1、2022胃早期印戒細(xì)胞癌內(nèi)鏡診治進(jìn)展(全文)摘要胃印戒細(xì)胞癌是胃癌的一種特殊類型，具有較高的侵襲性，進(jìn)展期預(yù)后較 差，因此早期診斷至關(guān)重要。內(nèi)鏡切除技術(shù)的飛速開展，適應(yīng)證的擴(kuò)大, 使更多的胃印戒細(xì)胞癌得到早期診斷，符合內(nèi)鏡黏膜切除擴(kuò)大適應(yīng)證的胃 早期印戒細(xì)胞癌患者可行內(nèi)鏡治療。本文系統(tǒng)綜述了近年來胃早期印戒細(xì) 胞癌有關(guān)的內(nèi)鏡診治進(jìn)展。胃印戒細(xì)胞癌(signet ring cell carcinoma , SRCC)是根據(jù)WHO的分類 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義的，它主要由粘附力較低的腫瘤細(xì)胞組成，這些腫瘤細(xì)胞的 胞漿比擬豐富，新月形的細(xì)胞核偏于一側(cè)，外形像戒指，故命名為SRCCe 該腫瘤具有低粘附性癌的特點

2、，E-鈣粘蛋白表達(dá)較低，侵襲性較強(qiáng)，容易 出現(xiàn)遠(yuǎn)處和腹腔種植轉(zhuǎn)移囚。既往胃SRCC早期診斷率較低，多數(shù)患者就 診時處于中晚期，五年生存率為9%48% ,預(yù)后差2,3。近些年來由于 內(nèi)鏡技術(shù)的迅猛開展，借助內(nèi)鏡技術(shù)進(jìn)行早期胃SRCC的診治技術(shù)也在不 斷進(jìn)展。胃早期SRCC流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)胃SRCC在各個國家的發(fā)生比例不一，來自不同的研究發(fā)現(xiàn)，韓國胃SRCC 在所有胃癌中的比例為15% ,日本為10% ,中國為6%15%4,美國 和歐洲國家為25%30%5e和非SRCC相比，SRCC好發(fā)于女性及年輕 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(OR = 0.68, P = 0.054),比例較高的凹陷性病灶和富含粘蛋 白的胞

3、漿與偏心的細(xì)胞核，這些特點使得腫瘤能夠在早期的內(nèi)鏡檢查和活 檢時的病理中被發(fā)現(xiàn)33。此外,還可能與胃早期SRCC中患者年齡偏年 輕化有關(guān)。綜上所述，胃早期SRCC有其獨特的生物學(xué)行為，早期預(yù)后較好，白光內(nèi) 鏡、窄帶光成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡具有相對典型的表現(xiàn)，超聲內(nèi)鏡在腫瘤浸潤 深度及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮較好作用，而符合胃早期SRCC內(nèi)鏡擴(kuò)大適 應(yīng)證的病變，可以通過內(nèi)鏡下病變局部切除的方法進(jìn)行微創(chuàng)治療。術(shù)后進(jìn) 行全面病理學(xué)評估，建立合理的隨訪方案。通過不斷研究其生物學(xué)行為引 起的臨床病理學(xué)特點，提高內(nèi)鏡下早期發(fā)現(xiàn)SRCC的水平，讓更多患者獲 得早期微創(chuàng)治療的機(jī)會，提高患者五年生存率和生活質(zhì)量。目前，胃

4、早期 SRCC的診療探索之路還很漫長，需要積累更多的臨床數(shù)據(jù)?；颊?,5。胃早期SRCC常缺乏典型的臨床表現(xiàn)，大多表現(xiàn)為腹痛、腹脹等慢性胃炎 樣病癥，易誤診為胃炎、消化性潰瘍，在長期服用藥物治療效果差的情況 下或出現(xiàn)消瘦、腹水、消化道出血，此時再做胃鏡檢查，往往病變已屬晚 期，手術(shù)根治率低、預(yù)后差。Kim等2報道3 702例行手術(shù)治療的胃 癌患者，其中早期胃癌中43%為SRCC ,胃早期SRCC的浸潤深度較淺， 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，進(jìn)展期SRCC具有更強(qiáng)侵襲性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，預(yù) 后較差，五年生存率僅為31.9%。胃早期SRCC內(nèi)鏡特征及其他輔助診斷方法.白光胃鏡：病變主要表現(xiàn)為褪色調(diào)改變，較正

