1、 甲型肝炎疫苗WHO立場文件世界衛生組織（WHO）已經通過其疫苗和生物制品司前疫苗與免疫規劃司（GPV）對擴大免疫規劃（EPI）疫苗提供信息和建議。依照其全球職責，該司在免疫規劃領域內起著促進標準化的作用，并正在就預防其他具有國際公共衛生影響的疾病的疫苗和聯合疫苗問題，發布一系列定期更新的立場文件。這些文件著重關注疫苗在大規模免疫規劃中的使用，以個體保護為目的的數量有限的免疫接種，多在私營部門開展，對國家免疫規劃來說是很有價值的補充，但不是這些政策文件的重點。這些立場文件歸納了各相關疾病與疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用這些疫苗表明了WHO目前的立場。這些文件已經過WHO內部和外部眾多專

2、家的審閱，主要供各國的公共衛生官員和免疫規劃管理人員使用。不過，對這些立場文件感興趣的還可能包括一些國際資助機構、疫苗生產企業、醫學界和科學媒體。概要和結論甲型肝炎是由甲型肝炎病毒（HAV）引起的肝臟急性、通常為自限性的疾病。HAV在人與人之間傳播，主要通過糞-口途徑。甲型肝炎發病率與社會經濟發展水平密切相關，血清流行病學研究表明，不同地區人群抗HAV抗體陽性率不同，可從15%到接近100%。估計每年有150萬甲型肝炎臨床病例發生。幼兒感染后通常無癥狀，而成人則多表現為有癥狀的疾病。HAV感染后可誘導產生終生免疫。在低度流行區，甲型肝炎通常會在高危人群中以單個病例形式出現，或呈小規模的爆發。在

3、高度流行區，多數人在兒童期已經獲得隱性感染，臨床甲型肝炎病例少見。在中度、低度流行的國家，成人病例更為常見，甲型肝炎可能是一個主要的醫療衛生和經濟負擔。目前國際市場上有四種甲型肝炎滅活疫苗，所有四種疫苗都是安全有效的，且保護力持久。但這四種疫苗都沒有被批準用于1歲以內的兒童。公共衛生方面甲型肝炎是由HAV引起的肝臟的急性、通常為自限性的疾病。該病毒分布于全球，每年約有150萬臨床病例發生。人是HAV的唯一宿主。甲型肝炎主要通過糞-口途徑傳播，與衛生條件差有密切關系。最常見的傳播方式包括與感染者密切接觸，以及攝入了被污染的食物和水。病毒存在于無癥狀或有癥狀感染者的糞便中。在適當條件下，HAV可在

4、環境中存活數月。HAV也可經血傳播，但很少見。潛伏期為15-50天，平均28天。約在感染10-12天后，血液和糞便中可檢出病毒。一般來說，出現癥狀前14-21天到出現癥狀后1周傳染性最強。感染后出現抗HAV抗體，且血清抗體陽性率可作為社區人群中病毒傳播的標志。北歐血清抗體陽性率最低（約15%），在歐洲其它地區、澳大利亞、日本和美國，40%-70%的成人血清抗體陽性。發展中國家所有成人幾乎都有既往感染的血清學證據。感染后是否出現臨床癥狀與年齡直接有關。6歲以內的兒童，感染后一般無癥狀，只有10%出現黃疸。大齡兒童和成人感染后一般會發生臨床甲型肝炎，70%以上出現黃疸。因此，高度流行區以兒童無癥狀

5、感染為其特征，僅偶爾發生臨床甲型肝炎病例。為實用起見，全球各國可分為低度、中度和高度流行區，盡管在同一國家內，不同地區流行程度也會有差異。在低度流行區，病例主要見于高危人群（如男同性戀和注射吸毒者）中的青少年和成人，去中、高度流行區旅行的人和某些特定的人群（如封閉的宗教團體）。這些人群中有些也會出現甲型肝炎周期性爆發。在低度流行區，偶爾也會出現食源性或水源性甲型肝炎爆發。在制定關于甲型肝炎疫苗接種的國家政策時，必須認真考慮相應的流行病學和成本效益研究結果。作為決策過程的一部分，應權衡甲型肝炎與其它疫苗可預防疾病如乙型肝炎、b型流感嗜血桿菌、風疹和黃熱病的公共衛生影響。在高度流行區，幾乎所有人在

6、兒童期已經隱性感染過HAV，因而有效地預防了青少年和成人中臨床型甲型肝炎病例的發生。在這些國家不建議實行大規模的甲型肝炎免疫接種規劃。在中度流行區，相對有較多的成人對HAV易感，甲型肝炎是其重要的公共衛生負擔，可考慮對兒童開展大規模的免疫接種，作為對健康教育和改進衛生條件的補充。在低度流行區，對感染風險增高的人員應接種甲型肝炎疫苗，例如去中、高度流行區的旅行者。在中度流行區，甲型肝炎主要在整個社區中通過人與人之間傳播，而且經常會發生周期性爆發。這些國家有很多人在兒童期未感染甲型肝炎，但在長大以后會暴露于HAV，而此時發生臨床型甲型肝炎更為常見。在這些地區，大多數病例為大齡兒童和年輕成人。在高度

