1、1抗抑郁藥循證醫(yī)學(yxu)研究最新進展共五十七頁2臨床(ln chun)決策臨床(ln chun)研究證據(jù)病例資料基礎、臨床和流行病學研究隨機對照試驗系統(tǒng)綜述患者/醫(yī)生因素文化信仰個人價值觀經(jīng)驗文化程度外部的規(guī)定和限制政策法律社會標準時間醫(yī)藥費用支付知識指南倫理如何選擇最佳的臨床治療措施？醫(yī)生處方的客觀依據(jù)共五十七頁3病因、診斷、治療(zhlio)、預防、康復和預后劉鳴.用循證醫(yī)學方法(fngf)指導臨床實踐. 中國醫(yī)學論壇報.什么是高質量臨床證據(jù)？循證醫(yī)學證據(jù)充分客觀結果真實共五十七頁4循證醫(yī)學(yxu)中文獻證據(jù)等級標準的系統(tǒng)性綜述. 藥物流行病學雜志, 2002; 11(3): 145

2、-148.證據(jù)(zhngj)金字塔如何從循證醫(yī)學角度解讀臨床研究？證據(jù)等級低高系統(tǒng)性綜述和Meta分析隨機雙盲對照試驗隊列研究病例對照研究系列病例分析病例報告觀點、評論、意見動物研究離體(“試管”)研究共五十七頁5期刊縮寫2005 被引用總數(shù)影響因子Immediacy Index2005文章數(shù)引用半衰期SCIENCE34599130.9276.3988277.3LANCET13161623.4076.2534237.1JAMA-J AM MED ASSOC9571523.3325.0823806.5ANN INTERN MED3839613.2544.3541758.5ARCH GEN PSY

3、CHIAT2854212.6422.30312210.0AM J PSYCHIAT353388.2861.1363027.4PSYCHOL REV134237.9862.2293510.0J NEUROSCI967327.5061.25412325.8NEUROBIOL AGING60465.3121.4291635.4J CLIN PSYCHOPHARM45105.1450.824916.1J CLIN PSYCHIAT144375.0380.7512535.6PSYCHOTHER PSYCHOSOM17644.9660.511476NEUROLOGY544394.9471.0987776.

4、7PSYCHONEUROENDOCRINO38264.3810.8621096.4PSYCHOPHARMACOLOGY182553.9940.44487.7PSYCHOSOM MED65863.6420.2841557.5PSYCHOL MED94163.4760.5281598.3PSYCHIAT RES-NEUROIM15982.6560.067755.6PSYCHOSOMATICS21702.3360.203697.1PSYCHIATRY108220.4292110.0常見期刊影響(yngxing)因子排序共五十七頁6柳葉刀雜志(zzh)新證據(jù)Cipriani A, et al. Lan

5、cet. 2009 Jan 28. 左洛復是中、重度抑郁初始治療首選(shu xun)的循證證據(jù)共五十七頁7關于12種新型抗抑郁藥治療急性中、重度抑郁癥患者的療效和可接受性的薈萃分析2009年1月發(fā)表(fbio)于頂級醫(yī)學專業(yè)雜志LancetCipriani A, et al. Lancet. 2009 Jan 28. 共五十七頁8研究目的評估12種新型抗抑郁藥治療抑郁癥的療效和可接受性，為臨床用藥選擇提供科學指導研究藥物（按通用名字母順序排列）安非他酮、西酞普蘭、度洛西汀、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、米氮平、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛研究描述研究入選(rxun)199

6、1-2007年共117項隨機對照臨床試驗，共計25928例處于急性期（發(fā)作病程6-12周）的中、重度抑郁癥患者研究(ynji)概述共五十七頁9研究(ynji)篩選程序共五十七頁10藥品名稱試驗數(shù)出版時間（年）國家最初中位最近歐洲北美非洲亞洲多國安非他酮14199120032007110002西酞普蘭1619932002200744014度洛西汀820022006200725001艾司西酞普蘭19200020052007511002氟西汀541991200020071513136氟伏沙明1119931998200632012米那普侖619942000200321020米氮/p>

