1、毛霉菌病的診斷和治療毛霉菌病是一種由毛霉菌感染引起的侵襲性真菌疾病，具有較高的發病率和病死率，人類主要通過吸入真菌孢子囊而獲得感染，偶爾可通過攝入被污染的食物或皮膚創傷而感染。該病于1876年首次被Frbinger描述，他通過尸檢病理發現1例患有腫瘤的德國患者右肺有出血性梗死并伴有真菌菌絲和少量孢子囊改變。自然界中毛霉菌無處不在，形態上顯示為寬大、不規則，無分隔或極少分隔，直角分枝的帶狀菌絲。目前研究表明，毛霉菌目下有11個屬和大約27個種與人類毛霉菌病感染有關，其中根霉屬（Rhizopusarrhizus）是導致全球毛霉菌病的最常見的致病屬，其次是毛霉屬（Mucor）、根毛霉屬（Rhizom

2、ucor）；而傘狀毛菌屬（Lichtheimia）、鱗質霉屬（Apophysomyces）和小克銀漢霉屬（Cunninghamella）等較少見。毛霉菌主要感染免疫功能低下的嚴重基礎疾病患者，例如血液系統惡性腫瘤、實體器官或造血干細胞移植、未被控制的糖尿病和/或伴有酮癥酸中毒等。在嚴重免疫功能低下患者中，毛霉菌可與宿主內皮細胞發生特異性結合而引起內皮細胞損傷和菌絲侵入血管，導致疾病播散，血栓形成和組織壞死。盡管毛霉菌病是一種罕見的疾病，但其病死率極高，局部感染病死率20%50%，而在播散性毛霉菌病中病死率可高達70%90%，因此，及早診斷和治療將有助于降低患者病死率。鑒于此，以下綜述毛霉菌病的

3、流行病學、易感因素、發病機制、臨床表現以及診斷和治療等方面的最新進展。一、流行病學目前有關毛霉菌病流行病學研究資料大多數據來自病例報告和病例回顧性研究，且發達國家和發展中國家之間存在毛霉菌病流行病學方面的差異。盡管毛霉菌病很少見，但在過去的20年中，全球的發病率仍有增加，尤其是在法國和印度。在法國，國家醫院數據庫從2001年至2010年發現35 876例侵襲性真菌感染，其中1.5%是由于毛霉菌病引起的。法國另一項研究顯示，毛霉菌病的發病率從1997年的0.7/1 000 000增加到2006年的1/1 000 000。而在印度，毛霉菌病的患病率約為 0.14/1 000，是發達國家毛霉菌病患病

4、率的80倍。發病率的上升也可能與免疫抑制患者的數量增加以及使用伏立康唑和卡泊芬凈有關。在對美國25個移植中心的前瞻性觀察性研究中，毛霉菌的發生率從2001年的1.7/1 000增加到2004年的6.2/1 000，而其他機會性霉菌的發生率則保持不變。在真實世界中，毛霉菌病的真實發病率/患病率可能更高，因為許多病例由于難以從深部組織采集樣本以及診斷方法的低靈敏度而未被診斷。二、易感因素研究表明，毛霉菌的易感因素或潛在疾病包括糖尿病伴或不伴酮癥酸中毒、血液系統惡性腫瘤、其他惡性腫瘤、器官移植、嗜中性粒細胞減少癥、長期糖皮質激素的使用、創傷、鐵超負荷、非法靜脈吸毒、新生兒早產和營養不良等。當真菌的孢

5、子由于外傷或燒傷而直接接種在皮膚上時，也有可能導致免疫功能正常的患者受到感染。毛霉菌病的危險因素因地理位置而異，在來自歐洲的研究中接受化療的血液系統惡性腫瘤患者以及接受異體干細胞移植的患者多見，而在印度毛霉菌病主要發生在不受控制的糖尿病或創傷患者中。抗真菌藥物如伏立康唑和卡泊芬凈等對毛霉菌無活性的藥物使用亦與毛霉菌感染有關。除了這些與宿主相關的風險因素外，許多病例可能與醫院環境、建筑工地、空氣過濾器污染或各種與醫療保健相關的器械和設備有關，例如污染的繃帶、黏性敷料、中央靜脈導管和木制壓舌板等。三、致病機制毛霉菌可通過吸入、攝入被污染的食物或破損的皮膚進入易感宿主，這些途徑導致了鼻-眶-腦、肺、