7、流行區，一生中感染的風險大于90%，多數感染發生于兒童期，多是無癥狀的。這些國家臨床顯性甲型肝炎病例罕見。在處于“發展中”向“發達”過渡的經濟轉型期的國家，流行地區類型也會從高度流行區逐步變為中度流行區，甲型肝炎很可能成為當地越來越嚴重的問題。盡管甲型肝炎多為自限性的，很少致命，但可造成巨大的經濟負擔，特別是在中度、低度流行的國家。美國為流行強度較低的地區，根據1989年以來的監測資料,每年甲型肝炎引起的醫療損失和工作損失約達2億美元。病原體與疾病HAV為微小核糖核酸病毒科，該科病毒包括人類腸道病毒和鼻病毒。甲型肝炎病毒屬于嗜肝病毒屬，且是該屬中的唯一成員。HAV沒有包膜，直徑27-28nm,

8、形態學上不能與其它微小核糖核酸病毒區分。有4個結構蛋白包繞著RNA，抗HAV抗體的中和位點主要存在于其中的2個蛋白上。盡管HAV有6個基因型，但血清檢測未見他們在中和位點方面的差異。在低pH和適當溫度下，病毒相對穩定，通過高溫（85C/1850下即刻滅活）、氯和福爾馬林可滅活病毒。HAV本身不引起細胞病變，肝細胞損害是由細胞介導的免疫反應所致。急性甲型肝炎的臨床經過與其他類型的急性病毒性肝炎難以區分，典型癥狀包括：發熱、不適、厭食、嘔吐和腹部不適，隨后出現尿色加深和黃疸。在大年齡組人群，疾病嚴重程度增加、死亡率增高。甲型肝炎恢復過程緩慢，以倦怠、惡心和無食欲為其特征。甲型肝炎的并發癥有復發性肝

9、炎、膽汁淤積性肝炎和暴發性肝炎。約0.01%的臨床病例會出現暴發性肝炎，肝功能迅速惡化，病死率很高。HAV不會引起慢性感染。目前無特異性抗病毒治療方法。病原學診斷方法為檢測血清抗HAVIgM抗體（IgManti-HAV）。對于常規診斷，檢測糞便中病毒或病毒抗原價值有限。保護性免疫應答感染后可產生保護性抗體，并持續終生。用血清免疫球蛋白被動免疫可預防甲型肝炎，證明抗HAV抗體具有保護作用。目前還不知道HAV感染中粘膜免疫的作用。應用疫苗控制的理由雖然本病通常為自限性，無嚴重后遺癥，病死率低，但人一旦患病則相當痛苦。另外，患病后的直接和間接醫療損失包括采取相關感染控制措施的花費，也對社會造成了巨大

10、的經濟負擔。美國進行的成本效益分析表明，在某些社區開展大規模的免疫接種可以節省費用。但是不同國家由于疾病花費和免疫接種費用（疫苗和接種服務）的不同，成本效益分析的結果也會有很大的差異。從長遠來看，隨著社會經濟的發展，特別是通過衛生條件的改善和健康教育，甲型肝炎的傳播會減少。但不幸的是，有些地區社會經濟發展緩慢。當前尚無對抗甲型肝炎病毒的藥物，抗病毒治療也不太可能替代疫苗。免疫球蛋白可以用于暴露前或暴露后的預防，如在要進入流行區前或可能暴露于HAV后使用。但是以免疫球蛋白進行被動免疫的保護時間短（3-5月），且與接種疫苗產生的長期免疫力相比，費用相對較高。目前有幾種甲型肝炎疫苗可用，對成人和1-

11、2歲以上兒童都有很高的保護效力和長期保護作用。在臨床型甲型肝炎為重要衛生問題的國家，接種疫苗可能是控制該病經濟有效的公共衛生手段。甲型肝炎疫苗通過HAV細胞培養技術可以增殖足夠量的病毒以供制備疫苗。已經研發了幾種滅活疫苗和減毒活疫苗，但目前國際市場上只有四種滅活疫苗可用。四種疫苗的效力和副作用相似，疫苗接種方法為注射，需要接種2針，間隔6-18個月。不同廠家疫苗的劑量、免疫程序、適用年齡以及是否有兒童和成人劑型各不相同。目前還沒有批準用于1歲以下兒童的甲型肝炎疫苗。有三種疫苗采用人成纖維細胞培養病毒，細胞培養物純化后，用福爾馬林滅活，并吸附于氫氧化鋁佐劑。其中一種疫苗無防腐劑，另外兩種使用2-