7、00533115帕羅西汀321993200120071213112瑞波西汀819972003200622001舍曲林27199320002007109021文拉法辛2819942002200775016入選研究(ynji)具體情況一覽共五十七頁11結果分析同時采用直接和間接兩種對照比較分析方法，減少了可能(knng)因原始文獻的試驗項目資助所帶來的傾向性而造成結果偏倚直接對照：藥物間直接對照（head to head）的隨機對照研究間接對照：以氟西汀作為對照藥物的間接對照研究研究全過程中，無任何一家醫(yī)藥企業(yè)介入研究(ynji)方法共五十七頁12統(tǒng)計學分析配對(pi du)薈萃分析（pair-w

8、ise meta-analysis）首先，進行配對薈萃分析，采用方法為將已完成的設計相同的治療性對照研究綜合(zngh)起來。通過森林點陣圖以及計算I2 研究統(tǒng)計學異質性的可能性。共五十七頁13在Bayesian框架下，使用WinBUGS （MRC Biostatistics Unit,Cambridge, UK）Markov chain Monte Carlo方法的隨機效應模型。使用p值小于005和95% CI（依據(jù)CI是否包括零假設）來評估療效。進一步評估每一種藥物作為最有效、第二有效藥物等等的可能性。使用同樣的方法再得出可接受性的分析結果。多重治療的薈萃分析的一個關鍵假設是，所分析的網(wǎng)絡

9、是一致的，也即相同比較的直接和間接對照的結果差異性不會(b hu)超出概率。因此，對各個間接證據(jù)和直接證據(jù)的OR值（Odds Ratio）進行計算，若CI大于1，則定義為不一致。統(tǒng)計學分析(fnx)多重治療的薈萃分析(multiple-treatment analysis)共五十七頁14統(tǒng)計學分析(fnx)相關藥物對照分析（reference drug comparison）使用(shyng)氟西汀（fluoxetine）作為相關對照藥物，進行比較。統(tǒng)計學分析劑量、缺失數(shù)據(jù)和研究贊助的影響還對劑量和數(shù)據(jù)輸入進行了敏感性分析。并使用薈萃回歸分析，對企業(yè)贊助對結果的影響進行分析。共五十七頁15療效

10、HDRS或 MADRS量表評分較基線值至少降低50%，或第8周末CGI量表評分較基線值有“明顯或非常明顯改善”的患者比例變化作為評定(pngdng)標準可接受性以治療8周內(nèi)因任何原因中止治療的患者數(shù)（治療脫落率）作為評定指標結果(ji gu)評估共五十七頁16結果(ji gu)：一致性分析有效率的直接證據(jù)和間接證據(jù)的70組比較中，有3組存在統(tǒng)計學不一致性，（paroxetinecitalopramescitalopram；fluvoxaminevenlafaxinemirtazapine；sertralinefluoxetinebupropion），治療脫落率的63組比較中，有3組不一致 （s

11、ertralinecitalopramescitalopram；fluvoxaminevenlafaxinemirtazapine；sertralinecitalopramfluoxetine）。這些不一致與概率相符。數(shù)據(jù)(shj)提取和錄入未發(fā)現(xiàn)異常問題，但包括的研究數(shù)目較少。共五十七頁17結果(ji gu)：敏感性分析排除了包括明確治療劑量以外的相關劑量的研究試驗，共得到109項試驗。對只包括沒有填補數(shù)據(jù)的試驗，共得到了90項試驗。然后重新進行多重治療的薈萃分析，OR值結論并無變化。考慮贊助方偏倚(pin y)因素后，得出的OR值也無顯著變化，相關藥物排序未發(fā)生變化。共五十七頁18藥品名稱

12、范圍(mg/d)低劑量中位劑量高劑量安非他酮150-450412.5西酞普蘭20-6050度洛西汀60-10090艾司西酞普蘭10-3025氟西汀20-6050氟伏沙明50-300125米那普侖50-300125米氮平15-4537.5帕羅西汀20-6050瑞波西汀4-129舍曲林50-200125文拉法辛75-250218.75各種藥物治療抑郁癥的對應比較(bjio)劑量范圍 共五十七頁19療效分析(fnx)結果在有效性方面(fngmin)，米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛和舍曲林更優(yōu)于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和瑞波西汀的療效“In terms of response, mirta

