1、 化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資料的技術(shù)要求及案例分析李 眉中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所2021/7/20 星期二1一. 概 述2021/7/20 星期二2(一)原料藥的概念 指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的, 用于制造藥物制劑的活性成分，簡(jiǎn)稱API（active pharmaceutical ingredient）。 2021/7/20 星期二3API（Activity Pharmaceutical Ingredient）： 用于藥品生產(chǎn)的一種物質(zhì)或混合物。當(dāng)它被用于藥品生產(chǎn)時(shí)，它會(huì)成為藥品中的一種活性成分。這種物質(zhì)用來促

2、進(jìn)藥理學(xué)活動(dòng)并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。2021/7/20 星期二4(二) 國(guó)內(nèi)外原料藥的注冊(cè)管理方式 中國(guó) 實(shí)行批文號(hào)管理。藥品生產(chǎn)企業(yè), 獨(dú)立注冊(cè)申報(bào), 獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)。 需全套技術(shù)資料，與制劑同時(shí)申報(bào)（仿制藥除外）。 2021/7/20 星期二5 藥品注冊(cè)管理辦法第二十五條：?jiǎn)为?dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證，且必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證的，必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。 2021/7/20 星期二6

3、 藥品注冊(cè)管理辦法第九十五條:“申請(qǐng)進(jìn)口藥品制劑， 原料藥和輔料尚未取得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的，則應(yīng)當(dāng)報(bào)送有關(guān)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等規(guī)范的研究資料?！?2021/7/20 星期二7附件2規(guī)定 申請(qǐng)制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件，包括： 原料藥的批準(zhǔn)證明文件 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)報(bào)告 原料藥生產(chǎn)企業(yè)的三證（營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書） 銷售發(fā)票 供貨協(xié)議2021/7/20 星期二8化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 基于該規(guī)定，對(duì)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：a單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，提供原料藥虛假證明性文件的；申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原料藥如系通過贈(zèng)送途徑獲得而未能提供

4、該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的；b單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，在藥品注冊(cè)過程中，所用原料藥的批準(zhǔn)文號(hào)已被廢止的，或原料藥生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷藥品生產(chǎn)許可證的；2021/7/20 星期二9 c制劑所用原料藥由相同申請(qǐng)人或不同申請(qǐng)人申報(bào)，原料藥申請(qǐng)已因現(xiàn)場(chǎng)核查被撤回或退回，或因其他各種原因不予不批準(zhǔn)或予以退審的；d所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如對(duì)于注射劑所用原輔料未按照“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”、“已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則”等相關(guān)要求進(jìn)行充分研究，原料藥和輔料的質(zhì)量達(dá)不到注射用要求的。2021/7/20 星期二10國(guó)內(nèi)原料藥藥學(xué)資料的要求 資料7：藥學(xué)綜述資料 資

5、料8：制備工藝的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 資料9：結(jié)構(gòu)確證的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 資料10：質(zhì)量研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 資料11：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明 資料12：樣品的檢驗(yàn)報(bào)告 資料14：穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 資料15：內(nèi)包材的選擇依據(jù)及質(zhì)標(biāo)2021/7/20 星期二11國(guó)外(歐美、加拿大等) 一般無批準(zhǔn)文號(hào)，隨制劑管理申報(bào) 制劑廠自產(chǎn)的原料藥：與制劑資料一并申報(bào) 制劑廠外購(gòu)的原料藥：采用藥品主卷（DMF，Drug Master File）模式 歐洲藥典收載的原料藥，審評(píng)通過后有批準(zhǔn)文號(hào) -“歐洲藥典適用性證書”(Certificate of Suitability to Monographs of the

6、 European Pharmacopoeia，COS，或稱CEP)2021/7/20 星期二12DMF資料的要求 藥品主卷（DMF，Drug Master File )是指向藥品管理部門提供的在藥品生產(chǎn)、包裝及貯存中所涉及到的研究設(shè)施、制備過程或物品的有關(guān)保密資料。 共分四類 I類：原料藥 / 藥物活性成分 還包括在藥物活性成分（API）合成中的中間體 II類：包裝材料 III類：著色劑、調(diào)味劑和其它添加劑 IV類：藥品 還包括藥品中間體2021/7/20 星期二13藥品主控文件內(nèi)容I類活性原料藥（公開和保密部分）題目申辦者的（“公開”）部分“保密”部分原料藥+3.2.S.1一般信息（名稱、

7、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)）+3.2.S.2生產(chǎn)+3.2.S.2.1生產(chǎn)商+3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制描述流程圖和簡(jiǎn)要描述+3.2.S.2.3原材料質(zhì)量控制+3.2.S.2.4 關(guān)鍵步驟控制如果相關(guān)+3.2.S.2.5 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證+3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝研究+2021/7/20 星期二14藥品主文件內(nèi)容I類活性原料藥（公開和保密部分）題目申辦者的（“公開”）部分“保密”部分3.2.S.3 特性描述+3.2.S.3.1 解釋+3.2.S.3.2 雜質(zhì)+3.2.S.4 原料藥質(zhì)量控制+3.2.S.5 參比標(biāo)準(zhǔn)品+3.2.S.6容器密閉系統(tǒng)+3.2.S.7穩(wěn)定性+3.2.A 附屬設(shè)備3.2.A.1

8、 生產(chǎn)車間及設(shè)備+3.2.A.2 外來物安全性評(píng)估+2021/7/20 星期二15DMF公開部分 生產(chǎn)方法概要合成路線概述（流程圖）包括純化方法在內(nèi)的簡(jiǎn)要描述潛在雜質(zhì)一覽表（有關(guān)雜質(zhì)和殘留溶劑）未使用動(dòng)物源或人源材料的聲明（如適用）2021/7/20 星期二16DMF保密部分 生產(chǎn)方法的詳細(xì)描述合成路線或生產(chǎn)工藝的詳細(xì)流程圖。詳細(xì)描述生產(chǎn)工藝過程，包括所有使用的反應(yīng)物和溶劑、原材料數(shù)量、設(shè)備及操作條件和一批有代表性的工業(yè)化生產(chǎn)批量收率。應(yīng)解釋替代工藝/重新加工。生產(chǎn)工藝中使用的所有原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。每一生產(chǎn)階段進(jìn)行的質(zhì)量控制檢查（反應(yīng)結(jié)束、干燥結(jié)束、合并餾分）和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。研磨設(shè)備詳細(xì)情況及

