1、他汀不耐受，該如何管理血脂？這篇文章說清楚了！2021-07-19來源：醫脈通關鍵詞：血脂異常他汀類藥物他汀不耐受高脂血癥是冠心病發生和開展過程中最重要的危險因素之一,也是一 個可以干預的危險因素。降脂治療是重要的心血萱疾病一級和二級預 防策略。盡管指南通常推薦特定的LDL-C治療目標，但在許多情況 下，LDL-C越低越好。這時，降脂藥物的選擇尤為重要。他汀是目前 臨床中應用最為廣泛的降脂藥物，然而有局部患者會出現不耐受現 象。出現他汀不耐受應如何管理？還有哪些新的治療選擇呢？他汀不耐受和相關副作用，你了解多少？他汀仍然是降低膽固醇的首選藥物。他汀類藥物在降低砌脈避掛硬化疾病發病 率和死亡率方

2、面獲得了大量循證支持，是一線降膽固醇藥物。一項大型薈萃分 析發現，持續5年的中等或高強度他汀治療將LDL-C每降低1 mmol/L （約40mg/dL ）,動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD ）風險降低21 %。然而，他 汀類藥物的副作用，特別是肌肉相關病癥影響了其治療依從性，使一些患者無 法使用目標劑量。有研究估計，20%的患者因為肌肉病癥無法耐受他汀治療。但是目前關于他汀 類藥物不耐受的大局部數據都來自觀察性研究，而一項隨機對照試驗的薈萃分 析發現，接受他汀治療者的停藥率與撫慰劑組無顯著差異（OR 0.99 ; 95%CI0.93-1.06 ),肌病發生率也相似(OR = 1.2 , 9

3、5% Cl = 0.88-1.62 , p = 0.25 )。SAMSON試驗結果顯示，服用他汀過程中所出現的不適病癥有90%與他汀無關，而是由反撫慰劑效應所致。根據美國食品和藥物管理局(FDA )不良 事件報告系統和其他大型真實世界數據庫，肌痛、肌炎和橫紋肌溶解的發生率 很少見。隨機對照試驗和觀察性數據之間的不一致數據可能是由于隨機對照試驗納入的 人群健康狀況更好,更年輕，并且早期的試驗使用的他汀劑量與臨床實踐相比 較小。他汀相關肌痛的危險因素包括年齡較大、女性、他汀相關肌痛家族史、飲酒和 風濕病。某些藥物會增加風險，包括秋水仙堿、維拉帕米、地爾硫草、貝特類 藥物、蛋白酶抑制劑、嗖類等。關于

4、非肌肉相關的副作用，周圍神經病很少見，在服用高劑量他汀的患者中肝 功能障礙很罕見，主要是實驗室指標的改變，有研究顯示糖尿病風險略有增 加；此外，認知功能改變、出血性卒中、腎功能不全、白內障、惡性腫瘤和肌 腱炎與他汀治療的相關性仍然未獲證實。他汀不耐受的管理，該放棄他汀嗎？ 對于他汀不耐受的識別和管理是一個挑戰。河北省人民醫院郭藝芳教授指出， 不要輕易確認患者不能耐受他汀，更不要輕易放棄他汀治療的機會。他汀不耐 受的管理策略包括換用另一種他汀、調整劑量、調整飲食以及使用其他藥物。.確認他汀不耐受對于懷疑有他汀不耐受的患者，應停用他汀類藥物，在2周內監測病癥是否緩 解。應詢問患者飲酒和營養藥物情況

5、。全面審視患者所應用的治療藥物，停用 不必要的藥物，特別是成分不明、療效不確切的藥物，藥物之間相互作用是導 致不耐受他汀治療的常見原因。2周后，假設病癥消失，可以采用較低的劑量重新開始同一種他汀治療，或者換 用另一種他汀。.嘗試另一種他汀可更換另一種藥代動力學與代謝途徑不同的他汀。不能耐受一種他汀的患者， 更換另一種他汀后有可能良好的耐受。他汀類藥物的藥理學特征可能存在顯著差異，親脂性他汀可以非選擇性地擴展 到肝外組織，如肌肉，因此肌肉病癥發生率可能會增加；親水性他汀能夠被主 動轉運到肝細胞中，例如普伐他汀和瑞舒伐他汀，其肌肉病癥發生率相對較 低。對于出現肌痛的患者，由親脂性他汀改為親水性他汀