5、常周圍發(fā)白，多位于胃體部，多見于平 坦型和凹陷型，隆起型相對少見，也可表現(xiàn)為糜爛或潰瘍56,7,8。局部 患者因雙側(cè)卵巢的庫肯伯格瘤就診最終胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃SRCC。因此, 在內(nèi)鏡檢查時一定要注意以下病變：(1)褪色調(diào)改變的平坦型和凹陷型病變； (2)病變位于胃體；(3)多發(fā)糜爛或潰瘍。對以上征象者進(jìn)行積極的內(nèi)鏡活 檢如多取、深挖取檢及組織病理學(xué)檢查是必要的，必要時定期復(fù)查，反復(fù) 活檢，以期早期診斷。.窄帶光成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡：臨床上有多種關(guān)于窄帶光成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡下微血管和外表微結(jié)構(gòu)的分 類系統(tǒng)，以“vs分類”系統(tǒng)最為常見力。正常和異常黏膜間的分界線是疑 為癌變的重要標(biāo)志,在一項100例早期胃癌

6、患者的研究中,97%的病灶有 著清晰的分界線刀。胃早期SRCC有其獨特的表現(xiàn)：（1）分界線不清晰；（2）外表微結(jié)構(gòu)消失， 或外表微結(jié)構(gòu)存在，但不規(guī)那么，表現(xiàn)為隱窩間距擴(kuò)大；（3）微血管分布密度 不均勻，扭曲擴(kuò)張，甚至破壞斷裂，不形成網(wǎng)格狀，典型的微血管結(jié)構(gòu)為 螺旋形微血管8,9,10。根據(jù)以上特點,聯(lián)合普通白光內(nèi)鏡下褪色調(diào)改變 可以進(jìn)行胃早期SRCC的診斷。一項12處胃早期SRCC病灶的研究，用 窄帶光成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡以及靛胭脂染色的方法檢查了胃黏膜外表結(jié)構(gòu)， 在窄帶光成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡下均表現(xiàn)為不規(guī)那么的外表微結(jié)構(gòu)和不規(guī)那么的 微血管結(jié)構(gòu)，此外，還表現(xiàn)出“延伸征象”，即外表微結(jié)構(gòu)和微血管的延伸

7、 或擴(kuò)展8。一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)SRCC起源于腺體頸部的黏膜固有層, 向黏膜下層播散11,由此預(yù)測固有層中SRCC的增殖導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞群的 形成，造成內(nèi)鏡中觀察到的“延伸征象”的現(xiàn)象，最后對切除標(biāo)本進(jìn)行組織 學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤在擴(kuò)張和水腫的黏膜層中。因此，SRCC可以 通過擴(kuò)張或“延伸征象”的外表微結(jié)構(gòu)及微血管進(jìn)行識別，使其在早期階段 就能通過窄帶光成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡被診斷出。一項14例胃早期SRCC的 回顧性研究發(fā)現(xiàn)，窄帶光成像下均展現(xiàn)一個清晰孤立的發(fā)白區(qū)域，再觀察 發(fā)白區(qū)域的形狀即“圓圈”指數(shù)，完整的“圓圈”指數(shù)為1，偏離完整的程度 越大指數(shù)越小，和非SRCC相比，SRCC病灶的完整程度