9、工藝參數(shù)。2021/7/20 星期二17DMF保密部分 發(fā)酵工藝應(yīng)提供的其它資料：微生物來源及分類培養(yǎng)基組成前體防腐劑名稱及配方用于去除外來物的工藝描述 2021/7/20 星期二18DMF保密部分 植物提取應(yīng)提供的其它資料：植物種類及提取部位產(chǎn)地及采集時(shí)間化肥、殺蟲劑、殺真菌劑等的性質(zhì)（如適用）確認(rèn)沒有毒性金屬和放射性2021/7/20 星期二19結(jié)構(gòu)解析及確證 對(duì)用于解析和確證原料藥結(jié)構(gòu)的方法的討論 清晰、放射標(biāo)記和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有藥典標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)同時(shí)獲得API與藥典參比標(biāo)準(zhǔn)品的UV和IR光譜圖。2021/7/20 星期二20理化性質(zhì)粒度分布 對(duì)于水溶性差的藥物粒度分布

10、結(jié)果使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的適當(dāng)限度進(jìn)行粒度分布檢查多晶型應(yīng)考察是否存在不同的結(jié)晶形式（如在不同溶劑中）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括一項(xiàng)確?？色@得首選多晶型的檢查2021/7/20 星期二21雜質(zhì)研究藥典標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)內(nèi)控雜質(zhì)未說明或未鑒別雜質(zhì)的一般限度（如不得過0.1%）殘留溶劑催化劑2021/7/20 星期二22原料藥質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 性狀鑒別含量測(cè)定雜質(zhì)其它特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目分析方法及驗(yàn)證應(yīng)穩(wěn)定以支持穩(wěn)定性試驗(yàn)2021/7/20 星期二23批分析符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求包裝尺寸、材料性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性參照ICH Q1A 進(jìn)行的穩(wěn)定性考察結(jié)果實(shí)際數(shù)值結(jié)果使用商品包裝根據(jù)擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)原料藥承諾繼續(xù)考察批次2021/7/2

11、0 星期二24無菌API的其它要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括的檢驗(yàn)項(xiàng)目重金屬檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn)API以及與無菌API接觸的所有材料（如一級(jí)包裝材料）的滅菌工藝驗(yàn)證符合GMP要求運(yùn)輸考察2021/7/20 星期二25藥物主控資料統(tǒng)計(jì)資料已經(jīng)有超過3300份DMF上報(bào)至加拿大衛(wèi)生部。DMF來自40個(gè)國(guó)家（美國(guó)、意大利、西班牙、加拿大、中國(guó)、印度、斯洛文尼亞等）, 超過840家公司每年超過250份新的DMF上報(bào)給加拿大衛(wèi)生部（10年前為50份）多數(shù)為I類藥DMF（API）正在對(duì)DMF指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)審修訂當(dāng)前的指導(dǎo)原則和管理程序2021/7/20 星期二26加拿大衛(wèi)生部DMF系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)為不掌握機(jī)密資料的申

12、辦者提供了有效工具;資料僅需上報(bào)一次，多個(gè)申辦者可相互參考;資料僅評(píng)審一次，評(píng)審程序更加高效;與其它藥政管理機(jī)構(gòu)（如歐盟EMEA）保持一致;2021/7/20 星期二27藥品主控文件主要不足I類藥品主控文件缺乏起始原材料信息起始原材料太復(fù)雜缺乏合成/生產(chǎn)方法/純化步驟的詳細(xì)內(nèi)容（如收率、批量）所有原材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺失或不完整（如雜質(zhì)控制不充分）缺乏幫助鑒別在大于鑒別限度濃度下發(fā)現(xiàn)的內(nèi)部雜質(zhì)（名稱和結(jié)構(gòu)）的資料2021/7/20 星期二28缺乏支持不檢查潛在雜質(zhì)（催化劑、殘留溶劑、毒性雜質(zhì)等）的相應(yīng)依據(jù)限度無法接受（不符合ICH或藥典標(biāo)準(zhǔn)）缺乏對(duì)對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)和/或潛在雙立體異構(gòu)體的質(zhì)量

13、控制無詳細(xì)的純化步驟（如色譜條件、生產(chǎn)過程控制）缺乏對(duì)參照標(biāo)準(zhǔn)特性的描述2021/7/20 星期二29COS/CEP的資料要求 概述資料：名稱、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址、上市歷史（上市國(guó)及產(chǎn)品）、GMP狀態(tài)及同意進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查的聲明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)及藥學(xué)資料： 詳細(xì)的生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)過程（起始原料、重要中間體）的質(zhì)控 分析方法的驗(yàn)證2021/7/20 星期二30 雜質(zhì) 溶劑 兩批產(chǎn)品的質(zhì)檢報(bào)告 其他技術(shù)要求（粒度、晶型等） 無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原） 穩(wěn)定性（明確有效期、包裝材料及貯存條件） COS證書的附件：非EP藥典雜質(zhì)及溶劑（與工藝相關(guān)）的限度2021/7/20 星期二31COS/CEP資料的特點(diǎn)1.

