1、第十九章Cell Signal Transduction細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院參考文獻(xiàn)Bruce Alberts et al. Molecular biology of the cell. (Fourth edition) Garland Science, Taylor and Francis Group, 2002孫大業(yè)等編著 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（第3版）科學(xué)出版社 2001G Krauss著（孫超等譯） 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)控的生物化學(xué)（第3版）化學(xué)工業(yè)出版社 2005網(wǎng)絡(luò)資源揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院本章講課要點(diǎn)了解信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本概念掌握構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本要素及其特點(diǎn)掌握信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的

2、分子機(jī)理了解信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的最新進(jìn)展及發(fā)展趨勢(shì)學(xué)習(xí)方法：課堂講授與課后自學(xué)相結(jié)合課時(shí)安排：2學(xué)時(shí)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院第一節(jié) 引言揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院圖1 近30年來(lái)公開(kāi)發(fā)表的與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的論文變化趨勢(shì)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2001 L. H. Hartwell, R. T. Hunt, P. M. Nurse M&P key regulators of the cell cycle2002 S. Brenner, H. R. Horvitz, J. E. Sulston M&P ApoptosisTable1 Nobel prizes awarded for researc

3、h in signal transduction揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院Part 1. 訪問(wèn)科學(xué)周刊科學(xué)周刊是科學(xué)在線最主要的部分。它創(chuàng)建于1880年，是在國(guó)際學(xué)術(shù)界享有盛譽(yù)的綜合性科學(xué)周刊，影響因子在所有科技類出版物中排名前列。 每周五，當(dāng)科學(xué)周刊最新一期的印刷版向世界各地的訂戶投寄時(shí)，電子版的最新一期已經(jīng)可以通過(guò)網(wǎng)絡(luò)獲得。揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院訪問(wèn)科學(xué)周刊點(diǎn)擊 Magazine 選項(xiàng)卡關(guān)鍵字搜索此處可選擇訪問(wèn)Science現(xiàn)刊和過(guò)刊揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院訪問(wèn)科學(xué)周刊訪問(wèn)現(xiàn)刊在本刊內(nèi)搜索揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院訪問(wèn)科學(xué)周刊訪問(wèn)過(guò)刊選擇一本過(guò)刊進(jìn)行瀏覽揚(yáng)州

4、大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院科學(xué)此刻(Science Now) ：每個(gè)美國(guó)的工作日，科學(xué)周刊的新聞組都會(huì)為網(wǎng)上用戶提供幾篇3、4段長(zhǎng)的、有關(guān)科研成果或科學(xué)政策的最新消息。這些消息短小精煉，使讀者花不多的時(shí)間就能及時(shí)了解世界各地各科研領(lǐng)域的最新進(jìn)展。Part . 訪問(wèn) Science Now揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院Science Now 包含了： Daily News Science Shots Daily News Archive如何訪問(wèn)Science Now對(duì)于 Daily News，在發(fā)布后四周內(nèi)，所有用戶可免費(fèi)瀏覽四周之后將被收錄到 Daily News ArchiveScience Sho

5、ts 對(duì)所有訪問(wèn)者免費(fèi)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院科學(xué)用于及時(shí)報(bào)道研究文章的網(wǎng)上預(yù)先出版服務(wù)。每周會(huì)有一些已被科學(xué)認(rèn)可的文章放于網(wǎng)上。 Part . 訪問(wèn) Science Express揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院如何訪問(wèn)Science Express點(diǎn)擊雜志選項(xiàng)卡選擇 Science Express揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院科學(xué)知識(shí)環(huán)境 (Science Knowledge Environment)：知識(shí)環(huán)境 (Knowledge Environment, KE) 是近科學(xué)的編輯人員在科學(xué)在線上開(kāi)辟的新服務(wù)，專為一些特殊領(lǐng)域的研究人員提供豐富的、互聯(lián)的、可檢索的信息和知識(shí)資源；包括讀者自己的虛擬

6、電子刊物、研究人員的網(wǎng)上社區(qū)和研究所需的資源等。目前已經(jīng)運(yùn)行的知識(shí)環(huán)境有兩個(gè)：“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”(Signal Transduction Knowledge Environment， 簡(jiǎn)稱STKE) 和“衰老科學(xué)”(Science of Aging Knowledge Environment，簡(jiǎn)稱SAGE KE) Part 4. 訪問(wèn) STKE 及SAGE KE揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院訪問(wèn)SKTE和SAGE KE在此選擇訪問(wèn) SKTE 和 SAGE KE揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院Science Online 讀者幫助Science Online 為讀者提供了在線幫助，如果您在訪問(wèn)過(guò)程中遇到什么問(wèn)題

