1、第四章藥物代謝動力學1藥物代謝動力學（Pharmacokinetic，PK）是研究藥物包括其代謝產(chǎn)物在生物體內吸收、分布、代謝和排泄隨時間的變化過程；應用動力學原理和數(shù)學處理方法對這一過程進行定量描述。 藥物在體內的過程 第一節(jié) 藥物的吸收、分布、代謝和排泄藥物由給藥部位進入機體產(chǎn)生藥效，然后再由機體排出，其間經(jīng)歷了吸收、分布、代謝和排泄四個相互作用的基本過程，稱為藥物的體內過程。此過程對藥物起效時間、效應強度和持續(xù)時間等有很大影響。吸收（absorption, A）分布（distribution, D）代謝（metabolism, M）排泄（excretion, E） ADME研究與藥代動力

2、學研究有關聯(lián)但不等同，一般情況下將ADME研究包含在PK研究之中。藥物代謝和排泄都是藥物在體內逐漸消失的過程，統(tǒng)稱為消除（elimination）；藥物的分布和消除又統(tǒng)稱為處置（disposition)。吸收、分布、排泄如果僅是藥物發(fā)生空間位置上的遷移，統(tǒng)稱為轉運（transportation）；如果在此過程中藥物的結構和性質上發(fā)生了變化則稱為生物轉化（biotransformation）,其產(chǎn)物稱為代謝物（metabolite）。 生物轉化過程第一步，通過氧化、還原或水解作用，在分子結構中引入（氧化）或暴露出（還原或水解）極性基團，如：-OH，-COOH，-SH，-NH2等。氧化作用有可能形

3、成活性產(chǎn)物如環(huán)磷酰胺就是通過氧化代謝形成活性代謝物而發(fā)揮抗癌作用的；也可能產(chǎn)生毒副作用。第二步：極性基團與葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽共價結合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結合物。這是解毒過程。 藥物代謝對藥學性質的影響藥物代謝的結果是藥物的失活、活化或產(chǎn)生新的毒性。一、藥物的吸收 藥物的吸收是指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。 除直接靜脈給藥外，藥物吸收的快慢和多少與藥物的給藥途徑、理化性質、吸收環(huán)境等有關。脂溶擴散孔膜擴散易化擴散胞吞胞吐被動轉運簡單擴散 濾過易化擴散主動轉運脂溶性水溶性細胞內細胞外 被動轉運 被動轉運是藥物跨膜轉運的最重要方式，藥物根據(jù)膜兩側的濃度差從濃度高

4、的一側向濃度低的對側僅此那個擴散性轉運，又稱為順濃度轉運。被動轉運（passive diffusion）1.順濃度差,由高到低2.不耗能,不需要載體3.無飽和,無競爭性抑制4.是大多數(shù)藥物轉運方式5.受藥物理化性質和PH影響分子量小、脂溶性高、 非解離型、極性小的容易 透過細胞膜 被動轉運簡單擴散協(xié)助擴散離子通道擴散易化擴散（載體）1、不耗能2、不依靠專一載體蛋白3、順濃度梯度1、需要離子通道蛋白2、不耗能3、順濃度梯度1、需要載體蛋白2、不耗能3、順濃度梯度 主動轉運 主動轉運是指藥物靠生物膜中特異性蛋白載體（轉運蛋白如：P-糖蛋白），由低濃度或低電位的一側向較高側轉運的過程，又稱逆流轉運。

5、主動轉運（active transport）1.逆濃度差,由低到高2.耗能,需要載體3.有飽和,有競爭性抑制（青霉素和丙磺舒）4.是少數(shù)藥物轉運方式 膜動轉運 大分子物質的轉運都伴有膜的運動，稱作膜動轉運。膜動轉運又分為胞飲和胞吐兩種情況。胞飲，又稱入胞，是指某些液態(tài)蛋白質或大分子物質可通過由生物膜內陷形成的小胞吞噬而進入細胞內，如垂體后葉素粉劑。有效濃度效應達峰濃度Cmax潛伏期達峰時間持續(xù)時間一次用藥后的時效曲線作用殘留時間藥物主要通過被動轉運從胃腸道黏膜上皮細胞吸收。藥物分別通過口腔、直腸和結腸黏膜吸收。 口服藥物 因胃內吸收表面積較小，且藥物的胃內滯留時間較短，所以許多藥物在胃內的吸收