14、 CEP 只能用于Ph.Eur.收載的原料藥2. 獨(dú)立申請(qǐng), 集中評(píng)估3. 申請(qǐng)人可以是生產(chǎn)商,貿(mào)易商或代理商4. 需符合原料藥 GMP ICH Q7 5. 執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查 2021/7/20 星期二32DMF及 COS/CEP文件的編寫要求 CTD格式2021/7/20 星期二33CTD的背景介紹什么是CTD?Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件； 2001年8月，ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì))發(fā)行文件M4Q Common Te

15、chnical Document (通用技術(shù)文件) 目的：為如何組織遞交給藥政管理部門的申請(qǐng)文件提供了一個(gè)通用技術(shù)文件格式2021/7/20 星期二34該格式被美國(guó)、日本、歐洲聯(lián)盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)接受。就藥品注冊(cè)的格式達(dá)成統(tǒng)一意見；范圍：人用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用藥也接受這個(gè)格式；2021/7/20 星期二35總目錄1.1M1目錄或 總目錄,包括 M12.1CTD總目錄(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄2021/7

16、/20 星期二36編號(hào)系統(tǒng)1.0區(qū)域管理信息1.1M1目錄或總目錄2.1CTD目錄 (Mod 2,3,4,5)2.2引言2.3質(zhì)量概述2.4非臨床研究回顧2.5臨床研究回顧2.7臨床研究總結(jié)2.6非臨床研究的文字及表格總結(jié)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0質(zhì)量研究非臨床研究報(bào)告臨床研究報(bào)告 Module 22021/7/20 星期二37申請(qǐng)文件的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息 對(duì)于美國(guó)DMF文件，模塊1的要求應(yīng)包括（1）COVER LETTER （首頁(yè)）（2）STATEMENT OF COMMITMENT (聲明信）

17、（3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美國(guó)代理人的指定）（5） Letter of Authorization（授權(quán)信） （6）Holder Name Transfer Letter （證書持有人轉(zhuǎn)移）（7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函）（8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消與關(guān)閉）（9） Patent statement （專利聲明）2021/7/20 星期二38歐洲CEP證書申請(qǐng)： （1）申請(qǐng)表 （2）l

18、etter of Authorisation （授權(quán)信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受檢查的聲明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE風(fēng)險(xiǎn)的聲明） （6）le

19、tter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供樣品的聲明）2021/7/20 星期二39模塊2部分模塊2 文件綜述本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱專家報(bào)告，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的人員編寫該部分文件。2021/7/20 星期二40編號(hào)系統(tǒng): M22021/7/20 星期二412021/7/20 星期二42模塊3部分模塊3：質(zhì)量部分提供藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信息2021/7/20 星期二43模塊M32021/7/20 星期二44模塊4部分模塊4：非臨床研究報(bào)告提供原料藥

20、和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容2021/7/20 星期二45模塊5部分模塊5：臨床研究報(bào)告提供制劑在臨床實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容2021/7/20 星期二462021/7/20 星期二47 2010年9月 ,SFDA: 起草藥用原輔材料備案管理規(guī)定及其相關(guān)附件,并公開征求意見 近期擬發(fā)布管理規(guī)定正文 配套指導(dǎo)原則陸續(xù)發(fā)布 給予較長(zhǎng)時(shí)間的過渡期2021/7/20 星期二48我國(guó)實(shí)施審批制度的問題藥品制劑企業(yè)缺乏第一責(zé)任意識(shí)，對(duì)原輔材料質(zhì)量審計(jì)的主動(dòng)性不高，藥用原輔材料使用只能主要依賴于其批準(zhǔn)證明文件藥品監(jiān)督管理部門缺乏數(shù)據(jù)信息支持，監(jiān)督檢查不能溯源、監(jiān)管效率不高藥品監(jiān)督管理部門、藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥

21、用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任不清，藥品監(jiān)督管理部門承擔(dān)了企業(yè)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的責(zé)任2021/7/20 星期二49建立我國(guó)DMF制度的目標(biāo)2021/7/20 星期二50我國(guó)藥品DMF制度的構(gòu)想圍繞技術(shù)審評(píng)，以CDE審評(píng)系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺(tái)，逐步建立、推廣和完善我國(guó)的DMF系統(tǒng)?；究蚣?、管理方式和國(guó)際通用模式一致：自愿報(bào)送原則分為公開和非公開部分原則不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則按照CTD內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則持有者授權(quán)使用原則變更控制的原則2021/7/20 星期二51我國(guó)藥品DMF制度的基本內(nèi)容范圍：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。程序：按照要求提交符合CTD格式技術(shù)資料的過程。管理：

22、CDE具體維護(hù)、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。使用：藥品的技術(shù)審評(píng)和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。2021/7/20 星期二52中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件2010年5月5日發(fā)布了關(guān)于對(duì)CTD格式申報(bào)資料征求意見的函（食藥監(jiān)注函201086號(hào)）2010年9月30日正式發(fā)布化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求 （國(guó)食藥監(jiān)注2010387號(hào)） 2021/7/20 星期二53化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥）CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑）CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）2021/7/2

23、0 星期二54重點(diǎn)專注. 原料藥CTD格式申報(bào)資料撰寫要求原料藥質(zhì)量控制體系物料控制 / 包裝材料控制生產(chǎn)過程控制終產(chǎn)品控制工藝參數(shù)環(huán)境控制過程控制中間體控制和檢測(cè)2021/7/20 星期二55原料藥基本信息特性鑒定原料藥的控制生產(chǎn)信息對(duì)照品包裝材料和容器穩(wěn)定性2021/7/20 星期二56CTD格式申報(bào)資料的推行與最新要求強(qiáng)調(diào): 對(duì)藥品研發(fā)的影響五大亮點(diǎn) 重視工藝全過程的控制與規(guī)?；a(chǎn)的可行性; 重視對(duì)晶型研究的系統(tǒng)性; 雜質(zhì)的定性與溯源; 強(qiáng)化對(duì)原輔料的理化性質(zhì)的研究; 引入了國(guó)外的放行標(biāo)準(zhǔn)概念;2021/7/20 星期二57二. 原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)2021/7/20

24、 星期二58原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和/或生物變化過程具有較為復(fù)雜的中間控制過程生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反應(yīng)自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中2021/7/20 星期二59 確定目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)合成路線制備目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)確證工藝優(yōu)化中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn) 研究的一般過程2021/7/20 星期二60需關(guān)注的重點(diǎn)問題 1. 合成路線的選擇與設(shè)計(jì)要有依據(jù)； 2. 起始