7、，可隨時(shí)點(diǎn)擊此處訪問(wèn)幫助頁(yè)面揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是生命科學(xué)研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一NIH在2004年確定的今后十年研究重點(diǎn)領(lǐng)域是Discovery of new cellular signaling pathway揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院一、信號(hào)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)egg caterpillarchrysalis butterfly 生物體的新陳代謝和生長(zhǎng)發(fā)育主要受遺傳信息及環(huán)境變化信息的調(diào)節(jié)控制 如何控制基因的表達(dá)及增殖、分化、發(fā)育等是分子生物學(xué)最大挑戰(zhàn)。 環(huán)境刺激在此過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用“細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”研究的主要內(nèi)容。它研究的中心問(wèn)題是細(xì)胞感受、轉(zhuǎn)導(dǎo)環(huán)境刺

8、激及調(diào)節(jié)生理反應(yīng)和基因表達(dá)的分子途徑。揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院一、信號(hào)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ：通常是指細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞表面(或細(xì)胞內(nèi))受體接受外界信號(hào)，通過(guò)系統(tǒng)級(jí)聯(lián)傳遞機(jī)制，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，最終引起細(xì)胞生理反應(yīng)或誘導(dǎo)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。這種特定的反應(yīng)系統(tǒng)稱之為細(xì)胞信號(hào)通路。 揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院一、信號(hào)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)（signal）:是指在生物體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中所受到的各種刺激，又稱為初級(jí)信使或第一信使（primary messenger）信號(hào)的分類1、信號(hào)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本概念來(lái) 源胞外信號(hào)胞內(nèi)信號(hào)分子性質(zhì) 化學(xué)信號(hào)物理信號(hào)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2、細(xì)胞信

9、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分為三個(gè)階段（時(shí)期）：感受（Perception）: 即靶細(xì)胞（target cell）對(duì)來(lái)自于胞外的信號(hào)分子應(yīng)答（檢測(cè)）。通常是通過(guò)位于細(xì)胞質(zhì)膜上的蛋白質(zhì)分子（稱為受體）所感知。當(dāng)信號(hào)分子與受體蛋白特異性相互作用（結(jié)合）后，引起后者發(fā)生某種變化（活性或構(gòu)象等），進(jìn)而下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（Transduction stage）:信號(hào)的轉(zhuǎn)換：即將信號(hào)分子轉(zhuǎn)化為一種能產(chǎn)生特異性細(xì)胞應(yīng)答的形式。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通常需要一系列不同分子的參與，呈現(xiàn)級(jí)聯(lián)放大形式揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院應(yīng)答（Response）:被轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)引發(fā)(triggers) 特異的生理生化過(guò)程的改變2、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分為三個(gè)階

10、段（時(shí)期）： 因此，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程可有助于一些關(guān)鍵性細(xì)胞活性在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間、適合的細(xì)胞以及與其它細(xì)胞協(xié)調(diào)地發(fā)生。揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院一、信號(hào)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3、信號(hào)的歸類：（1）細(xì)胞代謝信號(hào)它們使細(xì)胞攝入并代謝營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，提供細(xì)胞生命活動(dòng)所需要的能量；（2）細(xì)胞分裂信號(hào)它們使與DNA復(fù)制相關(guān)的基因表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，使細(xì)胞進(jìn)入分裂和增殖階段；（3）細(xì)胞分化信號(hào)它們使細(xì)胞內(nèi)的遺傳程序有選擇地表達(dá)，從而使細(xì)胞最終不可逆地分化成為有特定功能的成熟細(xì)胞；（4）細(xì)胞功能信號(hào)如激素、蛋白、核苷酸等，使細(xì)胞能夠進(jìn)行正常的代謝活動(dòng)等；（5）細(xì)胞死亡信號(hào)這是細(xì)胞一生中發(fā)出的最悲壯、最慘烈的信號(hào)。這類信號(hào)一旦發(fā)出，

11、為了維護(hù)多細(xì)胞生物的整體利益和生物種系的最高利益，就在局部范圍內(nèi)和一定數(shù)量上發(fā)生細(xì)胞的利他性自殺死亡！ 揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的特征 1、為什么信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑比代謝途徑等途徑要復(fù)雜得多？(1) 人們可以通過(guò)示蹤技術(shù)檢測(cè)出代謝底物化學(xué)轉(zhuǎn)化的連續(xù)步驟，但是不能夠直接用這種方法來(lái)研究信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因?yàn)樵谛盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中輸入信號(hào)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與信號(hào)的靶分子的結(jié)構(gòu)一般是沒(méi)有關(guān)系的。(2) 與代謝反應(yīng)等不同，信號(hào)的化學(xué)結(jié)構(gòu)并不對(duì)其下游的過(guò)程產(chǎn)生影響。而代謝底物或者基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的構(gòu)象會(huì)影響各自相關(guān)途徑的進(jìn)行；(3) 與依賴模板的反應(yīng)，如基因轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制不同，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中不存在對(duì)全過(guò)程的進(jìn)