6、胃腸道或皮膚/傷口感染。毛霉菌病的特征之一是其血管侵入特性，導致血管血栓形成并最終導致組織壞死。已知酮癥酸中毒和去鐵胺使用的患者易患毛霉菌病，揭示高血糖、鐵和酸化酮體等在毛霉菌感染的重要性。據報道，血管入侵與根霉屬的孢子包被蛋白家族（CotH）之間的相互作用有關，同時孢子表面與宿主內皮細胞內表達的內皮糖調節蛋白78（GRP78）相互作用易觸發宿主細胞損傷和隨后真菌入血導致血源性播散。血清葡萄糖、鐵和酮體水平的升高會增加真菌的生長并誘導GRP78和CotH的表達，從而導致根霉菌侵襲宿主組織的能力增強，并解釋了糖尿病和去鐵胺治療的患者易感毛霉菌病的原因。然而，目前絕大多數關于毒力以及酮癥酸中毒和毛

7、霉菌病發生之間關系的研究都是基于根霉菌種進行的。此外，宿主的單核細胞和嗜中性粒細胞的數量減少以及功能受損也是毛霉菌病的重要危險因素，因為這些免疫細胞能抑制毛霉菌的孢子生長，這些易感宿主包括患有血液系統疾病、糖尿病、艾滋病或肝硬化患者，還有實體器官移植和正在接受大劑量類固醇治療等患者。四、臨床表現毛霉菌病在易感宿主中可表現為6種不同的臨床綜合征，根據被累及的解剖部位不同，它們被分類為鼻-眶-腦、肺、皮膚、胃腸道，播散性和罕見表現形式如心內膜炎、骨髓炎、腹膜炎和腎臟感染等，感染的主要部位根據毛霉菌的不同種屬而有所不同。另外幾項研究表明，患者的潛在疾病與感染部位亦有關系，在血液系統惡性腫瘤和中性粒細

8、胞減少癥患者中肺毛霉菌病多見，鼻-眶-腦毛霉菌病多見于糖尿病患者，而創傷通常易導致皮膚毛霉菌病。肺部毛霉菌感染是毛霉菌病患者中最常見的感染類型之一，其非特異性癥狀包括發熱，咳嗽，呼吸困難和胸痛。病變通常累及肺實質，但可能延伸到胸壁、肺動脈、主動脈、縱隔或心包，咯血可能是由于浸潤至肺動脈引起。鼻-眶-腦毛霉菌病通常在糖尿病患者多見，而這類患者很少發生肺部感染。患者吸入真菌孢子可使真菌播散至鼻旁竇，然后感染可以迅速延伸至相鄰組織蝶骨、蝶竇、眼眶和海綿竇，最后播散至大腦。黑色焦痂常提示局部組織壞死以及感染局部播散可能。在22例鼻-眶-腦毛霉菌病患者中，主要表現有單側面部疼痛（86%）、多發性顱神經麻

9、痹（68%）、眶周水腫（59%）、發熱（50%）和復視（41%）。皮膚毛霉菌病主要由于各種外傷、手術或燒傷導致患者皮膚屏障受損，真菌孢子直接接種到受損皮膚而感染，可導致皮膚向各器官播散，由器官向皮膚播散的反而非常罕見。皮膚膿腫、腫脹、壞死、干潰瘍和焦痂是皮膚毛霉菌病的特征性表現。非特異性紅斑也可能是免疫抑制患者的播散性疾病的皮膚表現，如出現皮膚壞死、發紅、腫脹、膿性分泌物和發霉等改變。原發性胃腸道疾病是毛霉菌病的一種罕見形式，由于臨床癥狀和體征缺乏特異性，所以臨床上診斷該疾病極為困難。它可以通過攝入污染的食物如發酵乳和干面包感染，也可以通過醫療保健感染。一項回顧性研究顯示，在胃腸道毛霉菌病中，

