1、乳腺癌內分泌治療的策略第1頁，共62頁。內分泌治療 vs. 化療內分泌化療作用機制改變機體內環境抑制腫瘤生長阻斷腫瘤復制以殺死腫瘤細胞對正常細胞的影響對正常細胞影響小，副作用小對正常細胞有殺傷，副作用大療效起效時間相對較慢，1 個月起效相對較快，12 周起效緩解及獲益率6070 % (ER 和 PR陽性)50-60 %緩解及獲益期緩解期長，12個月緩解期短，46個月毒性反應輕微較重生活質量較好較差治療費用治療費用較低, 2000元/ 月較高， 500014000 元/ 3周支持治療通常不需要升白、止吐等支持治療的費用住院費用無經常需要住院第2頁，共62頁。 無病存活復發轉移 完全緩解病變未控病

2、變未控新輔助治療乳癌根治性手術輔助治療 一線解救治療鞏固治療二線解救治療三線解救治療第3頁，共62頁。解救內分泌治療藥物的進步19701980一線他莫昔芬二線甲地孕酮三線雌激素1990一線他莫昔芬二線甲地孕酮三線第三代AI一線他莫昔芬二線甲地孕酮三線第三代AI2000 氟維司群第4頁，共62頁。阿諾新晚期轉移性乳腺癌中的療效第5頁，共62頁。晚期乳腺癌三/ 四線解救治療 TAM后，105名非甾體類芳香化酶抑制劑 阿那曲唑和來曲唑治療失敗后， 序貫用阿諾新25mg/天，作為三線或四線解救治療 有效率達 4.8%， 獲益率達 15.2%； 中位 TTP為 12.9個月第6頁，共62頁。 依西美坦（

3、 366 ） 甲地孕酮（403）有效率 15.0% 12.4%中位 TTP 20.3 周 16.6 周中位 TTF 16.3 周 15.7 周中位獲益時間 60.1 周 49.1 周中位生存期 NR 123.4 周 有顯著統計學差異晚期乳腺癌二線解救治療療效（期研究：N = 769 ） 第7頁，共62頁。二線治療內臟轉移患者的客觀有效率40302010050II期肝, %肺, %百分比依西美坦144225111719甲地孕酮期第8頁，共62頁。一線晚期乳腺癌療效 阿諾新 三苯氧胺 有效率 46% 31% 無進展生存期 9.9月 5.8月 臨床獲益率 67% 49% P值有顯著性差異（ 期研究：

4、n = 382 ）第9頁，共62頁。Fulvestrant（氟維司群） 作為二線治療的試驗第10頁，共62頁。EFECT: Evaluation of Treatment Options Following AI Failure氟維司群 肌注 500mg d0 250mg d14，28 250mg 1/月 (n=351)依西美坦 25mg /天(n=342)絕經后HR+，晚期乳腺癌，非甾體類AI治療失敗(N = 693)Gradishar W, et al. SABCS 2006. Abstract 12.第11頁，共62頁。TTP：兩組相似Gradishar W, et al. SABCS

5、2006. Abstract 12.00.00.20.40.60.81.034219098412112861Proportion of PatientsProgression Free MonthsNo. at RiskFulvestrantExemestane3691215182124273511959650251242000依西美坦氟維司群第12頁，共62頁。EFECT: 結論針對非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經后受體陽性的晚期乳腺癌，依西美坦與氟維司群兩個藥物的療效和安全性相似依西美坦(n=342)氟維司群 (n=351)Odds Ratio (95% CI)P Value 總有效率

6、6.77.41.120 (0.578-2.186).7364 療效持續 時間13.59.8- 臨床 獲益率31.532.21.035 (0.720-1.487).8534Gradishar W, et al. SABCS 2006. Abstract 12.第13頁，共62頁。第14頁，共62頁。依西美坦前依西美坦1年2月依西美坦1月依西美坦9月第15頁，共62頁。01.5.17依西美坦前01.6.15依西美坦一月01.7.29依西美坦二月鈣化明顯關節面清晰第16頁，共62頁。01.7.1001.9.301.10.902.4.2依西美坦前依西美坦2月依西美坦3月依西美坦9月第17頁，共62頁。

7、療前去勢后一月用藥前依西美坦一月依西美坦三月第18頁，共62頁。治療前去勢后一月依西美坦一月依西美坦三月第19頁，共62頁。阿諾新前阿諾新2個月阿諾新8個月第20頁，共62頁。原則 1：應該單獨應用內分泌治療 內分泌治療是確有療效的獨立治療手段， 不需要化療伍用保駕； 也并不是只在化療有效后做鞏固治療。 解救治療中，12月起效，并不緩慢； 每個周期都要認真評價療效， 效不更方，無效必改， 不會延誤病人治療。第21頁，共62頁。依西美坦治療早晚對療效影響 治療早晚 例數 有效率 獲益率 獲益時間 三線 241 7% 24.0% 8.5月 二線 366 15% 37.4% 13.8月 一線 182

