1、第九章 白血病第一節(jié) 概述第二節(jié) 急性白血病第三節(jié) 慢性髓系白血病第四節(jié) 慢性淋巴細(xì)胞白血病 作者 : 吳德沛 單位 : 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院第四節(jié) 慢性淋巴細(xì)胞白血病一、慢性淋巴細(xì)胞白血病的定義二、慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)三、慢性淋巴細(xì)胞白血病的實(shí)驗(yàn)室檢查四、慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷與鑒別診斷五、慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分期六、慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療七、慢性淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)后重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握慢性淋巴細(xì)胞白血病的定義；診斷及鑒別診斷；Rai和Binet分期；治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查慢性淋巴細(xì)胞白血病的病因及發(fā)病機(jī)制、發(fā)病情況、預(yù)后及國內(nèi)外進(jìn)展內(nèi)科學(xué)（第9版）一、

2、慢性淋巴細(xì)胞白血病的定義慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）是一種進(jìn)展緩慢的成熟B淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤，以外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)等淋巴組織中出現(xiàn)大量克隆性B淋巴細(xì)胞為特征。CLL細(xì)胞形態(tài)上類似成熟淋巴細(xì)胞，但免疫學(xué)表型和功能異常。CLL均起源于成熟B細(xì)胞，病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。本病在西方國家是較常見的成人白血病，但在亞洲發(fā)病率顯著下降。內(nèi)科學(xué)（第9版）本病好發(fā)于老年人群，男性病人多見。起病緩慢，多無自覺癥狀，多數(shù)病人在常規(guī)體檢或因其他疾病就診時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。有癥狀者早期可表現(xiàn)為乏力、疲倦、消瘦、低熱、盜汗等。大約60%80%的病人存在淋巴結(jié)腫大，多見于頭頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝等部位。腫大淋巴結(jié)

3、一般為無痛性、質(zhì)韌、無粘連，可逐漸增大或融合；影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)縱膈、腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)腫大；腫大的淋巴結(jié)可壓迫組織出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。二、慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)內(nèi)科學(xué)（第9版）由于免疫功能失調(diào)，約10%15%的CLL病人可并發(fā)自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性貧血（AIHA）、免疫性血小板減少癥（ITP）等。部分病人可轉(zhuǎn)化為幼淋巴細(xì)胞白血病（PLL）、Richter綜合征（CLL轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤）。二、慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床表現(xiàn)內(nèi)科學(xué)（第9版）（一）血象主要特征為淋巴細(xì)胞持續(xù)性增多，外周血B淋巴細(xì)胞絕對值5109/L（至少持續(xù)3個(gè)月）；中性粒細(xì)胞比值降低。多數(shù)病人的白血病

4、細(xì)胞形態(tài)與成熟小淋巴細(xì)胞類同；偶可見原始淋巴細(xì)胞。多數(shù)病人外周血涂片可見破碎細(xì)胞（涂抹細(xì)胞）。少數(shù)病人細(xì)胞形態(tài)異常，胞體較大，不成熟，胞核有深切跡（Reider細(xì)胞）。隨病情進(jìn)展，可出現(xiàn)血小板減少和貧血。三、慢性淋巴細(xì)胞白血病的實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)科學(xué)（第9版）（二）骨髓象有核細(xì)胞增生明顯活躍或極度活躍，淋巴細(xì)胞40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主。紅系、粒系及巨核系細(xì)胞增生受抑，晚期可明顯減少。伴有溶血時(shí)，幼紅細(xì)胞可代償性增生。三、慢性淋巴細(xì)胞白血病的實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)科學(xué)（第9版）（三）免疫學(xué)檢查CLL細(xì)胞具有單克隆性，呈現(xiàn)B細(xì)胞免疫表型特征：表面免疫球蛋白（sIg）弱陽性，多為IgM或IgM和IgD型，呈或單克

5、隆輕鏈型；CD5、CD19、CD79a、CD23陽性；CD20、CD22、CD11c弱陽性；FMC7、CD79b陰性或弱陽性；CD10、cyclinD1陰性。可應(yīng)用免疫表型的積分系統(tǒng)與其他B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病進(jìn)行鑒別。60%有低球蛋白血癥，20%抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，8%出現(xiàn)AIHA。三、慢性淋巴細(xì)胞白血病的實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)科學(xué)（第9版）（四）細(xì)胞遺傳學(xué)檢查常規(guī)顯帶1/31/2的病人有克隆性核型異常。由于細(xì)胞有絲分裂相較少，染色體異常檢出率較低。間期熒光原位雜交（ FISH ）能明顯提高檢出率，可檢測到80%的病人存在染色體異常。單純13q14缺失提示預(yù)后良好，12號(hào)染色體三體和正常核型預(yù)后中等

