1、聲 明本次演講內容僅為個人理解與觀點，不代表任何機構，僅供參考第1頁，共55頁。匯報內容 一 藥物臨床試驗質量控制的一些概念二 藥物臨床試驗過程中的質量控制第2頁，共55頁。什么是質量？影響質量的因素？第3頁，共55頁。安全舒適運動功能實現產品設計產品生產人員素質材料質量設計依從質量控制制造設施第4頁，共55頁。藥物臨床試驗的目的藥物臨床試驗的質量政府申辦者科研藥品注冊基于科學依從法規依從方案方案設計科學，倫理數據采集真實、完整、規范、合法數據管理規范統計正確結論可信第5頁，共55頁。質量保證（Quality Assurance, QA）：為保證試驗的進行和數據產生、記錄以及報告都符合臨床試驗

2、質量管理規范（GCP）和相關法規要求所建立的有計劃的系統活動。質量控制（Quality Control, QC）：在質量保證系統內所采取的操作技術和活動，以查證與試驗相關的活動都符合質量要求。第6頁，共55頁。國家層面的QA：制定一系列的相關法規藥物臨床試驗機構認定制定監查稽查視察/核查執行部門（QA)：SFDA第7頁，共55頁。申辦方的QA-GCP中的規定申辦者負責發起、申請、組織、監查和稽查一項臨床試驗，并提供試驗經費。可委托合同研究組織執行臨床試驗中的某些工作和任務；申辦者選擇臨床試驗的機構和研究者，認可其資格及條件以保證試驗的完成；申辦者任命合格的監查員，并為研究者所接受 申辦者應建立

3、對臨床試驗的質量控制和質量保證系統，可組織對臨床試驗的稽查以保證質量。 第8頁，共55頁。申辦方的QA-藥物期臨床試驗管理指導原則（試行）中的規定 第四條 申辦者應建立質量保證體系，對I期試驗的全過程進行監查和稽查，確保臨床試驗的質量，保障受試者的權益與安全。 第五條 申辦者可以委托合同研究組織（CRO）執行I期試驗中的某些工作和任務。委托前對合同研究組織的研究條件、能力、經驗以及相應的質量管理體系進行評價。當合同研究組織接受了委托，則本指導原則中規定的由申辦者履行的責任，合同研究組織應同樣履行。申辦者對臨床試驗的真實性及質量負最終責任。 第9頁，共55頁。研究機構的QA-GCP中的規定第二十

4、條研究者必須詳細閱讀和了解試驗方案的內容，并嚴格按照方案執行。 第二十七條研究者應保證將數據真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表。 第二十八條研究者應接受申辦者派遣的監查員或稽查員的監查和稽查及藥品監督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質量。 第10頁，共55頁。研究機構的QA：組織構架組織職能人員準備試驗設施制度，SOP，設計規范第11頁，共55頁。研究機構的QA崗位？誰是乙方？誰是質量責任人？萬一出了質量問題，申辦方會首先找到誰？負責人應設立獨立的QA對自己負責研究機構的QA/QC的職責及工作內容的區別與聯系第12頁，共55頁。如何判斷質量問題的嚴重程度嚴重：倫理問題數據問

5、題（完整性、真實性）一般問題：工作違反方案或SOP，未造成嚴重后果第13頁，共55頁。不存在一點質量問題的臨床試驗幾乎不存在第14頁，共55頁。糾正性措施預防性措施發現質量問題怎么辦？第15頁，共55頁。藥物臨床試驗質量控制的特點： 多方參與 前饋性 規范，sop 過程環節控制 第16頁，共55頁。匯報內容 一 藥物臨床試驗質量控制的一些概念二 藥物臨床試驗過程中的質量控制第17頁，共55頁。藥物臨床試驗的一般過程臨床申報-初步方案臨床批件選擇組長單位和主要研究者起草方案選擇參與中心和其他研究者討論方案申報方確定方案倫理審查統計隨機具體方案，數據管理方案試驗藥物、資料等的準備，分發試驗啟動受試

6、者篩選、入組、試驗藥物的發放、治療、隨訪，監查記錄，數據采集中期會議數據錄入、數據答疑，統計分析總結報告總結會議，報告討論第18頁，共55頁。方案設計申報臨床批件時的方案臨床批件及時更新的研究者手冊，版本號具體研究的目的科學，倫理相關法規指導原則多方參與，充分討論申辦方認可研究病歷、CRF與方案一致，核對十分重要第19頁，共55頁。第20頁，共55頁。第21頁，共55頁。倫理審查資料完整性：常見問題：投票無記錄，缺招募廣告審查資料及時性，版本更新常見問題：研究者手冊內容過于陳舊第22頁，共55頁。倫理審查要點研究機構是否具備資質PI是否具備條件臨床批件中的要求（與倫理有關的）在試驗方案中是否體