13、zapine, escitalopram, venlafaxine, and sertraline were more efficacious than duloxetine, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, and reboxetine.”共五十七頁20舍曲林與其他抗抑郁藥療效的直接(zhji)對照比較0.11050.3安非他酮0.93(0.69-1.27)西酞普蘭1.07(0.70-1.64)艾司西酞普蘭1.12(0.77-1.61)氟西汀1.42(1.13-1.78)氟伏沙明0.83(0.36-1.88)米那普侖0.48(0.08-2.87)米氮

14、平1.03(0.66-1.61)帕羅西汀1.76(0.93-3.32)瑞波西汀1.37(0.41-4.54)文拉法辛0.87(0.59-1.29)1.00.73舍曲林更優(yōu)其他(qt)抗抑郁藥更優(yōu)優(yōu)勢比OR（95%可信區(qū)間）舍曲林vs.優(yōu)勢比OR（隨機對照試驗）共五十七頁21舍曲林與其他抗抑郁藥療效的間接對照(duzho)比較0.11070.3安非他酮0.87(0.72-1.05)西酞普蘭0.88(0.72-1.07)度洛西汀0.79(0.62-1.01)艾司西酞普蘭1.06(0.88-1.27)氟西汀0.80(0.69-0.93)氟伏沙明0.79(0.61-1.01)米那普侖0.81(0.60

15、-1.11)米氮平1.10(0.90-1.36)帕羅西汀0.82(0.69-0.96)瑞波西汀0.54(0.41-0.71)文拉法辛1.02(0.86-1.22)1.00.83舍曲林更優(yōu)其他(qt)抗抑郁藥更優(yōu)優(yōu)勢比OR（95%可信區(qū)間）vs.舍曲林優(yōu)勢比OR（以氟西汀為對照）共五十七頁22以氟西汀為對照的12種抗抑郁藥療效的比較(bjio)結果藥品名稱療效（有效率）OR（95%區(qū)間）安非他酮0.93(0.77-1.11)西酞普蘭0.91(0.76-1.08)度洛西汀1.01(0.81-1.27)艾司西酞普蘭0.76(0.65-0.89)氟伏沙明1.02(0.81-1.30)米那普侖0.99(

16、0.74-1.31)米氮平0.73(0.60-0.88)帕羅西汀0.98(0.86-1.12)瑞波西汀1.48(1.16-1.90)舍曲林0.80(0.69-0.93)文拉法辛0.78(0.68-0.90)OR=優(yōu)勢(yush)比，CI=可信區(qū)間. P1氟西汀更優(yōu)值越小越優(yōu)共五十七頁23療效的進一步排序(pi x)分析結果有效性累積(lij)可能性米氮平、艾司西酞普蘭、文拉法辛和舍曲林療效最顯著氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀和瑞波西汀療效明顯遜色共五十七頁24治療(zhlio)可接受性分析的結果在可接受性方面(fngmin)，艾司西酞普蘭、舍曲林、西酞普蘭和安非他酮較其它新一代抗精神病藥有更好的耐

17、受性“In terms of acceptability, escitalopram, sertraline, citalopram, and bupropion were better tolerated than other new-eneration antidepressants.”共五十七頁25舍曲林與其他(qt)抗抑郁藥的可接受性直接比較107安非他酮1.51(0.86-2.64)西酞普蘭1.49(1.02-2.18)艾司西酞普蘭0.81(0.51-1.29)氟西汀0.80(0.56-1.14)氟伏沙明0.68(0.09-5.15)米那普侖0.59(0.20-1.74)米氮平0.7