25、原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn); 3. 制備工藝的全過程要進(jìn)行監(jiān)控; 4 工藝的研究要重視放大與驗(yàn)證;2021/7/20 星期二61關(guān)注之一:合成路線的選擇與設(shè)計(jì)要有依據(jù)強(qiáng)調(diào)：合理性2021/7/20 星期二62新的化學(xué)實(shí)體 根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮： a. 起始原料獲得的難易程度; b. 合成步驟的長(zhǎng)短; c. 收率的高低; d. 反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求; 確定合理的合成路線。 根據(jù)國(guó)內(nèi)外對(duì)類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報(bào)道，進(jìn)行綜合分析，確定適宜的合成方法。2021/7/20 星期二63結(jié)構(gòu)已知的藥物 通過文獻(xiàn)調(diào)研，對(duì)該藥物制備的研究情況有一個(gè)全面的了解，重點(diǎn)關(guān)注：a. 可行

26、性（原材料是否易得，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化）b. 可控性（反應(yīng)條件是否溫和、易控）c. 穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）d. 先進(jìn)性（所采用路線與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性）e. 合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價(jià)格和毒性等） 2021/7/20 星期二64 工藝路線的確定是工藝研究的第一步,也是至關(guān)重要的一步,直接決定了后續(xù)的各環(huán)節(jié)和研究?jī)?nèi)容。工藝路線的確定也是其他幾個(gè)環(huán)節(jié)綜合考慮的結(jié)果。 工藝路線確定的主要考慮因素: (1)工業(yè)化生產(chǎn)的可能性和可行性; (2)成本(合成策略 路線長(zhǎng)短 收率) (3)環(huán)保和勞保 注意: 充分調(diào)研 反復(fù)論證 深入研究 綜合評(píng)估 慎重確定2021/

27、7/20 星期二65實(shí)例1. 克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）2021/7/20 星期二66 此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。2021/7/20 星期二67FriedelCrafts反應(yīng)線路2 此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。2021/7/20 星

28、期二68線路3 本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步FriedelCrafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體25。盡管此路線長(zhǎng)，但是實(shí)踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts2021/7/20 星期二69實(shí)例2. 頭孢類3異構(gòu)體7-ACA母環(huán)結(jié)構(gòu)如下： 2021/7/20 星期二70頭孢吡肟合成過程中產(chǎn)生3異構(gòu)體的可能機(jī)制 2021/7/20 星期二71 產(chǎn)生3異構(gòu)體的途徑途徑之一: 由起始原料中引入的 措施 加強(qiáng)對(duì)起始原料質(zhì)量控制,對(duì)異構(gòu)體制訂嚴(yán)格的內(nèi)控

29、指標(biāo)途徑之二: 由合成過程中引入的 措施 在選擇適宜的工藝路線和反應(yīng)條件上下工夫,盡可能降低異構(gòu)體的比例2021/7/20 星期二72工藝路線的選擇: 選擇一:先7位酰化,后3位取代 7-ACA環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排,由2 3 高達(dá)30% 選擇二:先3位取代,后7位?；? 并使用二苯甲基作為2位羰基或7位氨基的保護(hù)基 可大大降低終產(chǎn)物中32021/7/20 星期二73 反應(yīng)條件的選擇 選擇一.使用TMSI 作為C3位乙酰氧基離去反應(yīng)試劑 可控制3異構(gòu)體的含量 選擇二.使用FreonTF 作為反應(yīng)溶劑 由于2異構(gòu)體在該溶劑中溶解度很低,在反應(yīng)過程中一旦生成2異構(gòu)體,立即從溶劑中沉淀析出,使反應(yīng)向2異

30、構(gòu)化轉(zhuǎn)移,大大降低了生成3異構(gòu)體的可能性2021/7/20 星期二74關(guān)注之二:起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)：規(guī)范性 2021/7/20 星期二75(1) 起始原料的一般要求化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確 API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件有商業(yè)來源理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴(yán)格2021/7/20 星期二76 ICH 、FDA 都將原料藥生產(chǎn)工藝的起始原料作為GMP要求的起點(diǎn) 但起始原料之前的生產(chǎn)和加工過程可以不受GMP要求的約束。 2021/7/20 星期二77 在起始原料的選擇和質(zhì)控上 FDA要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)充分考慮如何降低上市后起始

31、原料質(zhì)量變化可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)， 所謂的質(zhì)量變化包括: 起始原料的結(jié)構(gòu)（組成）、 雜質(zhì)概況、 含量（效價(jià)） 其它 可能影響制劑行為的質(zhì)量屬性的變化。2021/7/20 星期二78 作為選擇起始原料的依據(jù)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分的生產(chǎn)過程信息，以供FDA對(duì)原料藥的質(zhì)量和安全性進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)。2021/7/20 星期二79FDA在評(píng)價(jià)起始原料的合理性時(shí)會(huì)考察以下幾個(gè)方面的內(nèi)容： 1）起始原料選擇依據(jù)；2）起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；3）起始原料后續(xù)各工藝步驟的質(zhì)控方法等。 另外，申請(qǐng)人可以在遞交申請(qǐng)前就起始原料的選擇問題與FDA進(jìn)行討論。 2021/7/20 星期二80起始原料的選擇依據(jù) 1. 具有“巨大非藥用市場(chǎng)

32、”的起始原料 指在一個(gè)化合物的全部市場(chǎng)中，用于原料藥制備的市場(chǎng)份額僅占很小的部分，即該化合物在 “藥用起始原料”之外的市場(chǎng)中已被廣泛接受。 如果該化合物作為“非藥用起始原料”具備的質(zhì)量不足于保證原料藥的質(zhì)量要求，需要對(duì)其進(jìn)行了純化處理以提高質(zhì)量，那么該化合物的純化過程應(yīng)當(dāng)與原料藥的生產(chǎn)工藝過程資料一并提交。2021/7/20 星期二81 2、不具有“巨大非藥用市場(chǎng)”的起始原料(1) 該起始原料僅用于原料藥的生產(chǎn)；(2) 為制備臨床研究用的原料藥，生產(chǎn)商必需親自（或委托另一家公司）合成該起始原料； (3) 現(xiàn)有的起始原料生產(chǎn)商必需放大生產(chǎn)工藝才能滿足臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)原料藥的需求；(4) 該起始原料的制