7、現 試驗組的干預方案對受試者疾病治療是否有可預期的受益（根據前期研究結果，干預方案有可能緩解、穩定、治愈目標患者） 第23頁，共55頁。倫理審查要點對照組的干預方案對受試者疾病治療是否有可預期的受益 試驗組和對照組的劑量選擇是否合理 試驗組和對照組的療程選擇是否合理 受試者選擇是否排除潛在的風險人群 選擇門診患者是否安全可行 洗脫期的維持時間是否對受試者病情帶來潛在的高風險 第24頁，共55頁。倫理審查要點通過藥物篩選療效不佳者仍維持原治療方案是否必要，是否存在潛在高風險，是否有必要的補救措施 禁止的合并治療是否對患者帶來潛在的風險 隨訪時間間隔是否合適 療效指標是否符合臨床評價常規或指南要求

8、 第25頁，共55頁。倫理審查要點安全性檢查、檢驗等檢查指標是否足夠受試者出現緊急情況是否有應對預案 受試者招募方式和否合符倫理知情同意書的內容是否完整，表達是否符合GCP要求 受試者本人不簽署知情同意書，由其他人代簽理由是否充足 受試者如出現傷害，是否有補償措施 第26頁，共55頁。倫理審查安慰劑安慰劑：是一種偽藥（Dummy Medication)，其外觀，包括劑型、大小、顏色、重量、氣味等都與試驗藥物盡可能保持一致，但不含試驗藥物的成分或含極低的藥物成分 第27頁，共55頁。倫理審查安慰劑藥物臨床試驗中安慰劑一般應用于以下幾種情況 為排除藥物后遺效應的洗脫期用安慰劑；健康志愿者參與用于對

9、照的試驗；干預對象為輕癥、功能性疾病、不治療可康復疾病患者；干預對象為尚無已知有效藥物可以治療的疾病患者；聯合治療研究時，有公認可行的標準基礎治療；所患疾病無需干預是目前公認的一個醫療選擇。第28頁，共55頁。倫理審查安慰劑安慰劑應用試驗設計注意事項需使用安慰劑洗脫的患者必須是輕型患者，洗脫時間10個半衰期以上，但原則上不超過2周；以安慰劑作對照單獨干預疾病，根據疾病特點療程足夠即可，并且盡量控制在3個月以內，超過3個月，應有充分的理由說明；隨訪的時間間隔應根據病情合理設計，不宜過長；安慰劑對照必須雙盲；接受安慰的受試者必須得到補償（用于洗脫藥物的除外）。 第29頁，共55頁。試驗前申辦方及統

10、計方的準備找site及CI，分中心倫理試驗藥物準備及送達試驗用品準備及送達試驗資料EDC數據管理方案合同簽署試驗經費監察員培訓各中心啟動培訓的內容第30頁，共55頁。第31頁，共55頁。研究者試驗前準備人員分工PI授權：記錄，簽名樣式無任何的人員分工記錄無授權記錄，如授權知情同意無簽字樣張資質？研究生第32頁，共55頁。研究者試驗前準備資料準備藥物準備其他試驗用品設備、設施處于良好運行狀態資料沒有清單，無統一的文件要求無交接簽字，移交簽字雙方時間差達僅一個月交接藥物時無藥物保存要求的文字或記錄填寫內容不全或不規范未能證明設施處于正常運行狀態，如血壓計，監護儀，冰箱所有檢驗項目均有室間質控或證明

11、結果可靠停電的應對SOP對溫度有特殊要求的藥物轉運，記錄不能證明所有過程均不會影響質量第33頁，共55頁。第34頁，共55頁。第35頁，共55頁。試驗前準備啟動培訓會議：無啟動培訓會議無培訓SOP培訓內容不明確實際研究人員未參加培訓第36頁，共55頁。第37頁，共55頁。試驗中篩選受試者知情同意：是否每位篩選受試者均簽署知情同意書（保存原件） 知情同意書簽署時間是否在入組之前 知情同意書是否受試者本人簽署，特殊情況請說明 知情同意書受試者是否留有地址和電話號碼 研究者是否在知情同意書上簽名并留電話號碼 是否交給受試者一份知情同意書 未入組者未保留ICF；代簽；非患者本人簽；無充足的時間；改日期