18、6(0.45-1.28)帕羅西汀0.68(0.30-1.54)瑞波西汀0.57(0.12-2.71)文拉法辛0.56(0.24-1.33)1.02舍曲林更優(yōu)其他(qt)抗抑郁藥更優(yōu)優(yōu)勢比OR（95%可信區(qū)間）舍曲林vs.0.80.10.5優(yōu)勢比OR（隨機對照試驗）共五十七頁26舍曲林與其他(qt)抗抑郁藥的可接受性間接比較0.11080.3安非他酮1.01(0.82-1.27)西酞普蘭1.02(0.81-1.28)度洛西汀1.36(1.01-1.83)艾司西酞普蘭0.95(0.77-1.19)氟西汀1.14(0.96-1.36)氟伏沙明1.38(1.03-1.89)米那普侖1.17(0.84-

19、1.72)米氮平1.17(0.91-1.51)帕羅西汀1.25(1.04-1.52)瑞波西汀1.63(1.19-2.24)文拉法辛1.22(1.00-1.49)1.00.83舍曲林更優(yōu)其他(qt)抗抑郁藥更優(yōu)優(yōu)勢比OR（95%可信區(qū)間）vs.舍曲林優(yōu)勢比OR（以氟西汀為對照）共五十七頁27以氟西汀作為對照(duzho)的12種抗抑郁藥的可接受性比較結果藥品名稱可接受性（脫落率）OR （95%區(qū)間）安非他酮1.12(0.92-1.36)西酞普蘭1.11(0.91-1.37)度洛西汀0.84(0.64-1.10)艾司西酞普蘭1.19(0.99-1.44)氟伏沙明0.82(0.62-1.07)米那普

20、侖0.97(0.69-1.32)米氮平0.97(0.77-1.21)帕羅西汀0.91(0.79-1.05)瑞波西汀0.70(0.53-0.92)舍曲林1.14(0.96-1.36)文拉法辛0.94(0.81-1.09)OR=優(yōu)勢(yush)比，CI=可信區(qū)間. P0.05. OR值1氯西汀更優(yōu)值越大越優(yōu)共五十七頁28可接受性的進一步排序(pi x)分析結果可接受性累積(lij)可能性艾司西酞普蘭、舍曲林、安非他酮和西酞普蘭的可接受性最佳度洛西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和瑞波西汀的可接受性最低共五十七頁29對12種新型抗抑郁藥作進一步治療療效的排序分析發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭和舍曲林在療效和可接受性上可達到

21、最佳平衡，是中、重度抑郁癥急性期治療的最優(yōu)選擇(xunz)瑞波西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和度洛西汀為療效和可接受性較差的藥物，不宜用于急性期抑郁癥患者的首選研究(ynji)結果總結共五十七頁30哪個(n ge)藥物更值得推薦？共五十七頁31舍曲林在許多國家的治療(zhlio)費用均較艾司西酞普蘭更低，臨床應用更優(yōu)于艾司西酞普蘭文中指出(zh ch)共五十七頁32綜合(zngh)分析療效(lioxio)可接受性療效可接受性艾司西酞普蘭舍曲林在療效、可接受性和性價比上達到最佳平衡，可能是中、重度抑郁癥急性期治療的最佳選擇性價比共五十七頁33研究(ynji)結論舍曲林在療效、可接受性和性價比上可達到最

22、佳平衡(pnghng)，是中、重度抑郁癥早期治療的最佳選擇共五十七頁34左洛復為何(wih)被推薦為中、重度抑郁癥患者急性期治療的最佳藥物？共五十七頁35【解讀】左洛復是強效和高選擇性的SSRIs，對去甲腎上腺素和多巴胺僅有微弱作用，可能(knng)與左洛復具有除抗抑郁作用以外的其他臨床益處有關，如抗焦慮作用、不影響警覺性操作等左洛復卓越的療效與其藥理(yol)機制有關左洛復中文說明書.共五十七頁36A：5-HT合成B：5-HT釋放C：5-HT吸收D：5-HT能神經(jīng)沖動(chngdng)傳導E：5-HT再攝取F：5-HT代謝左洛復通過(tnggu)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前神經(jīng)元對5-HT再攝取而