33、備方法由原料藥的生產(chǎn)商提供并委托其它公司進(jìn)行生產(chǎn)。2021/7/20 星期二82不具有“巨大非藥用市場(chǎng)”起始原料的選擇原則 I 工藝長(zhǎng)度 FDA并未明確到底保留幾步反應(yīng)是可以接受的，而是強(qiáng)調(diào) 工藝步驟越長(zhǎng)，起始原料質(zhì)控的安全范圍越寬； 并可以大大降低起始原料對(duì)原料藥質(zhì)量控制和安全性可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。 2021/7/20 星期二83 II 分離和純化 作為起始原料的化合物應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過分離純化的物質(zhì)。 與未經(jīng)處理的粗品相比，經(jīng)過分離純化的起始原料大大降低了雜質(zhì)或降解物可能對(duì)原料藥質(zhì)量造成的負(fù)面影響。2021/7/20 星期二84 III 雜質(zhì)的引入 作為起始原料的化合物不應(yīng)成為原料藥雜質(zhì)的重要來源。

34、判定標(biāo)準(zhǔn)為 起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于0.1% 2021/7/20 星期二85 IV 結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度 從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分， 而且，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物（如含有多個(gè)手性中心的化合物）一般需要通過復(fù)雜的合成工藝制得，因此也會(huì)增加原料藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 基于以上原因，作為擬定的起始原料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物的結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)不宜過多！ 如果常用的儀器鑒別手段（如紫外可見分光光度計(jì)、紅外光譜）能夠?qū)傩缘罔b別該化合物，就可以認(rèn)為就化學(xué)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性而言，適合作為起始原料。2021/7/20 星期二86

35、 FDA仿制藥審評(píng)部門開發(fā)出一種新的仿制藥質(zhì)量評(píng)估制度 問答式的審評(píng)體系（QbR） 包含了重要的科學(xué)和法規(guī)審核問題, 其目的: 1)全面評(píng)定關(guān)鍵的配方和生產(chǎn)工藝變量 2)建立質(zhì)量方面的法規(guī)規(guī)范 3)確定與產(chǎn)品生產(chǎn)和設(shè)計(jì)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)水平2021/7/20 星期二87問答式審評(píng)體系實(shí)施的目的幫助仿制藥審評(píng)部門有效地評(píng)估制劑的關(guān)鍵屬性，有利于控制配方，生產(chǎn)工藝及參數(shù)，并建立與臨床功效相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)備完整統(tǒng)一的審評(píng)報(bào)告。幫助制藥企業(yè)了解仿制藥審評(píng)部門的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，增加工作透明度。指導(dǎo)制藥企業(yè)把藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念用于仿制藥開發(fā)，另外也有助于對(duì)仿制藥開發(fā)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。2021/7/20 星期二88

36、原料藥CMC信息基本信息：如命名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)；生產(chǎn)信息：如生產(chǎn)工藝描述、工藝開發(fā)和控制、原料控制、工藝驗(yàn)證和評(píng)估；原料藥和雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn)；原料藥的質(zhì)量控制：如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)、和分析方法的驗(yàn)證；原料藥的標(biāo)準(zhǔn)品信息；包裝；原料藥的穩(wěn)定性。 2021/7/20 星期二89生產(chǎn)信息 QbR包括以下兩個(gè)問題： 誰(shuí)生產(chǎn)原料藥？ 在原料藥的生產(chǎn)過程中，原料藥的生產(chǎn)工藝和控制是什么？2021/7/20 星期二90 近年來，越來越多的合成廠家購(gòu)買非常接近原料藥的藥物中間體，用一兩步反應(yīng)獲得原料藥。 審評(píng)者要求合成廠家提供藥物中間體的藥物管理檔案，或全部合成信息 例如: 藥物中間體的合成路線，所用

37、有機(jī)溶劑、雜質(zhì)、流程控制方法等，以確保沒有意想不到的雜質(zhì)出現(xiàn)在原料藥里。2021/7/20 星期二91中國(guó)CDE在CTD格式申報(bào)資料培訓(xùn)中 起始原料的要求: 固定來源和生產(chǎn)工藝 建立嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),保證不同批次起始原料的質(zhì)量一致性 密切關(guān)注起始原料中雜質(zhì)的去向及其對(duì)終產(chǎn)品的影響2021/7/20 星期二92起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn): 所設(shè)置的質(zhì)控項(xiàng)目要有針對(duì)性 如:手性起始原料,應(yīng)設(shè)置光學(xué)純度考察項(xiàng)目 質(zhì)控限度的確定應(yīng)有充足的依據(jù) 如:三批起始原料的含量實(shí)測(cè)結(jié)果均在98%以上,標(biāo)準(zhǔn)定95%? 某起始原料中含有雜質(zhì)A,但研究顯示其存在對(duì)后續(xù)反應(yīng)無影響,終產(chǎn)品中無雜質(zhì)A及0.1%雜質(zhì)存在,而標(biāo)準(zhǔn)中定有關(guān)

38、物質(zhì)10%,依據(jù)? 關(guān)注點(diǎn): 從起始原料到終產(chǎn)品,如申報(bào)的合成步驟較短,起始原料的結(jié)構(gòu)復(fù)雜,要求 1)提供起始原料的合成工藝 2)結(jié)合其合成工藝制定針對(duì)性的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),重點(diǎn)把握雜質(zhì)情況 3)提供對(duì)起始原料生產(chǎn)廠的審計(jì)報(bào)告,并對(duì)生產(chǎn)廠進(jìn)行延伸檢查2021/7/20 星期二93實(shí)例1. 采用不穩(wěn)定,易降解的起始原料 頭孢類抗生素起始原料: 7-ACA2021/7/20 星期二94由7-ACA引入最終產(chǎn)物的雜質(zhì)包括: 合成雜質(zhì) 殘留溶劑 聚合物 異構(gòu)體 降解產(chǎn)物等2021/7/20 星期二95 7ACA “開環(huán)”過程2021/7/20 星期二96 在頭孢類抗生素合成工藝中要使用7ACA作起始原料時(shí)，首