8、較高，接著評估 了“圓圈”指數(shù)的診斷價值，其敏感度和特異度均為85.7% ,最后通過回歸 分析發(fā)現(xiàn)“圓圈”指數(shù)是SRCC 一個重要的預(yù)測因子9。胃早期SRCC的個 案報道顯示，在窄帶光成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡下可以看到不規(guī)那么的胃小凹，黏 膜內(nèi)血管增生，再進(jìn)一步放大，胃腺體結(jié)構(gòu)更加不規(guī)那么以及出現(xiàn)破壞斷裂 的微血管口 0,12,13。綜合以上窄帶光成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡對SRCC診斷價值的研究結(jié)果，窄帶光 成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡在SRCC的早期診斷方面發(fā)揮重要作用，值得在臨床應(yīng) 用中熟練掌握，以提高胃早期SRCC診斷準(zhǔn)確率。.超聲內(nèi)鏡：能夠清晰顯示腫瘤浸潤深度，周圍組織器官侵犯及進(jìn)行淋巴結(jié)分期。超聲 內(nèi)鏡預(yù)測腫瘤

9、浸潤深度的準(zhǔn)確率為64.8%92%14,15。三維內(nèi)鏡超聲 為浸潤深度大于500 pm且無潰瘍的早期胃癌提供了切實可行的判斷方 式，準(zhǔn)確率到達(dá)78.7%16。胃早期SRCC更傾向于單獨或小巢狀進(jìn)行擴(kuò) 散，這一特點使得超聲內(nèi)鏡的診斷準(zhǔn)確率大大降低15。超聲內(nèi)鏡可以進(jìn) 行術(shù)前分期，輔助早癌內(nèi)鏡的可切除性評估。內(nèi)鏡切除術(shù)的絕對適應(yīng)證和 擴(kuò)大適應(yīng)證源于日本胃癌治療指南口刀，潰瘍和內(nèi)鏡切除術(shù)的超適應(yīng)證是 超聲內(nèi)鏡誤診的2個主要危險因素，據(jù)此對內(nèi)鏡切除胃早期SRCC適應(yīng)證 的把握有一定的指導(dǎo)意義18。術(shù)前超聲內(nèi)鏡對淋巴結(jié)分期的評估準(zhǔn)確率 在65%95% ,敏感度和特異度分別為71%和49% ,而多層螺旋C

10、T的 敏感度和特異度分別為80%和78%19O綜上，超聲內(nèi)鏡在對評估胃早期SRCC的浸潤深度，進(jìn)行術(shù)前T分期及N 分期可能也有一定的應(yīng)用價值，值得進(jìn)一步研究。.其他新型內(nèi)鏡診斷技術(shù)對SRCC的診斷價值：腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)檢查，確診需要內(nèi)鏡活檢病理學(xué)診斷。但 是活檢是耗時的，不但引起活檢部位黏膜纖維化，而且增加服用抗栓藥物 患者的出血風(fēng)險，這些均可影響內(nèi)鏡治療。最近，熒光顯微內(nèi)鏡、共聚焦 顯微內(nèi)鏡和內(nèi)鏡細(xì)胞學(xué)檢查的技術(shù)在不斷開展，它們可以提供實時體內(nèi)顯 微圖像，使得在體內(nèi)觀察活細(xì)胞（虛擬活檢）成為可能。在熒光顯微內(nèi)鏡下 胃早期SRCC黏膜結(jié)構(gòu)紊亂，出現(xiàn)大而不規(guī)那么的黑色細(xì)胞細(xì)胞邊界偏厚

11、。 使用一種有過濾功能的數(shù)字化處理程序后，可以明顯看見大量的細(xì)胞黏液 集聚，細(xì)胞核偏于T那么13。共聚焦顯微內(nèi)鏡可以通過刷狀緣和杯狀細(xì)胞 來測定胃癌的粘蛋白表型，從而區(qū)分胃癌和正常胃黏膜20。共聚焦顯微 內(nèi)鏡下胃早期SRCC展示了正常的腺體結(jié)構(gòu)消失或被破壞，微血管減少且 形態(tài)不規(guī)那么，還可以看到不典型的黑色細(xì)胞及大量的空泡樣細(xì)胞12。內(nèi) 鏡細(xì)胞學(xué)檢查的可視化局限于黏膜淺層（50 pm的深度），可觀察胃癌切除 標(biāo)本中的印戒細(xì)胞成分，但這方面的研究甚少20。以上診斷技術(shù)成熟應(yīng)用的前提是熟悉胃早期SRCC這一組織學(xué)類型的特點, 例如胃SRCC可能更傾向于水平播散。胃SRCC可能有不同的亞型。胃 SR

