戒斷反應出現了有意義的增多,而沒有發現有其它特異性。當然也有報告在服三環或四環類抗抑郁劑,或妊娠后期服帕羅西汀者出現了產程較 長,新生兒呼吸困難,低血糖,黃疸等。在SNRIs的研究中,Einarson等(2001)對150例服文拉法辛的妊娠者調查也表明與普通妊娠者無統計學差異。 心境穩定劑 雙相情感障礙雖然比單相型抑郁癥發生率更低,但好發于青春期和成年早期,對女性來說也就是生育期。而就目前治療雙相型障礙的藥物主要為鋰、卡馬西平、丙戊酸鹽

16、等心境穩定劑。然而,在妊娠期使用心境穩定劑時又常令人陷入兩難境地,因用藥有招致胎兒促畸的風險,停藥又易引起病情復發。碳酸鋰碳酸鋰極易通過胎盤進入胎兒的循環和羊水中。動物實驗發現，碳酸鋰對大鼠的胎仔有致畸作用。根據丹1986 年 的胎兒在宮內接觸鋰制劑登記所得的資料顯示，在妊娠頭 3 個月使用碳酸鋰的183 例孕婦，其新生兒中有20例存在嚴重畸形，其中15例為心血管畸形，令人震驚的是15例中竟有5例埃布斯坦綜合征 （一種右房室瓣畸形合并房間隔缺損的心血管異常），而正常人群中這種畸形的發生率為 1/20000。其他畸形還有腦積水合并脊柱裂、脊髓脊膜突出，畸形足以及小耳畸形等。碳酸鋰基于現有的資料，

17、在妊娠頭 3個月內使用碳酸鋰的孕婦，其新生兒患埃布斯坦綜合征的幾率為 1/8000 ，為正常人群的 2.5 倍。妊娠晚期用藥主要導致新生兒發紺、肌張力低下、呼吸困難，嗜睡、心律失常，以及腎臟和甲狀腺功能障礙等。這些中毒表現大部分在新生兒出生后的 7-14 日消失。故妊娠期應避免使用碳酸鋰。心境穩定劑 同樣地,在服用卡馬西平、丙戊酸鈉的妊娠者中有報告發現新生兒出 現了中樞神經管缺損,維生素K缺乏引起的出血性疾病。動物實驗中也發現丙戊酸鹽可自由擴散臍帶而通透于母體與胎兒之間,且母子血濃度幾乎相等。臨床上習慣將丙戊酸鹽引起的新生兒外貌奇特,肌張力低下,或伴有聲門下粘膜腫瘤現象稱為 “丙戊酸鹽胎兒綜合

18、征” 。 抗焦慮藥地西泮動物實驗發現本品有致畸作用，胎仔中發生腭裂的較多，但在人類尚無足夠的證據證實本品有致畸作用。妊娠早期用藥可引起胎兒多種畸形，以唇裂、腭裂、先天性腹股溝疝、心臟畸形多見。但有研究資料指出，孕婦在妊娠的頭 3個月服用本品對唇裂和腭裂的發生并無重要的影響，唇裂和腭裂的發生率分別為 0.2%、0.4% 。妊娠中期應用則可發生血管瘤及心臟畸形，如合并吸煙則先天畸形的發生率比正常人群高 3-7 倍。妊娠晚期或分娩時使用本品可出現胎心率變異消失，胎動減少。精神藥物對哺乳嬰兒的影響概 述母乳喂養對嬰兒的發育、母親產后身體恢復均有益處，因而被大力提倡。但是有關哺乳期精神藥物的使用涉及復雜

19、的風險效益分析，需要對以下幾方面進行評估：藥物對嬰兒的生長發育造成影響的可能性及程度；不進行藥物治療導致母親精神疾病復發或加重的可能性，以及由此對嬰兒成長的影響大??；停止哺乳對母親及嬰兒的影響。概 述一般來說，需長期服藥的母親應停止哺乳。但有些患有精神疾患的母親考慮到母乳對嬰兒有益及其衛生經濟的特點，堅持要求哺乳而拒絕治療。如果能允許她們哺乳，而藥物對嬰兒又不會造成不良的影響，那么她們就會配合治療。目前，氯丙瞇嗪是美國兒科學會惟一列為適合于哺乳期母親服用的抗抑郁劑。哺乳期母親若需要服用心境穩定劑，則選用丙戊酸鈉和卡馬西平。在用藥過程中應與兒科醫生合作，監測嬰兒的發育及軀體功能變化，警惕藥物對嬰

20、兒的不良反應概 述妊娠期，尤其頭3個月服用鋰鹽的患者，其胎兒致畸率可高達412，其中尤以心血管畸形的風險率高。對有躁狂病史而正常間歇期很長的患者、或雙相型患者，受孕前即應將鋰鹽逐漸停用。有躁狂和抑郁頻繁發作史的嚴重雙相障礙患者，因復發風險高，妊娠期不宜停藥者，可改用風險較低的卡馬西平或丙戊酸鈉。妊娠頭3個月如已有鋰鹽接觸史者，可于妊娠1618周作胎兒心臟超聲波檢查，以便及早發現先天畸形，及時處理。概 述對于妊娠中后期以鋰鹽作維持治療者，在分娩前應將藥量減低2530，以避免或減輕藥物對胎兒和母體的毒性。由于產褥期是雙相障礙發生或復發的高危期，所以此期不宜完全停藥。若持續使用心境穩定劑，應定期監測

21、母親血漿藥物濃度及甲狀腺功能，必要時補充維生素K，定期作超聲檢查或羊水檢查。產后注意觀察新生兒，監測嬰兒體內藥物濃度，定期檢查嬰兒甲狀腺功能，必要時也可使用維生素K。概 述妊娠頭3個月接觸卡馬西平或丙戊酸鈉可能增加胎兒神經管發育障礙的風險。但若采用最低有效劑量，可能減少脊柱裂等的發生率。神經管發育缺陷與母親葉酸水平降低有關，目前尚無資料顯示孕婦補充葉酸后能否降低胎兒脊柱裂的發生率。但對妊娠期持續服用丙戊酸鹽或卡馬西平的患者，可以預防性的補充葉酸，從妊娠前4周起開始服用葉酸，劑量為每日4 mg，用至妊娠期第3個月末。妊娠1619周，對胎兒作超聲波檢查，確診胎兒有無脊柱裂。三環抗抑郁藥(TCAs)有關哺乳期使用阿米替林的一些報道發現,每日口服75mg175mg婦女的乳汁中有可察覺濃度的阿米替林及去甲替林,嬰兒血清分析則未發現可測定的濃度,對哺乳嬰兒無不利影響。氯丙咪嗪是美國