39、先要掌握這類-內(nèi)酰胺抗生素降解物的規(guī)律，對(duì)它們可能引入的雜質(zhì)，即：開環(huán)物進(jìn)行相關(guān)的研究工作，并制訂質(zhì)量控制的方法。 2021/7/20 星期二97國(guó)內(nèi)10家生產(chǎn)7-ACA原料的企業(yè)制定的7-ACA內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2021/7/20 星期二98實(shí)例2. 采用毒性較大的起始原料 丙泊酚（Propofol） 化學(xué)名稱為2, 6-二異丙酚 烷基酚類靜脈用全麻藥 合成工藝 2021/7/20 星期二99 苯酚毒性較大 ,其中可能含有二苯酚、三苯酚等多種雜質(zhì) 毒理學(xué)簡(jiǎn)介 大鼠經(jīng)口LD50: 317 mg/kg；吸入LC50: 316 mg/m3。小鼠經(jīng)口LD50: 270 mg/kg；吸入LC50: 177

40、 mg/m3。兔經(jīng)皮LD50: 630 mg/kg。 人口服致死量報(bào)道不一，LD為215g，或MLD為140mg/kg，14g/kg。國(guó)外報(bào)道酚液污染皮膚面積為25%，10分鐘死亡，血酚為0.74mmlo/L。 低濃度酚能使蛋白變性，高濃度能使蛋白沉淀。對(duì)皮膚、粘膜有強(qiáng)烈的腐蝕作用，也可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)或損害肝、腎功。 若以苯酚為起始原料，應(yīng)嚴(yán)格控制其雜質(zhì)的限量，建立相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。2021/7/20 星期二100實(shí)例3. 采用特殊的起始原料羥乙基淀粉系列產(chǎn)品(羥乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料藥及制劑 ) 原料藥: 制備工藝 以支鏈玉米淀粉為起始原料，經(jīng)過水解、羥乙基化、精制制得

41、2021/7/20 星期二101 起始原料的控制： 對(duì)玉米淀粉的來源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注。建議通過比較完善的供應(yīng)商審計(jì)工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。 建議關(guān)注: 農(nóng)藥殘留情況 重金屬情況 支化度情況（建議控制在95%以上）， 應(yīng)在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2021/7/20 星期二102需要特別關(guān)注 目前也有以支鏈土豆淀粉為起始原料進(jìn)行制備的，但其所制備的產(chǎn)品與以支鏈玉米淀粉為起始原料制備的產(chǎn)品在摩爾取代度和取代方式（C2/C6比）方面都有所不同。 2021/7/20 星期二103實(shí)例4.采用專用中間體為起始原料 專用中間體外購(gòu)的化工產(chǎn)品 a. 將原批準(zhǔn)工藝

42、的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營(yíng)企業(yè)，由聯(lián)營(yíng)企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報(bào)單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品； b. 購(gòu)買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備； c. 委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。 2021/7/20 星期二104美國(guó)FDA要求 要用這樣的化合物進(jìn)行原料藥的合成，必須以藥品主卷（DMF）的形式，提供其質(zhì)量控制數(shù)據(jù)、雜質(zhì)種類及含量等信息。 2021/7/20 星期二105化學(xué)藥物原料藥制備技術(shù)指導(dǎo)原則 關(guān)注： 外購(gòu)中間體的合成路線（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的合成路線是否一致。

43、直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類/個(gè)數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量，也會(huì)關(guān)系到質(zhì)量研究中項(xiàng)目設(shè)置及方法學(xué)研究驗(yàn)證等工作的合理性。2021/7/20 星期二106 第一.如果外購(gòu)中間體的合成路線與原工藝路線一致: a)首先予以明確，外購(gòu)中間體合成路線與原工藝路線的一致性； b)說明該中間體的生產(chǎn)單位。 2021/7/20 星期二107 第二.如果外購(gòu)中間體合成路線與原中間體工藝路線不一致，需要進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作: a) 說明現(xiàn)中間體的詳細(xì)工藝路線和制備方法; b) 對(duì)變更前后終產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。如果研究發(fā)現(xiàn)所購(gòu)中間

44、體和原合成中間體在雜質(zhì)種類、含量等方面有差異，對(duì)原質(zhì)量研究中的分析方法需重新驗(yàn)證，如有關(guān)物質(zhì)檢查方法的適用性問題； C) 如果外購(gòu)中間體工藝使用了新的有毒溶劑，還應(yīng)提供此類溶劑殘留情況的研究資料。 D) 對(duì)雜質(zhì)方面的差異可能對(duì)藥品穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響進(jìn)行認(rèn)真分析，并提供相應(yīng)的研究資料。 2021/7/20 星期二108 第三.應(yīng)根據(jù)外購(gòu)中間體的工藝制訂完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)貨時(shí)進(jìn)行檢驗(yàn)。 在生產(chǎn)中應(yīng)固定所購(gòu)中間體的供貨來源（即供貨單位），以保證質(zhì)量的一致性 。在簽定供貨合同時(shí)，應(yīng)規(guī)定供貨方在變更工藝時(shí)需及時(shí)告知，以便修訂中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2021/7/20 星期二109對(duì)原料藥合成路線長(zhǎng)短的相關(guān)要求

45、 FDA認(rèn)為 在制備工藝中，擬定的起始原料應(yīng)當(dāng)與原料藥的最后中間體間隔多步反應(yīng)； 并且，在間隔的反應(yīng)中應(yīng)當(dāng)有分離純化的中間體。 這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對(duì)原料藥質(zhì)量帶來的負(fù)面影響。 2021/7/20 星期二110 應(yīng)當(dāng)注意 一個(gè)反應(yīng)可能包括多個(gè)純化步驟，但應(yīng)當(dāng)視為一步反應(yīng)。 如果工藝中對(duì)最后中間體進(jìn)行分離純化處理，那么合成最后中間體的反應(yīng)可以看作一步反應(yīng)，而游離酸（或游離堿）與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化則不應(yīng)看作一步反應(yīng)。2021/7/20 星期二111 歐盟要求 至少有一步化學(xué)反應(yīng)（不包括成鹽或精制）是在申報(bào)的企業(yè)生產(chǎn)， 并且要在起始原料中確定一個(gè)關(guān)鍵原料，該原料也應(yīng)在符合