23、調整突觸間隙的5-HT的有效濃度ABCDEFSSRIs：5-羥色胺再攝取抑制劑5-HT：5-羥色胺左洛復是強效和高選擇性的SSRIs左洛復中文說明書.共五十七頁37IC50 值越小，對5-HT再攝取(shq)抑制的能力越強Hyttel J. Int Clin Psychopharmacol, 1994; 9(suppl 1): 19-26.抑郁(yy)情緒焦慮驚恐發(fā)作恐怖癥貪食強迫癥5-HT功能不足可導致的癥狀IC50：半數(shù)抑制濃度常數(shù)左洛復對5-HT再攝取抑制作用突出SSRIs對5-HT再攝取抑制作用的 IC50值比較藥品名稱IC50值左洛復0.19帕羅西汀0.29西酞普蘭1.8氟伏沙明3.

24、8氟西汀6.8共五十七頁38DA：多巴胺SSRI類藥物中，左洛復對DA的再攝取(shq)具有抑制作用左洛復中文(zhngwn)說明書.共五十七頁39Bolden-Watson & Richelson. Life Sci. 1993; 52(12): 1023-1029.不同(b tn)抗抑郁藥對DA再攝取抑制作用的比較與DA受體的親和力(1/Ki100)拮抗(ji kn)5-HT引起的催乳素水平升高不影響注意力改善認知功能增加突觸間隙DA水平左洛復對DA具有獨特的再攝取抑制作用共五十七頁40【解讀】左洛復很少引起鎮(zhèn)靜作用、抗膽堿作用(如口干、便秘等)和心臟毒性(d xn)(如心率、血壓的變化等

25、)，是安全性很高的抗抑郁藥左洛復中文(zhngwn)說明書.左洛復卓越的安全性也與其藥理機制有關共五十七頁41左洛復文拉法辛西酞普蘭左旋(zu xun)西酞普蘭帕羅西汀氟伏沙明氟西汀CYP 1A2CYP 2D6CYP 2C9/10CYP 2C19CYP 3A3/4+ + 無或極小的影響 (150%) *該抗抑郁藥與經(jīng)此CYP酶代謝的藥物(yow)合用時，增加后者血漿濃度水平的百分比美國門診抑郁診治指南第二版中對于抗抑郁藥對P450酶影響的比較Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-

26、Care Practitioner 左洛復對P450酶的影響小共五十七頁42使用方法：每日一次，早晚均可，可與食物同服，也可單獨服用初始治療：每日服用一片(50mg)劑量范圍：50-200mg/d劑量調整：因左洛復具有線性藥代動力學特征，療效不佳而對藥物耐受性較好的患者可增加(zngji)劑量，劑量的調整時間間隔不應短于1周，服藥7日內(nèi)可見療效左洛復說明書.左洛復說明書推薦治療(zhlio)劑量藥品名稱范圍(mg/d)低劑量中位劑量高劑量舍曲林50-200125Lancet研究中舍曲林推薦的中位劑量為75-125mg/d共五十七頁43瑞波西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和度洛西汀為療效(lioxio)

27、和可接受性較差的藥物，不宜用于抑郁患者急性期治療首選共五十七頁44在中、重度抑郁癥患者急性期治療中，帕羅西汀為何(wih)不被推薦與瑞波西汀、氟伏沙明和度洛西汀比較(bjio)，帕羅西汀在臨床上更為常用？共五十七頁45累積(lij)可能性累積(lij)可能性25項6-12周的隨機對照研究*薈萃分析結果(N=4822)療效可接受性00.20.40.600.20.40.6帕羅西汀舍曲林*包括4項帕羅西汀與舍曲林直接對比的4隨機對照研究和帕羅西汀與氟西汀對比的13項隨機對照研究以及舍曲林與氟西汀對比的8項隨機對照研究療效可接受性排序排序薈萃分析結果示，舍曲林的療效和可接受性均較帕羅西汀更優(yōu)Cipri