6、量很少。而小腸表面有絨毛，吸收面積大，腸蠕動快，血流量大，因此藥物口服吸收的主要部位是小腸。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過門靜脈進入肝，再進入血液循環(huán)。 舌下給藥或直腸給藥 雖然吸收表面積小，但這些部位的血液供應豐富，藥物可迅速吸收進入血液循環(huán)，而不必首先通過肝。在胃腸道易被破壞或在肝中可被迅速代謝的藥物，可以用這兩種途徑給藥。如治療心絞痛的硝酸甘油、控制支氣管哮喘急性發(fā)作的異丙腎上腺素，可用舌下給藥。注射給藥包括肌內注射、皮下注射和靜脈注射給藥等方式。點擊添加文本包括貼劑、軟膏劑、硬膏劑、涂劑、氣霧劑等。經(jīng)皮膚敷貼、涂抹、噴灑等方式給藥。 注射藥物 給藥后，藥物首先向周圍含水豐富的組織擴散，然

7、后通過毛細血管進入血液循環(huán)。藥物的水溶性和注射部位的血流量影響藥物注射給藥時的吸收速率。水溶性高的藥物易于在注射部位擴散，增加吸收面積，有利于吸收；混懸劑吸收慢而持久。 經(jīng)皮藥物 給藥后，藥物主要透過角質層和表皮進入真皮，擴散進入毛細血管，再進人體循環(huán)。角質層細胞間是類脂質分子形成的多層脂質雙分子層，藥物主要通過皮膚表面的藥物濃度與皮膚深層中的藥物濃度之差以被動擴散的方式進行轉運。此外，少量藥物通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。不同給藥途徑藥物吸收特點1、靜脈注射直接注入血液，無吸收過程，起效快；用于急救，昏迷病人，劑量易控制，易出現(xiàn)不良反應，應注意注射速度 。不同給藥途徑藥物吸收特點2、

8、皮下注射、肌肉注射經(jīng)毛細血管壁吸收，吸收迅速而完全，受劑型和局部血流影響。不同給藥途徑藥物吸收特點3、舌下給藥經(jīng)口腔粘膜的毛細血管吸收；可避免首過效應和胃酸破壞。不同給藥途徑藥物吸收特點4、口服給藥從胃腸粘膜吸收；最常用，方便、經(jīng)濟和安全，但吸收慢而不規(guī)則，受首過消除等許多因素影響。不同給藥途徑藥物吸收特點5、直腸給藥經(jīng)直腸粘膜吸收無首過效應，應用于不能口服或注射的病人及對胃有強烈刺激或首過消除大的藥物。不同給藥途徑藥物吸收特點6、呼吸道給藥經(jīng)呼吸道粘膜吸收；霧化吸入，吸收迅速，用于小分子、脂溶性，揮發(fā)性的藥物或氣體。不同給藥途徑藥物吸收特點7、經(jīng)皮給藥經(jīng)皮吸收；脂溶性藥物可以緩慢吸收。透皮吸

9、收促進劑如氮酮可促進吸收。影響藥物吸收的因素1）藥物理化性質分子量、脂溶性、解離度、極性2）給藥途徑腹腔注射 吸入 舌下 直腸 肌注 皮注 口服 皮膚影響藥物吸收的因素3）藥物劑型生物利用度 溶液 混懸劑 膠囊 片劑 包衣片劑4）首過消除 （first-pass elimination） 藥物進入體循環(huán)前首先經(jīng)肝、胃腸道破壞而使其進入血循環(huán)的藥量減少。口腔粘膜胃粘膜腸粘膜直腸粘膜肝臟首過消除肝腸循環(huán)門靜脈膽管血循環(huán)二、藥物的分布藥物從血液轉運到各組織器官的過程稱為分布。藥物的體內分布不僅影響藥物的貯存及消除速率，也影響藥效和毒性。藥物首先向血流量大的組織器官分布，然后向血流量小的組織器官轉移，