12、；未給受試者一份；漏項；職業受試者？未體現知情同意過程，體現足夠的時間第38頁，共55頁。第39頁，共55頁。試驗中入排標準：年齡是周歲 檢查在時間窗內篩選內容是否完整異常值臨床意義的判定疾病診斷是否合理：舉例：藥源性肝病 合并治療是否合理洗脫期是否足夠第40頁，共55頁。試驗中隨機化、入組：遵循隨機隨機信封拆封后，研究者未簽署姓名及拆封日期知情同意時間？拿藥時間？與發藥記錄一致受試者簽用（鑒用）代碼表的填寫篩選成功率太高篩選、入組表的填寫，時間上不符合邏輯受試者的身份確認第41頁，共55頁。試驗中藥物發放、回收、保管：不原始回收數量規律性太強，如所有的藥物回收率均為100%物料不平衡時間上矛

13、盾庫存表未及時更新，不同批號的藥物未分開記錄庫存表溫度、濕度記錄第42頁，共55頁。試驗中檢驗、檢查：未按方案進行完整檢查，漏項，缺項未及時對結果進行判斷生物標本轉運無記錄，無法獲知轉運條件的可靠實驗室正常值不統一重新檢查的依據？異常值無原因追索記錄檢查報告核對不嚴格，如年齡錯誤，性別錯誤等心電圖無專業的、有資質的醫生進行結果的判斷，并簽名數據能經得起邏輯和專業的推斷，如心電圖第43頁，共55頁。第44頁，共55頁。試驗中干預：住院病歷無相關使用試驗藥物的相關記錄藥物使用不符合方案，如時間間隔其他藥物與試驗藥物混合滴注合并用藥違背方案，填寫不完整，統計時未正確處理患者日記卡無法體現受試者的用藥

14、記錄無受試者風險管理第45頁，共55頁。試驗中隨訪：超窗未按方案進行完整的檢驗、檢查將多次藥物一次性給受試者未回收受試者日記卡、剩余藥物、藥物包裝等依從性未計算或計算錯誤第46頁，共55頁。試驗中 不良事件：判斷無標準該判不判該記不記，如病志有發燒描述，而未記錄不良事件未進行計劃外隨訪病情自然進展如何判斷記錄不規范，術語，轉歸SAE報告的規范撰寫SAE的規范報告第47頁，共55頁。試驗中記錄：由監查員代替記錄不完整，不及時修改不規范規律性修改第48頁，共55頁。試驗中其他問題：一項試驗頻繁更換研究者無CRC研究者責任心不強，不細心研究者或質控員GCP知識和臨床試驗技術嚴重不足，不知什么是對，什

15、么是錯過于依賴質控信息水平嚴重滯后，特別是數據管理，造成試驗結束后大堆的疑問第49頁，共55頁。發現的一些問題項目資料整理欠規范，目錄不統一，便于查閱方案無版本號，無申辦方認可的記錄無小結表啟動會：沒確定人員分工，研究方只有PI、研究醫生、研究護士參加無簽字樣張無資料接收記錄藥物接收未記錄有效期無篩選表，篩選失敗的未記錄篩選表，篩選成功率太高，大部分為100%，記錄不原始第50頁，共55頁。發現的一些問題隨機化不規范，已發出去的藥物受試者未服用，下次隨訪收回又發給另一位受試者包裝藥物數量不夠，回收藥物數量填寫不規范，90%以上為“0瓶”方案上明確規定受試者本人簽字，實際由家屬代簽受試者在知情同意書上的簽名筆跡與簽認代碼表上不一致無任何用藥后記錄的病例未剔除，納入FAS簽認代碼表上藥物編號與實際不相符，為后補，不原始第51頁，共55頁。發現的一些問題藥物銷毀記錄不規范，只有一位，無數量，無銷毀方式合并用藥記錄不全，不規范受試者入組資料不充分，適應癥為藥源性肝損害，受試者接受一天可疑藥物治療，無可疑藥物治療前的肝功數據，單憑基線數據判斷不可靠無藥物交接時的溫度記錄（對溫度有特殊要求的）AE判斷標準，ALT升高至基線前的一倍，未判為AE未及時隨訪，填寫的隨