10、腸道為最常見的感染部位（占64.2%），其次為胃（占33%）；成人常可表現出腹脹、發熱或胃腸道出血癥狀，而早產兒是胃腸道毛霉菌病的常見危險人群。播散性毛霉菌病是指涉及至少兩個非連續部位的感染，在鐵超負荷尤其是接受去鐵胺治療以及嚴重的免疫抑制患者中高發，最常見的播散部位是肺臟、鼻竇、軟組織、中樞神經系統、肝臟和腎臟等。毛霉菌病的其他罕見表現形式包括心內膜炎、骨骼和關節感染、腹膜炎和腎盂腎炎等，值得注意的是毛霉菌病是靜脈吸毒者發生心內膜炎的罕見原因。骨關節毛霉菌病主要在創傷或手術干預后發生。腹膜炎在接受持續非臥床腹膜透析的患者以及靜脈吸毒者和腎移植患者的孤立腎毛霉菌病等患者中已有報道。五、診斷方法

11、毛霉菌病的診斷可以通過早期識別宿主因素，仔細評估患者臨床表現，同時借助影像學檢查、組織病理學和臨床微生物學以及分子檢測等手段來實現。對于血液系統惡性腫瘤和疑似肺毛霉病的患者，高分辨率CT能夠檢測出與血管侵入性絲狀真菌的特征性病變如結節、暈輪征、反向暈輪征、空腔、楔形浸潤以及與胸膜炎疼痛相關的胸腔積液等；其中反向暈輪征象是一種環形或新月形實變的不透明的磨玻璃影，似乎是毛霉菌病的典型的早期CT模式；肺動脈CT血管造影可發現血管閉塞。對于有面部疼痛、鼻竇炎、突眼、眼肌麻痹或新診斷的黑色素痣，或兩者兼有的糖尿病患者，強烈推薦頭顱CT或MRI來確定是否存在鼻竇炎。如果診斷為鼻竇炎，則強烈建議使用內窺鏡下

12、活檢明確是否有毛霉菌病。毛霉菌病的確診依賴于組織病理學和培養，毛霉菌容易侵犯血管、破壞受累器官的組織，導致血管血栓形成及組織壞死而出現黑色焦痂。為明確感染可選擇蘇木精-伊紅（HE）染色、高碘酸-希夫（PAS）染色以及六胺銀染色，其中六胺銀染色是首選，在組織標本切片中可顯示為寬大、不規則，無分隔或極少分隔或直角分枝的菌絲。一般組織病理即使有毛霉菌的特征性改變，組織培養也可能為陰性，同樣血培養也很少呈陽性。毛霉菌的血清學檢測半乳甘露聚糖（GM試驗）和1，3-D 葡聚糖檢測（G 試驗）均呈陰性。基于血清或組織的定量聚合酶鏈反應（PCR）可很好地應用于毛霉菌的分子診斷技術中。基質輔助激光解吸/電離飛行

13、時間質譜（MALDI-TOF）似乎是另一種從培養物中識別霉菌的具有高準確度的工具。血宏基因組學第二代測序（mNGS）有可能從血液樣本中檢測出侵襲性霉菌感染，并有望對這些感染進行早期診斷。六、治療毛霉菌病的治療原則包括對疾病的嚴重程度進行風險分層，同時進行早期臨床和實驗室診斷；及時開始有效的抗真菌治療，積極手術清除壞死病灶；如果有可能，可逆轉或終止潛在的誘發因素，早期診斷和及時治療可以防止組織器官進行性損傷而留下后遺癥，并可能提高患者存活率。目前臨床上被推薦用于治療毛霉菌病的藥物主要有兩性霉素B及其脂質制劑、艾沙康唑和泊沙康唑等。歐洲醫學真菌學聯合會（ECMM）指南建議當懷疑毛霉菌病時，如果有條件進行手術治療則強烈建議手術干預，同時推薦使用大劑量兩性霉素B脂質體進行一線治療，其每天使用劑量推薦為510 mg/kg；而艾沙康唑和泊沙康唑則被推薦作為毛霉菌病挽救治療的首選。另有研究顯示，盡管兩性霉素B脂質體腎毒性的發生率較低，但由于其價格較昂貴，在亞洲和非洲國家更多的使用兩性霉素B治療。兩性霉素B的常用日劑量為0.71 mg/kg，使用同時常規給予水化治療以減輕相關腎臟毒性和電解質紊亂，這樣使得兩性霉素B脂質體似乎沒有更多的存在優勢。在宿主沒有潛在免疫抑制的情況下，伊曲康唑可能是治療皮膚毛霉菌病的有用替代方法。目前針對毛霉菌病的確切療程尚不明確，通常需要數周至