10、這種現(xiàn)象稱為再分布(redistribution)。二、藥物的分布大多數(shù)藥物在體內的分布是不均勻的，這主要取決于：藥物與血漿蛋白的結合率各組織的血流量細胞與毛細管膜的通透性藥物與組織的親和力體液pH和藥物的理化性質 藥物進入血液后，會與血漿成分發(fā)生不同程度的結合，成為結合型藥物。未結合的游離型藥物，以不同途徑通過毛細血管的內皮細胞層進入組織外液，再進一步通過組織細胞膜進入組織細胞內，有時可與細胞內成分結合，完成分布過程。上述各步驟均為可逆過程。 藥物藥物的分布有明顯的規(guī)律性。藥物首先向血流量大的組織器官分布，然后向血流量小的組織器官轉移，這種現(xiàn)象稱為再分布(redistribution)。藥物

11、在體內的分布具有選擇性，多數(shù)呈不均勻分布。給藥后經(jīng)過一段時間，血液和組織器官中的藥物濃度達到相對平衡，此時血漿中的藥物濃度水平可以間接反映靶器官的藥物濃度水平。 血漿中存在著68的各種蛋白質，其中白蛋白和1-酸性糖蛋白是與藥物結合的主要蛋白質。部分藥物與血漿蛋白呈可逆性結合，結合型藥物由于相對分子量增大，不能跨膜轉運，暫無生物效應，在血液中暫時貯存，只有游離型藥物才能被轉運到作用部位產(chǎn)生生物效應。 當血液中游離型藥物被轉運、代謝造成濃度降低時，結合型藥物又可轉變成游離型，兩者處于動態(tài)平衡之中。各種藥物的血漿蛋白結合率不同，當血藥濃度過高、血漿蛋白結合達飽和時，血漿內游離型藥物突然增多，可引起藥

12、效加強，甚至出現(xiàn)毒性反應。 在新藥開發(fā)過程中，進行動物與人血漿蛋白結合率的比較試驗，對于預測和解釋動物與人在藥效和毒性反應方面的相關性具有重要作用。通常，對于蛋白結合率高于90的藥物，需要開展體外藥物競爭結合試驗，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結合率藥物，考察對所研究藥物蛋白結合率的影響，為后續(xù)臨床開發(fā)和臨床應用提供參考。三、藥物的代謝藥物進入機體有兩種方式從體內消除。一種是以原藥形式從尿、糞等途徑排出體外；一種是在酶的作用下代謝，形成代謝產(chǎn)物，最終以代謝產(chǎn)物形式從尿、糞中排出體外。代謝是藥物從體內消除的主要方式之一，藥物在體內代謝又稱之為生物轉化。藥物代謝部位1）肝體內藥物代謝部位主要與

13、藥物代謝酶的分布以及局部組織血流量有關。肝由于血流量高以及含有大部分代謝酶，因而是多數(shù)藥物的主要代謝器官。代謝酶主要存在于肝細胞微粒體中，這些微粒體是由內質網(wǎng)形成的細胞狀結構。1.藥物代謝部位2）消化道消化道是最常見的肝外代謝部位。某些藥物可與腸上皮細胞中存在的酶大量結合，導致生物利用度降低。腸道內菌叢對在腸道中停留時間較長或經(jīng)膽汁排泄的藥物的代謝可能會產(chǎn)生明顯影響。腸道內菌叢能使藥物發(fā)生還原、水解、乙酰化、脫烷基、脫CO2、形成亞硝胺和硫酸結合物等反應。1.藥物代謝部位3）腎腎分布著細胞色素P450的單氧化酶和前列腺素過氧化物合成酶。大鼠腎臟谷胱甘肽S-轉移酶的活性較高，為肝臟活性的60；豚