6、，17p13及11q2223缺失預(yù)后差。三、慢性淋巴細(xì)胞白血病的實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)科學(xué)（第9版）（五）分子生物學(xué)檢查約50%60%發(fā)生IGHV基因體細(xì)胞突變，IGHV突變發(fā)生于后生發(fā)中心，預(yù)后良好。無IgHV突變者，起源于前生發(fā)中心，多數(shù)高表達(dá)CD38、ZAP70，預(yù)后不良。約5%8%存在 p53 基因突變，與疾病進(jìn)展有關(guān)，對治療抵抗，生存期短。SF3B1、NOTCH1、MYD88 等基因突變，可能與CLL發(fā)病和耐藥相關(guān)。三、慢性淋巴細(xì)胞白血病的實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)科學(xué)（第9版）診斷。臨床表現(xiàn)。外周血B淋巴細(xì)胞絕對值5109/L（至少持續(xù)3個(gè)月）。典型的細(xì)胞形態(tài)和免疫表型特征。四、慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷與

7、鑒別診斷內(nèi)科學(xué)（第9版）鑒別診斷（一）病毒感染引起的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多癥淋巴細(xì)胞呈多克隆性和暫時(shí)性增多，隨感染控制可恢復(fù)正常。（二）其他B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病濾泡淋巴瘤；套細(xì)胞淋巴瘤；脾邊緣區(qū)淋巴瘤等；如侵犯骨髓則與CLL易混淆，結(jié)合病史及實(shí)驗(yàn)室檢查可鑒別。四、慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷與鑒別診斷內(nèi)科學(xué)（第9版）（三）幼淋巴細(xì)胞白血病（PLL）老年多見，白細(xì)胞增高，脾大，形態(tài)學(xué)可見55%的帶核仁的幼稚淋巴細(xì)胞。PLL細(xì)胞高表達(dá)FMC7、CD22和SmIg，CD5陰性。幼稚淋巴細(xì)胞10%而55%的CLL稱為CLL伴幼淋細(xì)胞增多（CLL/PL）。（四）毛細(xì)胞白血病（HCL）多數(shù)為全血細(xì)胞減少伴脾大

8、，少數(shù)病人白細(xì)胞升高，淋巴結(jié)腫大少見。形態(tài)學(xué)可見“毛細(xì)胞”，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反應(yīng)陽性。CD5陰性，高表達(dá)CD25、CD11c、CD103和CD123。BRAFV600E 突變。四、慢性淋巴細(xì)胞白血病的診斷與鑒別診斷內(nèi)科學(xué)（第9版）五、慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分期分期目的 : 幫助選擇治療方案及評(píng)估預(yù)后。分期標(biāo)準(zhǔn)：Rai 分期和 Binet 分期。內(nèi)科學(xué)（第9版）注：*5個(gè)區(qū)域包括頭頸部、腋下、腹股溝、脾、肝；肝、脾腫大專指體檢陽性分期 標(biāo)準(zhǔn)中位存活期Rai分期0血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多150月0+淋巴結(jié)腫大101月+脾臟腫大、肝臟腫大或肝脾均大71月+貧血（Hb110g/L）19月+血小

9、板減少（100109/L）19月Binet分期A血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，3個(gè)區(qū)域的淋巴組織腫大*12年B血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多，3個(gè)區(qū)域的淋巴組織腫大7年C與B期相同外，尚有貧血（Hb：男性110g/L，女性100g/L）或血小板減少（100109/L）2年五、慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床分期內(nèi)科學(xué)（第9版）六、慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療根據(jù)臨床分期、癥狀和疾病活動(dòng)情況而定。CLL為慢性惰性病程，早期治療并不能延長病人生存期。早期（Rai 0期或Binet A期）病人無需治療，定期復(fù)查即可。內(nèi)科學(xué)（第9版） 出現(xiàn)下列情況之一說明疾病高度活動(dòng)，應(yīng)開始治療：體重減少10%、極度疲勞、發(fā)熱（超過38）2周