28、ani A, et al. Lancet. 2009 Jan 28. 共五十七頁46與帕羅西汀相關的療效(lioxio)分析結果帕羅西汀的療效(lioxio)僅優(yōu)于氟西汀和瑞波西汀，而低于舍曲林、安非他酮、西酞普蘭、度洛西汀、氟伏沙明、米那普侖、米氮平、艾司西酞普蘭和文拉法辛共五十七頁47帕羅西汀與其他(qt)抗抑郁藥療效的直接比較0.11070.3安非他酮1.37(0.56-3.36)西酞普蘭0.65(0.44-0.96)度洛西汀1.10(0.74-1.63)艾司西酞普蘭0.89(0.61-1.32)氟西汀0.99(0.85-1.22)氟伏沙明1.20(0.74-1.96)米那普侖1.05(

29、0.67-1.65)米氮平0.79(0.59-1.06)舍曲林0.57(0.30-1.07)文拉法辛0.89(0.58-1.36)1.00.73帕羅西汀更優(yōu)其他(qt)抗抑郁藥更優(yōu)優(yōu)勢比(95%可信區(qū)間)帕羅西汀vs.優(yōu)勢比(隨機對照試驗)共五十七頁48帕羅西汀與其他(qt)抗抑郁藥療效的間接比較0.11070.3安非他酮1.06(0.87-1.30)西酞普蘭1.08(0.90-1.30)度洛西汀0.97(0.78-1.20)艾司西酞普蘭1.30(1.10-1.53)氟西汀0.98(0.86-1.12)氟伏沙明0.96(0.76-1.23)米那普侖1.00(0.74-1.33)米氮平1.35(

30、1.11-1.64)瑞波西汀0.67(0.51-0.86)舍曲林1.22(1.04-1.45)文拉法辛1.27(1.06-1.49)1.00.73帕羅西汀更優(yōu)其他(qt)抗抑郁藥更優(yōu)優(yōu)勢比(95%可信區(qū)間)vs.帕羅西汀優(yōu)勢比(以氟西汀為參比)共五十七頁49與帕羅西汀相關(xinggun)的可接受性分析結果帕羅西汀可接受性僅優(yōu)于瑞波西汀，而低于氟西汀、安非他酮、西酞普蘭、度洛西汀、氟伏沙明、米那普侖、舍曲林、米氮平、艾司西酞普蘭和文(hwn)拉法辛共五十七頁50帕羅西汀與其他抗抑郁藥可接受性的直接(zhji)比較0.11070.3安非他酮1.16(0.61-2.20)西酞普蘭0.99(0.61

31、-1.60)度洛西汀1.10(0.81-1.50)艾司西酞普蘭1.33(0.85-2.07)氟西汀1.08(0.92-1.26)氟伏沙明0.93(0.54-1.60)米那普侖1.14(0.65-1.99)米氮平1.19(0.86-1.65)舍曲林1.47(0.65-3.33)文拉法辛1.19(0.75-1.90)1.00.73帕羅西汀更優(yōu)其他(qt)抗抑郁藥更優(yōu)優(yōu)勢比(95%可信區(qū)間)帕羅西汀vs.優(yōu)勢比(隨機對照試驗)共五十七頁51帕羅西汀與其他(qt)抗抑郁藥可接受性的間接比較0.11070.3安非他酮0.81(0.65-1.00)西酞普蘭0.81(0.65-1.01)度洛西汀1.08(0.84-1.40)艾司西酞普蘭0.76(0.62-0.93)氟西汀0.91(0.79-1.05)氟伏沙明1.10(0.84-1.47)米那普侖0.94(0.68-1.31)米氮平0.93(0.75-1.17)瑞波西汀1.30(0.95-1.79)舍曲林0.80(0.66-0.96)文拉法辛0.97(0.81-1.16)1.00.73帕羅西汀更優(yōu)其他(qt)抗抑郁藥更優(yōu)優(yōu)勢比(95%可信區(qū)間)vs.帕羅西汀優(yōu)勢比(以氟西汀為參比)共五十七頁52與萬艾可作用機制(jzh)正好相反更多的受體作用帶來更復雜的臨床(ln chun)效應可降低食欲和減少攝食，也可導致焦慮