14、鼠的為30，家兔的為26。1.藥物代謝部位4）肺在肺中與藥物代謝相關的酶濃度很低，但由于肺的血流量大，對藥物代謝起著不可忽視的作用，不過仍然顯著弱于肝臟。細胞色素P450單氧化酶主要存在于支氣管上皮lara細胞中。1.藥物代謝部位硝酸甘油通過首關效應可滅活約90，故口服療效差，需要舌下給藥。有明顯首關效應的藥物還有氯丙嗪、阿司匹林、哌替啶、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等。改變給藥途徑時，藥物的吸收、分布和排泄也將會改變，應注意不同給藥途徑時給藥劑量的差別。2.藥物代謝過程藥物在體內的代謝分為兩個時相，第一相代謝（Phase ）和第二相代謝（Phase ）。2.藥物代謝過程相反應即氧化、還原或水解

15、反應，是藥物在一些酶的作用下，結構上引入或暴露出極性基團，如產(chǎn)生羰基、羧基、巰基、氨基等。該反應使大部分藥物的藥理活性滅活，但也有少數(shù)藥物被活化而作用增強，甚至形成毒性的代謝物。2.藥物代謝過程相反應即結合反應，是原型藥或其代謝物的極性基團，在酶的作用下與內源性物質如葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等以共價鍵結合，生成水溶性高且極性強的代謝物，易于排出體外。3.藥物代謝酶藥物代謝酶分為兩類，即特異性酶與非特異性酶。特異性酶具有專一性，如膽堿酯酶、單胺氧化酶，分別轉化乙酰膽堿和單胺類藥物。3.藥物代謝酶非特異性酶主要指存在于肝細胞微粒體的混合功能氧化酶(mixed function oxidas

16、e，MFO)，簡稱肝藥酶。該酶系統(tǒng)由三部分組成：1）血紅蛋白類，包括細胞色素P450、b5；2）黃素蛋白類，包括還原型輔酶-細胞色素P450還原酶、還原型輔酶細胞色素b5-還原酶；3）磷脂類，主要是磷脂酰膽堿。在小腸黏膜、腎、腎上腺皮質細胞等內也存在類似的微粒體代謝酶系。3.藥物代謝酶細胞色素酶（肝藥酶）的特點：選擇性低，它能催化多種藥物反應；變異性較大，受遺傳、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、機體狀態(tài)、疾病的影響，個體差異較大；活性易受多種因素的影響，活性可能會增強或減弱。3.藥物代謝酶 細胞色素P450是藥物相代謝過程中最關鍵的酶。研究發(fā)現(xiàn)，在動物和人體中至少有8個細胞色素同工酶族，如CYPl、CYP2A

17、、CYP2B、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3、CYP4等，其中CYP3A亞族是人類含量最豐富的細胞色素酶。不同藥物的代謝可能由不同的同工酶負責。3.藥物代謝酶 研究發(fā)現(xiàn)，由于遺傳與環(huán)境因素，個體之間P450同工酶的水平和活性不同。研究發(fā)現(xiàn)CYP2D6、CYPlA2、CYP2C9、CYP2C19等同工酶具有遺傳多態(tài)性，與人的快、慢代謝有關，且有種族差異，如CYP2C19多態(tài)性使人群中慢代謝者出現(xiàn)的頻率為：白種人3，亞裔人15-25，黑人4-7。4.影響藥物代謝的因素1給藥途徑與給藥劑量對代謝的影響；2酶促及酶抑作用；3影響藥物代謝的生理因素：性別；年齡；個體；疾病；飲食。常見的藥肝