12、CC的生物學(xué)行為需要更深層次的免疫組化研究。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素 早期胃SRCC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在5.3%10.7%21,22。盡管總體的淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，但Ha等23研究稱黏膜內(nèi)、直徑42 cm、沒有脈管浸潤 的SRCC沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另一項包含419例胃早期SRCC的研究中，滿 足黏膜內(nèi)、直徑1.5 cm以及沒有脈管浸潤時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為021o 還有研究稱，SRCC直徑1 cm、沒有脈管浸潤以及局限于黏膜內(nèi)時沒有 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24。這些結(jié)果是內(nèi)鏡治療胃早期SRCC強(qiáng)有力的依據(jù)。胃早期SRCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素和獨立危險因素均為直徑2 cm ,黏 膜下浸潤和脈管浸潤21,22,23,24。

13、還有未分化和混合類型（混合成分包括 高、中或低分化腺癌）也是胃早期SRCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素,胃早期混 合型SRCC有侵襲性行為，如黏膜下浸潤更深、直徑更大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 更高22?？紤]混合型SRCC侵襲性強(qiáng)的原因如下：混合型印戒細(xì)胞癌中 Ki-67、EMMPRIN和VEGF等蛋白的表達(dá)增加，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、凋亡、 血管生成、粘蛋白分泌和細(xì)胞粘附增加，還與CpG島高甲基化有關(guān)22。 以上研究均未提及潰瘍這一因素的影響，在Hirasawa等25的研究中, 發(fā)現(xiàn)未分化（低分化和印戒細(xì)胞）早期胃癌滿足直徑2 cm、沒有脈管浸潤、 沒有潰瘍時沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可見潰瘍這一因素的重要性，可能以上胃早 期S

14、RCC研究中納入的病例數(shù)較少，需要更多病例數(shù)的研究去探索。目前 對胃早期SRCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素的研究有很多，尚無統(tǒng)一定論，需要 大量前瞻性的隊列研究來證實確切的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素。內(nèi)鏡治療 目前內(nèi)鏡治療早期胃癌主要包括內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)和內(nèi)鏡黏膜切除 術(shù)(EMR),滿足絕對適應(yīng)證的患者可進(jìn)行EMR ,滿足擴(kuò)大適應(yīng)證的患者那么 可進(jìn)行ESD ,從而降低外科手術(shù)治療,更好地維持消化道正常功能26。從以上對胃早期SRCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的研究中我們可以推測胃早期SRCC 的內(nèi)鏡手術(shù)適應(yīng)證為：黏膜內(nèi)、直徑42 cm、沒有脈管浸潤。在一項胃早 期SRCC(79.4% , 77/97)行ESD治療

15、的研究中，整塊切除率為99.0% (96/97) zR0 切除率為 90.7% (88/97),治愈性切除率為 63.9% (62/97), 并發(fā)癥中遲發(fā)出血發(fā)生率為4.1% (4/97)，術(shù)中穿孔發(fā)生率為3.1% (3/97), 遲發(fā)穿孔發(fā)生率為1.0 %(1/97),未發(fā)生術(shù)中出血，治愈性切除患者的異 時胃癌5年累計發(fā)生率為11.4%2刀。另有一項來自韓國的研究，89例 經(jīng)ESD后的胃早期SRCC整塊切除率為93.3%(83/89),完整切除率為 83.1%(74/89),治愈性切除率為37.1% (33/89),延遲出血發(fā)生率為 1.1%(1/89),穿孔發(fā)生率為2.2%(2/89) 2