46、GMP條件的車間進(jìn)行生產(chǎn)。2021/7/20 星期二112加拿大衛(wèi)生部治療產(chǎn)品局藥學(xué)評(píng)價(jià)司要求 合成用起始原料則是指為了評(píng)價(jià)原料藥的安全性與質(zhì)量而確定。 該起始原料越接近最終的原料藥，對(duì)其反應(yīng)條件與質(zhì)量控制方面的要求也就越嚴(yán)格。 2021/7/20 星期二113申報(bào)資料中作為合成用起始原料應(yīng)滿足以下要求： a. 應(yīng)是合成原料藥的最后中間體注前一步或幾步的合成前體。 b. 已分離純化的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均很明確的化合物。 c. 有明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括一項(xiàng)或多項(xiàng)鑒別試驗(yàn)、含量檢測(cè)與限度要求、分別規(guī)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)與總雜質(zhì)的限度。 注：原料藥的酸根、堿基、鹽、酯或類似結(jié)構(gòu)的衍生物，單一對(duì)映

47、異構(gòu)體原料藥的外銷旋體等均不能被當(dāng)成最后中間體。 2021/7/20 星期二114 為了評(píng)估合成用起始原料中所有潛在的雜質(zhì)，包括幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑等， 應(yīng)提供該起始原料的合成工藝簡(jiǎn)介，包括從簡(jiǎn)單的化合物分子開始，到該起始原料的整個(gè)合成工藝概述、所有用到的試劑、溶劑和特定的中間體、合成路線圖。 應(yīng)詳細(xì)說明在該起始原料制備過程中可能殘存的病毒、細(xì)菌、殘留的蛋白質(zhì)和瘋牛病毒等危險(xiǎn)物質(zhì)，并對(duì)其殘留的可能性進(jìn)行分析。2021/7/20 星期二115 從該起始原料到最終的原料藥的制備工藝資料更應(yīng)詳細(xì)提供。這些資料應(yīng)該包括原材料的用量、所用的儀器設(shè)備、反應(yīng)條件、過程控制方

48、法和百分收率等。 2021/7/20 星期二116化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 對(duì)于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)： 采用市售原料藥粗品精制制備原料藥 采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥 且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的2021/7/20 星期二117特別注意: 對(duì)于合成步驟較少，所用起始原料的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成和質(zhì)控難度大的品種 應(yīng)提供充分、詳細(xì)的起始原料生產(chǎn)工藝和過程控制資料。 2021/7/20 星期二118例1. 帕米膦酸二鈉 本品為雙膦酸類藥物，體外和動(dòng)物試驗(yàn)表明可強(qiáng)烈抑制

49、羥磷灰石的溶解和破骨細(xì)胞的活性，對(duì)骨質(zhì)的吸收具有十分顯著的抑制作用。對(duì)癌癥的溶骨性骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。 雙膦酸鹽類藥物現(xiàn)在已經(jīng)成為腫瘤性惡性高鈣血癥、腫瘤骨轉(zhuǎn)移的骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎的主要治療藥物，也是國(guó)際上藥物研究的熱點(diǎn)之一。 2021/7/20 星期二119存在問題： 本品采用帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，所用起始原料為化工產(chǎn)品，且未提供充分詳細(xì)的該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。2021/7/20 星期二120例2. 酒石酸長(zhǎng)春瑞濱

50、 長(zhǎng)春瑞濱是新一代長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥物，主要通過抑制微管蛋白的聚合，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，是一細(xì)胞周期特異性的藥物。 廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等多種實(shí)體瘤。 2021/7/20 星期二121合成路線： 長(zhǎng)春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。有關(guān)起始原料的資料 提供了簡(jiǎn)單的制備工藝、購(gòu)貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告書，補(bǔ)充資料提供了長(zhǎng)春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目包括 性狀、水分、含量測(cè)定。（無有關(guān)物質(zhì)）存在的問題： 未提供長(zhǎng)春瑞濱堿的全部和詳細(xì)的制備工藝，未提供各步反應(yīng)的質(zhì)量控制方法，未根據(jù)長(zhǎng)春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量控制（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。 202

51、1/7/20 星期二122例3. 鹽酸多塞平 本品為三環(huán)類抗抑郁藥，其作用在于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。 2021/7/20 星期二123合成路線：以“羥基物”為起始原料，經(jīng)消除、成鹽即得。2021/7/20 星期二124存在問題： 本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產(chǎn)品，未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。無法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。2021/7/20 星期二125實(shí)例5:采用手性化合物為起始原料 手性化合藥的特殊點(diǎn): 在研究與

52、制備過程中需要隨時(shí)關(guān)注與控制其光學(xué)純度.2021/7/20 星期二126例. 維庫(kù)溴銨 維庫(kù)溴銨是一種競(jìng)爭(zhēng)性非去極化肌肉松弛劑，通過競(jìng)爭(zhēng)膽堿能受體起阻斷乙酰膽堿的作用，臨床主要作為全身麻醉輔助用藥，用于全麻時(shí)的氣管插管及手術(shù)中的肌肉松弛。 2021/7/20 星期二127合成路線2021/7/20 星期二128 起始原料A引入6個(gè)手性中心，合成過程中引入4個(gè)手性中心: 其中生成B的反應(yīng)中引入3個(gè)手性中心 生成C的反應(yīng)中引入1個(gè)手性中心 可以通過對(duì)起始原料A和合成過程中引入手性中心的步驟的控制，實(shí)現(xiàn)對(duì)維庫(kù)溴銨構(gòu)型的控制。 2021/7/20 星期二129 (a) 起始原料A光學(xué)純度的控制對(duì)終產(chǎn)品