10、、盜汗；巨脾或進(jìn)行性脾腫大或脾區(qū)疼痛；淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大或直徑10cm；進(jìn)行性外周血淋巴細(xì)胞增多，2個(gè)月內(nèi)增加50%，或倍增時(shí)間6個(gè)月；出現(xiàn)自身免疫性血細(xì)胞減少，糖皮質(zhì)激素治療無效；骨髓進(jìn)行性衰竭；貧血和（或）血小板減少進(jìn)行性加重；在疾病進(jìn)展期（、期或C期），卻無疾病進(jìn)展表現(xiàn)者，有時(shí)也可“觀察和等待”。六、慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療內(nèi)科學(xué)（第9版）既往CLL治療多為姑息性，一般要求毒性小，減輕腫瘤負(fù)荷，改善癥狀。近來發(fā)現(xiàn)，治療后獲得CR的病人生存期較部分緩解和無效者長，因此治療應(yīng)致力于提高CR率，并盡可能清除微小殘留病。六、慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療內(nèi)科學(xué)（第9版）（一）化學(xué)治療1.烷化劑苯丁酸氮芥

11、（chlorambucil，CLB）：對初治CLL單藥治療反應(yīng)率50%60%，但CR率低；多用于年齡大、不能耐受其他化療或有合并癥的病人。環(huán)磷酰胺：療效與CLB 相當(dāng)，組成COP或CHOP方案并不優(yōu)于單藥。苯達(dá)莫司汀（bendamustine）：是一種新型烷化劑，兼具有抗代謝功能和烷化劑作用，單藥治療CLL有較高的治療反應(yīng)率和CR率。六、慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療內(nèi)科學(xué)（第9版）（一）化學(xué)治療2.嘌呤類似物氟達(dá)拉濱（fludarabine，F(xiàn)lu），總反應(yīng)率約6080%，CR率達(dá)20%30%，中位緩解期約是CLB的2倍，但二者總生存期無差異；烷化劑耐藥者換用Flu仍有效。嘌呤類似物聯(lián)合烷化劑，優(yōu)

12、于單用Flu，能延長無進(jìn)展生存期，也用于治療難治復(fù)發(fā)CLL克拉屈濱、噴司他丁。3.糖皮質(zhì)激素。主要用于合并自身免疫性血細(xì)胞減少時(shí)的治療，一般不單獨(dú)應(yīng)用。六、慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療內(nèi)科學(xué)（第9版）（二）免疫治療利妥昔單抗（rituximab）是人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體。CLL細(xì)胞表面CD20表達(dá)較少、血漿中存在可溶性CD20分子，因此利妥昔單抗在CLL病人體內(nèi)清除過快，需加大劑量或密度才能有效。與阿侖單抗相比，利妥昔單抗?jié)撛诘拿庖咭种谱饔幂^弱。六、慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療內(nèi)科學(xué)（第9版）（三）化學(xué)免疫治療 利妥昔單抗聯(lián)合化療藥物有協(xié)同效應(yīng)，提高總體反應(yīng)率和生存。FC聯(lián)合利妥昔單抗（FCR

13、方案）治療初治CLL，CR率達(dá)70%，總反應(yīng)率90%。（四）分子靶向治療BTK、PI3K、Syk等多種分子信號(hào)通路異常激活，相應(yīng)抑制劑可能成為新藥。伊布替尼：BTK通路的特異性抑制劑，已應(yīng)用于CLL病人的一線和挽救治療，單藥治療反應(yīng)率90%，11%病人達(dá)到CR，副作用少。六、慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療內(nèi)科學(xué)（第9版）（五）造血干細(xì)胞移植 大多數(shù)病人無需移植，但高危或復(fù)發(fā)難治病人可作為二線治療。Allo-HSCT可使部分病人長期存活甚至治愈，但移植的相關(guān)并發(fā)癥多。非清髓性移植（NST）可降低CLL移植相關(guān)死亡率，延長生存期。（六）并發(fā)癥治療低球蛋白血癥、中性粒細(xì)胞缺乏及老齡使病人極易感染，應(yīng)積極治療和預(yù)防。反復(fù)感染或嚴(yán)重低球蛋白血癥病人可靜脈輸注免疫球蛋白。并發(fā)AIHA或ITP者可用糖皮質(zhì)