16、8;因此,在對SRCC符合目 前擴(kuò)大適應(yīng)證患者進(jìn)行ESD，相比分化型胃癌，其治愈性切除率相對較低， 術(shù)前需要有效評估，術(shù)后需要嚴(yán)密隨訪，注意異時性癌的發(fā)生。盡管胃早期SRCC可行內(nèi)鏡切除，但為了實現(xiàn)治愈性切除的目的，術(shù)前準(zhǔn) 確評估以下幾個方面的問題是至關(guān)重要的：(1)腫瘤大小確實定。腫瘤直徑 2 cm在內(nèi)鏡活檢時容易被低估29,胃早期SRCC在窄帶光成像聯(lián)合放 大內(nèi)鏡下表現(xiàn)為不規(guī)那么的外表微結(jié)構(gòu)和螺旋形或破壞中斷的微血管有助 于病灶大小的判斷，因此內(nèi)鏡醫(yī)生應(yīng)當(dāng)意識到胃早期SRCC直徑比實際看 到典型改變區(qū)域要大，需要充分評估才能確定病變大小。（2）腫瘤邊界確實 定。由于胃早期SRCC有別于其他

17、腫瘤不同的生長方式，它更傾向于在上 皮下進(jìn)行水平方式的播散，尤其周圍黏膜出現(xiàn)萎縮或腸上皮化生時刀，結(jié) 合胃早期SRCC的生長方式和我們的臨床實踐經(jīng)驗，我們可以通過對周圍 黏膜進(jìn)行活檢，比方四象限活檢，待活檢病理報告證實沒有癌細(xì)胞時再確 定邊界。另外，借助窄帶光成像放大內(nèi)鏡確定腫瘤邊界。（3）腫瘤浸潤深度 的判斷。窄帶光成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡預(yù)測浸潤深度的準(zhǔn)確率為78.9%30, 雖然準(zhǔn)確率較低，但結(jié)合超聲內(nèi)鏡和窄帶光成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡對腫瘤深度 的預(yù)測有一定的價值。（4）潰瘍的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)病變較小時難以在內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)潰 瘍。一項模式分析介紹了超聲內(nèi)鏡區(qū)分腫瘤浸潤和潰瘍纖維化的方法，腫 瘤浸潤表現(xiàn)為黏膜下的一

18、個拱形的低回聲區(qū)，而潰瘍纖維化那么為一個扇形 的低回聲區(qū)12。這一特點可能有助于潰瘍的發(fā)現(xiàn)，但是在實際操作時比 較困難。淋巴血管浸潤的判斷。淋巴血管浸潤的判斷那么更加的困難，只 有ESD能獲得整塊切除，根據(jù)術(shù)后病理才能準(zhǔn)確評估。只有這些問題得到 解決，胃早期SRCC的內(nèi)鏡治愈性切除率才會提高，因此更多精準(zhǔn)評估胃 早期SRCC內(nèi)鏡可切除性的臨床研究需要開展。ESD后的追加外科手術(shù)與否及隨訪工作也是非常重要的。對于非治愈性切 除的患者我們強(qiáng)烈推薦追加外科手術(shù)，因其發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率較 高27,但是否行外科手術(shù)還要根據(jù)患者的意愿及經(jīng)過多學(xué)科討論后才能 最終決定，一旦確定手術(shù)，手術(shù)方式的選擇由外科醫(yī)生決定。也可以選擇 腹腔鏡胃癌根治術(shù)，腹腔鏡胃切除術(shù)和開放性胃切除術(shù)有相同的預(yù)后，術(shù) 后并發(fā)癥發(fā)生率極低，術(shù)中輸血量少，住院時間較短，復(fù)發(fā)率較低31。 而對于治愈性切除的患者，應(yīng)當(dāng)密切隨訪，定期做胃鏡活檢及胸腹部CT