8、 46% 66.0% 10.0月原則 2：應盡早應用內分泌治療第22頁，共62頁。依西美坦治療早晚與療效關系 治療早晚 例數 有效（CR+PR） P值 例數 % 一線治療 74 25 33.8 0.0197 二線治療 36 5 3.9 三線治療 35 4 11.4 四線治療 10 4 40.0 五線治療 6 3 50.0 六線治療 5 1 20.0 七線治療 2 0 0 資料不全 3 2 66.7 合計 171 44 25.7 94 1718.1 第23頁，共62頁。2007 NCCN 治療指南（ 晚期乳腺癌 ）晚期乳腺癌（ IV期、轉移復發）受體陽性僅有軟組織、骨轉移，或沒有癥狀的內臟轉移一

9、年內曾用TAM二線內分泌治療未用或停用TAM一年以上絕經后絕經前 AI 或TAM（去勢 + AI）或TAM惡化連續使用 3 種內分泌治療均失敗、或出現有癥狀的內臟轉移化療受體陰性或有癥狀的內臟轉移或激素治療無反應第24頁，共62頁。用過輔助TAM未用輔助TAM8%23%TAM 解救來曲唑解救29%31%Mourdsen H, et al. J Clin Oncol ,2001, 19:2596-06第25頁，共62頁。原則 3：排除“既往”，選擇解救用藥1.不用既往輔助治療用過藥物2.不用既往解救治療未控的藥物3.不用既往解救一度有效，繼用無效藥物4.既往有效，因 TTF 停藥，可考慮再用5.

10、解救治療時，首選既往從未用過的藥物6.珍惜每種藥物,用足劑量,爭取最好療效第26頁，共62頁。CRPR 6月SDPD100 80 60 40 20 00 12 24 36 48 60月生存率(%)P0.00010 12 24 36100 80 60 40 20 0月P0.0003TAM一線內分泌治療AG二線內分泌治療J. R. Robertson et al: Eur. J. of Can. V33. No11. 1997生存率(%)第27頁，共62頁。原則 4：盡量延長治療用藥時間 即使 SD 病人， 如果反應不大， 生活質量可以， 沒有超過最大耐受劑量， 也以最長的用藥時間， 去爭取最長的

11、臨床獲益時間。 第28頁，共62頁。1986.10.22 療前1987.1.24 AG 3月第29頁，共62頁。宋三泰.乳癌內分泌治療應該注意的幾個問題， 中國實用外科雜志，1997，17（2）：70-2第30頁，共62頁。原則 5：對ER（-）者，可嚴格遵循GCP規范試用內分泌治療第31頁，共62頁。 無病存活復發轉移 完全緩解病變未控病變未控新輔助治療乳癌根治性手術輔助治療 一線解救治療鞏固治療二線解救治療三線解救治療第32頁，共62頁。 無病存活復發轉移 完全緩解病變未控病變未控新輔助治療乳癌根治性手術輔助治療 一線解救治療鞏固治療二線解救治療三線解救治療第33頁，共62頁。已有大型AI

12、臨床試驗匯總來曲唑阿那曲唑依西美坦04812160235810初始轉換或序貫后續強化（年）ATACABCSG 6aIES031B 33ABCSG-8ARNO95TEAM年復發率(%)BIG1-98 BIG1-98 MA17B 14第34頁，共62頁。他莫昔芬依西美坦他莫昔芬隨機分組治療后隨訪2-3 年2-3 年治療研究診斷研究開始共5年的內分泌治療IES 031：研究設計Coombes, ASCO 2006. 56 個月中位隨訪期 超過 99% 的患者完成了治療超過2年的治療后隨訪第35頁，共62頁。End oftreatmentITT人群：意向治療人群HR = 0.7695% CI (0.6

13、6 0.88)P-value0.0001354 events2352 at risk454 events2372 at riskCoombes, ASCO 2006.阿諾新三苯氧胺2.5 年3.2 (1.6 4.9)5 年3.4 (0.1 6.8)% 絕對差異 (95% CI)IES 031結果：無病生存期DFS隨訪5年，阿諾新比他莫西芬降低24%的疾病風險！第36頁，共62頁。End oftreatmentCoombes, ASCO 2006.HR = 0.8595% CI (0.71 1.02)P-value0.08222 events2352 at risk依西美坦261 events2