6、是一種合理的選擇。.調整用量對于有他汀相關肌肉病癥的患者以及有嚴重肌肉毒性病史和肌酸激酶顯著升高 的患者，也可以考慮間歇給藥而不是每天給藥。半衰期長的他汀類藥物，如瑞 舒伐他汀，可能是間歇給藥的不錯選擇。研究發現，間歇給藥可使LDL-C降低約20%-40%，但對心血管結局的影響尚 未確定。一項針對他汀不耐受患者的大型單中心研究結果顯示，間歇給藥有降 低死亡率的趨勢。此外，不能耐受某種他汀，間隔一段時間后可再次嘗試，局部患者會能夠耐 受。不能耐受常規劑量、但能夠耐受小劑量他汀治療者，可在此基礎上加用依 折麥布,提高LDL-C達標率。絕對不耐受，可選擇mE他汀類降脂藥物對于以最低劑量試用兩種不同他

7、汀后病癥仍然持續存在的患者，可能屬于絕對 不耐受，應考慮使用非他汀類藥物，包括依折麥布、bempedoic acid和PCSK 9抑制劑。表1非他汀類降脂藥LDL-C降幅LDL-C降幅依折麥布減少小腸對膽固醇的 吸收15%-25%Bempedoic acid抑制三磷酸腺甘檸檬 酸裂解酶的作用15%-20% （單用）25%-30% （聯合依折麥 布）PCSK9抑制劑抑制PCSK9蛋白增力口 LDL受體，增加細胞 對LDL-C的攝取45%-60%藥物作用機制CLE/ODYPCSK9抑制劑PCSK9抑制劑可將LDL-C水平降低多達60% ,并降低心血管事件的風險。多項研究評估了 PCSK9抑制劑對他

8、汀相關肌肉病癥患者的療效（表2 ）。這些發現說明，PCSK9抑制劑可以作為他汀不耐受患者降低LDL-C水平的替代策略。對于他汀不耐受患者，PCSK9抑制劑可能優于減少他汀劑量、調整飲食等 其他策略。表2 PCSK9抑制劑試驗 a所有試驗均使用依折麥布10mg/d作為非他汀類對照藥雌PCSK9抑制劑他汀不耐受的定義LDL-C 降 低幅度 （PCSK9 抑制劑）LDL-C撕儂布）aGAUSS-22014依洛尤 單抗對之2種他汀有不 能耐受的肌肉相關 副作用；大多數患 者不能耐受之3種 他汀類否56.1% (140 mg/2 周)55.3% (420 mg/ 月)19.2%GAUSS-32016依洛

9、尤 單抗對阿托伐（也汀 10mg和任何劑量 的另一種他;丁不耐 受；或對之3種他 力不耐受，其中一 種為最氐每日劑 量，另2種為任 何劑量是52.8%(420 mg/ 月)16.7%ODYSSEY ALTERNATIVE2015阿利西尤單抗由于無法解釋的骨 骼肌相短狀不能 耐受之2種他汀， 其中1種他汀為BWW最低每日 起始劑量是45.0% (75 mg/2 周)14.6%Bempedoic acid2020年,FDA批準Bempedoic acid用于治療高膽固醇血癥。CLEAR 3期隨 機撫慰劑對照試驗中,對于他汀不耐受患者/ Bempedoic acid聯合依折麥布與 單用依折麥布相比，可使LDL-C降低28.5% , non-HDL-C降低23.6%，總膽 固醇降低18% ,載脂蛋白B降低19.3% , C反響蛋白降低31%。正在進行的CLEAR Outcomes研究評估Bempedoic acid對心血管結局的影 響，擬納入14,000多名他汀不耐受且心血管疾病高風險的患者，隨機分配接受 Bempedoic acid或撫慰劑治療。研究結果預計將于2023年公布。除了上述兩類藥物，Inclisiran和Evinacumab兩種新型藥物也值得關注。文獻索引：Oltion Mesi, Charlie Lin, Haitham Ahmed, et al. Stati