53、的質(zhì)控非常重要 可以在核磁共振氫譜、碳譜等研究確證其骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，通過比旋度、熔點(diǎn)等理化常數(shù)，結(jié)合雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定等實(shí)現(xiàn)對(duì)其的質(zhì)量控制 重點(diǎn)是制定合理可行的手性雜質(zhì)的限度2021/7/20 星期二130 (b) 對(duì)于合成過程中引入手性中心的步驟，需要通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料并結(jié)合實(shí)際工作情況, 充分分析后續(xù)反應(yīng)是否會(huì)影響已有手性中心的構(gòu)型 探索并優(yōu)化反應(yīng)條件, 包括反應(yīng)的時(shí)間、溫度、所用試劑等，以保證能夠獲得目的構(gòu)型的產(chǎn)物 2021/7/20 星期二131 ( c) 需要關(guān)注關(guān)鍵手性中間體（如B、C或D）的光學(xué)性質(zhì)的控制: 可以通過制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制，重點(diǎn)確定這些關(guān)鍵手性中間體的比旋度控制范

54、圍 采用合適的色譜方法對(duì)其光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行控制 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)對(duì)熔點(diǎn)、光學(xué)異構(gòu)體以外的普通雜質(zhì)、含量等進(jìn)行控制 2021/7/20 星期二132（2）溶劑、試劑的選擇原則: 應(yīng)選擇毒性較低的溶劑和試劑； 有機(jī)溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑；如果工藝中使用了第一類溶劑，需提供充分的研究資料或文獻(xiàn)資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。 2021/7/20 星期二133 （3）內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂 在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應(yīng)試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過程中無法將其去除或者參與了副反應(yīng)，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對(duì)其進(jìn)行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 一般要

55、求對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。2021/7/20 星期二134內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面 對(duì)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述； 要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)單的制備工藝； 提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述； 如需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特殊要求； 對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究；2021/7/20 星期二135關(guān)注之三:制備工藝的全過程要進(jìn)行監(jiān)控強(qiáng)調(diào)：可控性2021/7/20 星期二13

56、6工藝過程的監(jiān)控(1) 對(duì)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制(2) 對(duì)關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制(3) 對(duì)工藝雜質(zhì)的分析和控制2021/7/20 星期二137（1）對(duì)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制 提供的資料應(yīng)能夠表明如何通過研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過對(duì)中間體的不同控制實(shí)現(xiàn)過程控制，從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量 包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對(duì)雜質(zhì)譜的分析2021/7/20 星期二138FDA對(duì)于主要中間體的歸納 樞紐中間體：可由不同方法合成的中間體; 關(guān)鍵中間體：通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。如：具有立體異構(gòu)的分子第一次引入手性原子的中間體; 最終中間體：原料藥

57、合成最終反應(yīng)的前一步;2021/7/20 星期二139加拿大衛(wèi)生部藥物科學(xué)局對(duì)關(guān)鍵中間體的控制要求實(shí)例：AMBROSIA 緩釋片劑 含鹽酸氨溴索Ambrosol Hydrochloride 25 mg、50 mg和 75 mg的腸溶衣（EC）片2021/7/20 星期二140API的重要特征 2.3.S.1.1結(jié)構(gòu)式(鹽酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)(a)推薦使用的國(guó)際非專利名稱(INN): 鹽酸氨溴索(首選名稱)(b)藥典名稱，如果相關(guān)的話： (N/A) (原料藥不出現(xiàn)在任何藥典中)(c) 化學(xué)名稱： (1)7-氟-5-(2-(4-環(huán)丁基)吡啶基)-1,3-二氫-3-羥基-2H-1

58、,4-苯并二氮卓-2-酮(INN) (2)2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮, 1)7-氟-5-(2-(4-環(huán)丁基)吡啶基)-1,3-二氫-3-羥基-(USAN)2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)式(鹽酸氨溴索,Drugmaker Ltd.)結(jié)構(gòu)式,包括相對(duì)和絕對(duì)立體化學(xué)式:2021/7/20 星期二141API:合成及解析 2021/7/20 星期二142API：基于ICH指導(dǎo)原則的雜質(zhì) 2021/7/20 星期二143API：臨床批次中雜質(zhì)限度 RRT=相對(duì)保留時(shí)間LOD=檢測(cè)限2021/7/20 星期二144例. 恩替卡韋 恩替卡韋 (entecavir, 商品名:博路定)是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一

59、種核苷類抗乙肝藥物。 該藥于2005年3月29日在美國(guó)上市。 2005年11月30日獲準(zhǔn)進(jìn)口中國(guó)。2021/7/20 星期二145 終產(chǎn)品中存在3個(gè)手性中心,可能存在的8個(gè)異構(gòu)體 需要結(jié)合工藝中的過程控制來綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度，重點(diǎn)對(duì)關(guān)鍵中間體中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，監(jiān)測(cè)并控制外消旋化的可能性。 采用反相柱結(jié)合手性柱對(duì)可能存在的8個(gè)異構(gòu)體進(jìn)行了制備與分析。2021/7/20 星期二146關(guān)鍵中間體1: 提供了立體異構(gòu)體雜質(zhì)(對(duì)照品法)的詳細(xì)分析方法與驗(yàn)證資料; 非對(duì)映異構(gòu)體限度: 1.0% (3批樣品實(shí)測(cè)值均為: 0.1%) 對(duì)映異構(gòu)體限度:3.0% (3批樣品實(shí)測(cè)值為: 2.15 、

60、2.12 、2.09 %); 關(guān)鍵中間體4: 非對(duì)映異構(gòu)體限度: 1.0%(3批樣品實(shí)測(cè)值為: 0.66、0.88 、0.84%); 關(guān)鍵中間體10: 非對(duì)映異構(gòu)體限度: 0.5%(3批樣品實(shí)測(cè)值為: 0.17、0.18 、0.18%);2021/7/20 星期二147（2）對(duì)關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制 工藝流程圖 生產(chǎn)過程描述 過程控制方法2021/7/20 星期二148CTD文件格式要求3.2.S.2.2.1 工藝流程圖 應(yīng)提供以下信息： 各個(gè)關(guān)鍵步驟; 各起始原料、中間體、終產(chǎn)品的化學(xué)名稱或代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式和分子式; 各步驟的操作參數(shù)（如溫度、壓力、 pH值）; 各關(guān)鍵工序