12、苯氧基乙醇做防腐劑。第四種疫苗采用人二倍體細胞培養甲型肝炎病毒，純化后用福爾馬林滅活。疫苗吸附于可生物降解的150nm的插有流感病毒血凝素和神經酰胺酶的磷脂囊泡。這些病毒顆粒以流感病毒致敏的抗體生成細胞和巨噬細胞為靶細胞，因而在大多數受接種者可刺激疫苗誘生B細胞和T細胞的迅速增殖。1996年，一種含有滅活甲肝病毒和重組乙肝的聯合疫苗獲準上市，并在一些國家使用，目標人群為1歲以上兒童。聯合疫苗需要接種3針，程序為0、1、6月齡。甲型肝炎疫苗免疫原性都很理想。接種1針后1個月時幾乎100%的成人都會產生保護性抗體。在發展中國家和發達國家的兒童和青少年都觀察到了類似的結果。兩項大規模的試驗結果確認了

13、疫苗預防臨床發病的保護效力。在泰國，有近40000名1-16歲兒童參加了試驗，接種2針疫苗，間隔1個月，保護效力為94%（95%可信區間：82%-99%）。另一項研究對居住在美國高度流行社區的約1000名2-16歲兒童進行了觀察，接種1針疫苗的效力為100%（95%可信區間：87%-100%）。雖然接種1針至少可以產生短期保護，但疫苗廠家都建議接種2針，以保證長期保護效果。對接種2針或2針以上甲型肝炎疫苗開展的保護持續時間研究發現，接種后5-8年，99-100%的接種對象仍保持有效的保護性抗體水平。抗體衰減的動力學模型研究提示，保護期可能至少達20年，甚至可能是終生。需要開展上市后監測以觀察疫

14、苗的長期保護效果，并決定是否需要進行加強免疫接種。這在無法通過自然感染來“進行”加強免疫的低度流行區來說更是如此。目前已經有數百萬人接種了甲型肝炎疫苗。目前使用的疫苗耐受性好，未見有統計學意義的與使用疫苗相關的嚴重不良事件。禁忌癥包括已知的對疫苗任何成分的過敏。甲型肝炎疫苗可與擴大免疫規劃中的任何其他疫苗以及旅行者常用的各種疫苗同時接種。同時使用血清免疫球蛋白好象也不會顯著影響保護性抗體的產生。WHO對疫苗的總的立場作為用于大規模公共衛生干預的疫苗應：y符合目前WHO有關政策所規定的疫苗質量要求文件WHO/VSQ/GEN/96.02可從以下部門獲取：VABdocumentationcentre

15、,WorldHealthOrganization,1211Geneva27,Switzerland.;y安全并能對所有目標人群中的疾病有顯著影響；y如果擬在嬰兒或幼兒中使用，應當能較方便地適應國家兒童免疫規劃所規定的免疫程序和時間；y如與其他疫苗同時使用，應不會顯著干擾這些疫苗的免疫應答；y生產的疫苗應適合普通的技術限制要求，如冷藏和貯存能力；y針對不同的市場制訂合理的價格。WHO對甲型肝炎疫苗的立場目前市場上的的甲型肝炎疫苗質量都很好，符合WHO的上述要求。但是這些疫苗沒有被批準用于1歲以內的兒童。由于受被動獲得的母傳抗體的干擾，1歲以內兒童接種后的疫苗效力變異很大。雖然目前的疫苗接種2針、

16、間隔6-18個月可產生持久保護，但接種1針即可產生高滴度抗體。鼓勵開展接種1針后保護作用持續時間的研究。要計劃開展大規模甲型肝炎疫苗免疫規劃來預防甲型肝炎時，應仔細分析不同甲型肝炎預防策略的成本效益和可持續性，以及評估在不同接種率水平下疫苗免疫可能產生的遠期流行病學影響。在甲型肝炎高度流行國家，10歲以前就幾乎已經普遍暴露于甲型肝炎病毒。在這些國家，臨床型的甲肝通常不是重要的公共衛生問題，不應該采用大規模的甲型肝炎疫苗接種來預防甲型肝炎。在甲型肝炎呈低度流行的發達國家，一些特定高風險人群發病率很高，建議可對這些人群接種甲型肝炎疫苗。高風險人群包括靜脈吸毒者、男同性戀、去高危地區旅行者以及某些民族或宗教團體。但是應該指出，這些針對特定人群的免疫策略可能對全國總的發病水平沒有什么影響。在中度流行區，病毒主要在普通社區人群中通過人與人之間傳播（經常出現周期性爆發），這些地方可以通過大規模的免疫接種規劃來控制甲型肝炎。出現甲型肝炎爆發時是否要建議接種甲型肝炎疫苗取決于當地甲型肝炎的流行病學特征，以及迅速實施大規模免疫接種的可行性。使用