1、r冷凍二產燥過程照:控技,犬彳用1基于卡爾曼濾波算法的監測系統Veqrdi等1()提出將擴展卡爾曼濾波算法(extt2ndejdkamanfilterEKF：)用于凍干過程的優化并開發了相應的軟傳感器0Bosca和FLssore11開發了卡爾曼濾波型監測器提出的測縣里模型臺匕目匕夠測量出一次干燥過程中產品的溫度變化、隔板與樣品之問的總傳熱系數以及水越八、氣流過凍干層的傳質阻力0對具有不同干燥層厚度的樣品進行測試都日到了準確的結果并在中試凍干機上對理論結果進行了試驗驗證0該方法的缺占八、是采用熱電偶測里溫度不利于藥品凍干過程的熱質傳遞和無菌化處理120Bosca等13，提出了知臺匕目匕軟傳感器(

2、SmartSoft-S2nsorS3)新測縣里工具工作原理如圖3所示0該系統包含基于卡爾曼濾波算法的監測器(Obiserv，er)和數學模型(Model),用于監測整個一次干燥過程0由于升華干燥后期部分小瓶內的冰已經升華占兀畢導致整個升華界面面積的減小與升華干燥的刖期存在差異故S3系統分別用Observer和Model來監測升華干燥的刖期和后期0樣品底部溫度TB用熱電偶測縣里根據隔板與樣品問的總傳熱系數Kv初始估計值和TB通過Observer計算日到Kv和升華界面溫度Ti進而日出凍干層厚度Ld、升華通里Jw、凍干層的越八、汽流通阻力Rp在升華干燥后期將求的Kv和Rp用于Model求出Ti和Ld

3、0并采用含有不同輔料庶糖聚乙烯叱咯烷酮(PVP)的水溶液在不同操作條件下進行試驗驗證該系統的準確性結果表明該軟件臺匕目匕夠實現模型參數和產品特性的快速估算不需要較貴的硬件或耗時的分析；通過實驗證明了使用該軟件臺匕目匕在保證產品質縣里的條件下顯者縮短干燥時問0Bosca等他將該方法用于計算干燥層越八、汽流動阻力進而在脫機狀態下計算出給止條件下產品的干燥時問及溫度從而實現凍干過程的最優化0若采用控制成核的方法(這樣一來插有熱電偶測溫的小瓶內樣品和其他未使用熱電偶測溫的小瓶內水分擴散動態是相同的),同時采用無線傳感器來測縣里樣品溫度該系統也可用于符合藥品生產管理規范(模的凍干機01.3略占八、法略占

4、八、儀用于確士止升華干凍干過程中干燥室內略分壓力(水越八、氣含量)越八、氣含量的增加來自于斷逸出由此可判斷干究了用略占八、法監測凍干實驗檢驗了略占八、法在監靈敏性結果表明:即不均一或溶液高度很小夠的靈敏度可以清楚終占八、0說明略占八、法是一結束占八、的方法0略占八、法占八、儀應用于凍干過程的殺菌然而可以用過濾汽隔離進行消毒在越八、閉便可用于實驗室和模型預測控制法(MPC)型預測控制法(m()delp)redGMfW準)的工業生產規判斷一次干燥結束占八、將燥結束占八、的原理是通過占八、的變化反映出水越八、氣的變化而干燥室內水凍干樣品中水越八、氣的不燥進程0張今等15研過程物料的水分遷移測整批樣品

5、凍干過程的使在小瓶內藥液填充里的情況下略占八、法仍有足地指示一次升華干燥的種可罪的監測一次升華測里要用到略占八、儀略缺占八、在于它不臺匕目匕用越八、汽器和閥件將略占八、儀與越八、汽消毒的時候將閥關生產型凍干機1601.4Danaoui等17提出了將模ctiveiconrolMP(C)應用于凍匚藝過程優化并用MATLA3開發了控制軟件MPC(B該軟件是基于改進的Levenb)erg-Manquardt算法的控制軟件可以控制開環或閉環的連賣過程并找到最佳約束條件17-180Pisano等申對MP(）的研究進行了分析指出其不足是控制變里只有熱流體的溫度凍F室壓力不變；并研究了同時控制隔板溫度和F集室

6、壓力來縮豆藥品一次F4旦果時問提出了可應用凍F機的控制方法02其他主要模型與監控方法近來在凍監控方面也出現了許多新方法并且在凍F應用上都有所突破0Smlith等2()采用阻抗譜方法監測冷凍F燥過程0這是一種微創的新型過程分析技術:采用平面電極安裝到凍樣品的西林瓶外壁并連接到高阻抗分析儀將玻璃瓶壁與產品界面的復合阻抗產生的偽弛豫過程記錄下來所測結果與樣品溫度和冰升華程度強烈耦合可由此來測縣里凍干樣品旦果速率和一次F集結束占八、0該方法與熱電偶測里相比的明顯優勢在1它不僅臺匕目匕用于檢測一次1F燥結束占八、同時可以測里F集速率提出的阻抗測縣里系統可作為過程控制系統的組成部分對干燥速率、擱板溫度和凍

7、F結束占八、進行監測0Dragoi等01提出了基F自適應差分進化算法與反向傳播算法相結合的黑箱模型新方法用于神經網絡模型的結構和參數同時優化0在已知隔板加熱溫度和凍F室壓力條件下可在脫機狀況下算出產品溫度和剩余冰的含縣里隨時問的變化從而日出產品溫度和升華F燥結束時問；而且黑箱模型可以用來監控凍干過程將測的產品溫度作為神經網絡的輸入變縣里來實現產品狀態(溫度和剩余冰含縣里)的實時測里0這為凍F設計和優化提供了一個有價值的工具0近紅外光譜技術(nearinfniredispec;troscopyNIR)可以用來監測凍干過程的物理化學變化在凍F過程優化和控制方面7曷有、之，刖目早0Beer等02將N

8、IR與和拉曼光譜儀(Ramnanspectrose;opy)相結合用F凍過程的監控結果表明在實驗條件下該方法可以有效監測凍干過程參數并可用JF凍過程的最優化0Rosas等2：3將NIR用干在線監測結果表明紅外光譜技術實現在線3結語為了能在確保生物藥品短凍干時問提高凍干程監控技術一直是研究斷發表并且已經開發件0隨著國內凍干事業技術也逐漸日到重視模型0逐步轉向凍干模型的方法臺匕目匕夠有效地面位置和傳遞系數是70與多數基于PRT一的測狀態的平均值相比EKF的狀態值可通過同時來減小產品不均一問題使計算更快地收斂于精測軟件的性能也可通號實時傳送到凍干機外于多組分藥物制劑的凍在低溫環境下利用近監控是可行的0冷凍干燥質里的同時縮效率真空冷凍干燥過熱占八、相關研究成果不了部分有效的監控