18、酶抑制劑氯丙嗪、西咪替丁、環(huán)丙沙星、甲硝唑、酮康唑、氯霉素、異煙肼、磺胺藥、奧美拉唑三、藥物的排泄 藥物的排泄是指藥物的原形或其代謝物通過排泄器官或分泌器官自體內排出的過程。1.藥物排泄方式1）腎排泄 腎小球濾過腎小球毛細血管網(wǎng)的基底膜通透性較大，濾過壓較高，分子量小于20 kDa的物質可以通過。腎小管分泌腎小管分泌為主動轉運過程，藥物沿可逆濃度梯度從毛細血管穿過腎小管膜到達腎小管。腎小管重吸收游離藥物從腎小球濾過后，經(jīng)腎小管分泌和重吸收。腎排泄藥物的特點（1）尿藥濃度高（2）尿藥重吸收（3）競爭抑制現(xiàn)象腎排泄藥物的特點如果改變尿液的pH，可以改變弱酸性或弱堿性藥物的解離度，從而改變藥物的重吸

19、收程度。如服用堿性藥物堿化尿液，使苯巴比妥、水楊酸等解離度增大，重吸收減少，增加排泄速度，利于解毒。腎排泄藥物的特點分泌機制相同的兩類藥物合用時，經(jīng)同一載體轉運而發(fā)生競爭性抑制，使得藥物排泄速度減慢。丙磺舒為有機弱酸，可競爭抑制青霉素G和其他青霉素藥物的腎小管分泌，使藥物在體內的存留時間延長。1.藥物排泄方式2）膽管排泄有些藥物可經(jīng)肝排人膽汁，由膽汁流人腸腔，然后隨糞便排出。藥物從膽汁中消除有三種形式：原型藥、葡糖醛酸結合物以及谷胱甘肽結合物。膽汁排泄過程包括被動轉運和主動轉運兩個過程。1.藥物排泄方式 氨芐西林、利福平、頭孢哌酮和紅霉素等藥物，主要經(jīng)過膽汁排泄，故可用于敏感菌導致的肝膽道感染

20、。1.藥物排泄方式3）腸道排泄藥物口服后腸道中未吸收部分、隨膽汁排泄進入腸道的部分、由腸黏膜分泌進入腸道的部分，可經(jīng)腸道隨糞便排出體外。1.藥物排泄方式3）其他排泄途徑有些藥物可從乳汁、唾液、淚液或汗液中排泄。2.藥物排泄規(guī)律1、多數(shù)藥物的排泄屬于被動轉運2、排泄物可以是水溶性代謝物，也可以是在體內未經(jīng)轉化的藥物原形3、藥物在排泄器官中濃度較高時既有治療價值，同時還可造成某中程度的不良反應4、這些排泄器官功能不全時，藥物排泄速率減慢 1 時量曲線 Time-concentration Curve 藥物在血漿的濃度隨時間推移而發(fā)生的變化，這種變化以血藥濃度為縱坐標，以時間為橫坐標作圖，稱時量曲線

21、。 藥物代謝動力學的一些基本概念藥物代謝動力學的一些基本概念 藥峰濃度(Cmax)：指用藥后所能達到的最高濃度藥峰時間(Tmax)：指用藥后達到最高濃度所需的時間同一藥物經(jīng)不同途徑給藥，時量曲線不同。劑量的大小和分布情況也可影響時量曲線的形態(tài)。時量曲線的降段反映藥物從體內的消除速率，消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦。藥物代謝動力學的一些基本概念 2 生物利用度 ( Bioavailability ) 生物利用度指不同的藥物制劑給藥后其中能被吸收進入血液循環(huán)的藥物的相對分量及速度，以吸收的百分率表示。F絕對 =AUC (p.o)AUC (iv)x 100%F相對 =AUC (試驗) x 100%TimePlasma concentration of drugAUC (標準) AUC：時量曲線下面積影響生物利用度的因素首關效應藥物的解離度化學不穩(wěn)定性藥物的配方肝臟其他組織口服iv 3 藥物的轉運速率及速率常數(shù) 被動轉運 K表示藥物的脂/水分布系數(shù) S表示藥物與膜的接觸面積 D表示藥物在膜中的擴散速率常數(shù) X表示膜的厚度由于K、D、S、X均為常數(shù)，故可用k代之，（ChCl)即C，則定比轉運，一級動力學將上式積分則成