14、372 at risk他莫昔芬2.5 年0.8 (-0.4 1.9)5 年1.2 (-1.5 3.9)% 絕對差異 (95% CI)IES 031結果：總生存期OSITT人群：意向治療人群第37頁，共62頁。End oftreatmentHR = 0.8395% CI (0.69 1.00)P-value0.05Coombes, ASCO 2006.ER+/未明患者2.5 years0.7 (-0.4 1.9)5 years1.6 (-1.2 4.3)% 絕對差異 (95% CI)210 events2296 at risk阿諾新251 events2306 at risk他莫昔芬隨訪5年，阿

15、諾新比他莫西芬降低17%的死亡風險！IES 031結果：總生存期OS-122例ER(-)第38頁，共62頁。可以降低 對側乳腺癌風險 43% （P=0.04）可以降低 遠處轉移風險 17% （P=0.03）IES 031結果：療效總結Coombes. Lancet 2007; 369: 55970第39頁，共62頁。IES 031結果：總體不良反應不良反應*依西美坦組他莫昔芬組P值高血壓35.8%33.0%0.05血栓事件1.2%2.3%0.004骨折4.3%3.1%0.03關節炎14.1%12.0%0.03關節痛18.6%11.8%0.0001骨質疏松7.3%5.5%0.01骨骼肌肉痛21%

16、16.1%0.0001腹部絞痛2.3%4.2%0.0002嚴重婦科事件5.9%9.0%0.0002陰道出血4.6%6.5%0.008陰道排液2.8%3.9%0.04子宮內膜增厚0.1%1.0%0.0001子宮息肉/纖維肌瘤1.2%3.2%0.0001腹瀉4.2%2.2%0.0001*治療期間發生的有統計學差異的不良反應Coombes. Lancet 2007; 369: 55970第40頁，共62頁。依西美坦與他莫昔芬相比骨折發生率, 中位隨訪30.6個月無顯著差異；55.7個月時有顯著差異Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abst

17、ract LBA527; The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70; Baum et al. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; IES 031結果：關于骨的不良反應第41頁，共62頁。阿那曲唑ATAC依西美坦IES-031TAMIES-031TAMATAC來曲唑MA-17安慰劑MA-17第42頁，共62頁。已有大型AI臨床試驗匯總來曲唑阿那曲唑依西美坦048121602358

18、10初始轉換或序貫后續強化（年）ATACABCSG 6aIES031B 33ABCSG-8ARNO95TEAM年復發率(%)BIG1-98 BIG1-98 MA17B 14第43頁，共62頁。 最初的研究設計(2001)對已完成主要治療的、絕經后、ER和/或PR陽性、早期浸潤性乳腺癌患者，進行多個國家參與的、 開放性、隨機研究 。N=5,800+RADOMIZATION三苯氧胺，20 mg，每天依西美坦，25 mg，每天主要研究終點: 5年 DFS總共5年治療診斷早期乳腺癌、并已進行足夠的治療第44頁，共62頁。 主要療效終點 & 分析無病生存期 (DFS) (ITT人群) ， 由723例事件

19、獲得。乳腺癌的局部或遠處復發對側第二原發乳腺癌任何原因的死亡第45頁，共62頁。 2.75年時比較 DFS (ITT)第46頁，共62頁。 療效終點 & 分析次要研究終點總生存 (OS)至發生新的原發性乳腺癌時間長期的耐受性和安全性無復發生存 (RFS) (ITT)第47頁，共62頁。無復發生存 (ITT)第48頁，共62頁。 療效終點 & 分析另外的分析發生新的非乳腺的原發性腫瘤 （未報道）至遠處轉移時間用藥病例的DFS轉換為依西美坦的依從性第49頁，共62頁。 至遠處轉移時間 (ITT)第50頁，共62頁。 換藥前真正用藥患者的 DFS - 排除96例未治療的患者隨訪2.75年，在接受治療

20、人群中，阿諾新比他莫西芬降低17%的疾病風險！第51頁，共62頁。已有大型AI臨床試驗匯總來曲唑阿那曲唑依西美坦04812160235810初始轉換或序貫后續強化（年）ATACABCSG 6aIES031B 33ABCSG-8ARNO95TEAM年復發率(%)BIG1-98 BIG1-98 MA17B 14第52頁，共62頁。NSABP B-33I-II 期乳腺癌絕經后，ER或 PgR-陽性5年他莫昔芬治療無疾病復發依西美坦X 2 年安慰劑X 2年隨機分組第53頁，共62頁。B-33： 入組情況開始入組：計劃入組患者：03年10月共入組患者在MA.17 試驗結果公布后該研究于2003年10月截止入組2001年5月1日3000例1598例（53.3%）第54頁，共62頁。從隨機分組開始的時間（年）無事件生存百分比（%）012345020406080100 組 N 事件安