12、行和結(jié)局起操縱作用的模板；(4) 其他途徑常常是由線性排列的過(guò)程組成，一個(gè)反應(yīng)接著另一個(gè)反應(yīng)地、沿著既定的方向依次進(jìn)行，直到終止。可以說(shuō)，它們是直通式的，縱向交流的。而信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是非線性排列的。實(shí)際上，許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以通過(guò)一系列的蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)（network），它們是全方位地交流的。揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的特征 2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的特性：（1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子存在的暫時(shí)性 （2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活性變化的可逆性 （3）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活機(jī)制的類同性 （4）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的連貫性（5）作用的瞬時(shí)性與效果的永久性（6）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)化 （7）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的專一性Rec

13、eptorSignal揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 第 二 節(jié) 信 號(hào) 物 質(zhì)Signal Molecules揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 一、信號(hào)物質(zhì)（一）細(xì)胞間信號(hào)物質(zhì)(extracellular signal molecules)是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，為第一信使。（一）細(xì)胞間信號(hào)物質(zhì) （二）、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)物質(zhì)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 化學(xué)性質(zhì)* 蛋白質(zhì)和肽類（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等）* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）* 類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）* 脂酸衍生物（如前列腺素）* 氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技

14、術(shù)學(xué)院1、神經(jīng)遞質(zhì)例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等分 類2、 內(nèi)分泌激素 例如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院3、局部化學(xué)介質(zhì)又稱旁分泌信號(hào)(paracrine signal 例如：細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、前列腺素等。4、氣體信號(hào) 例如* NO合酶（NOS）通過(guò)氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO *血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO 等揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院第一信使物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)，稱第二信使。主要為小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。（二）、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)物質(zhì)第三信使(third m

15、essenger) 負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因(immediate-early gene)的編碼蛋白質(zhì) 。揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院第 三 節(jié) 受 體Receptor揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱 配體(ligand)。受體的定義受體是指存在于細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞表面，能與信號(hào)分子或稱配體（ligand）特異結(jié)合并能引起特定生理生化效應(yīng)的一類特殊的蛋白質(zhì) ，個(gè)別是糖脂。 受體的基本特征（1）能識(shí)別和結(jié)合信號(hào)分子，具有專一性；（2）能轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)為細(xì)胞反應(yīng)，產(chǎn)生特定的生理生化效應(yīng)；（

16、3）具有組織特異性；（4）對(duì)配基具有高親和性；（5）與配基結(jié)合具有飽和性和可逆性。揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院根據(jù)細(xì)胞定位一、受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能膜受體：存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類：離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜受體。（一）膜受體(membrane receptor)目 錄（二）胞內(nèi)受體(intracellular receptor)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院1. 環(huán)狀受體 配體依賴性離子通道 (離子通道型受體)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院. . . .受體配體CellCell通道關(guān)閉狀態(tài)通道開(kāi)啟,細(xì)胞應(yīng)答揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)

17、學(xué)院2. G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs)又稱七個(gè)跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentine receptor) G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚酰化。目 錄揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)：* 受體的N端可有不同的糖基化。 * 受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對(duì)維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。 * 胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián) 。 揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 G蛋白(guanylate binding protein)是一類和GTP或GDP相

18、結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由、 三個(gè)亞基組成。揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院RHACGDPGTP腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 此類受體的信息傳遞可歸納為 激素 受體蛋白酶 第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白 生物學(xué)效應(yīng)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院本 質(zhì)：跨膜糖蛋白，含一個(gè)螺旋類型1：膜外部分為配體結(jié)合區(qū)域 膜內(nèi)側(cè)具有酪氨酸蛋白激酶活性類型2：本身不具有酶的活性 結(jié)合配體后與蛋白激酶偶聯(lián)而有活性作 用：與配體結(jié)合后可使受體本身磷酸化， 可催化底物蛋白特定的Tyr殘基磷酸化如：胰島素受體3、具有酶活性的受體揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 含TPK結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長(zhǎng)

19、因子 IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子PDGF:血小板衍生生長(zhǎng)因子 FGF:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子目 錄揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。非酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）目 錄揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院自身磷酸化(autophosphorylation) 當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催

20、化型受體(catalytic receptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過(guò)程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān) 揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院具有鳥(niǎo)嘌呤環(huán)化酶活性的受體 胞外胞內(nèi)膜受體可溶性受體PKH GCGC 具有鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu) PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域 GC： 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域目 錄屬于具有酶活性受體揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 受體的結(jié)構(gòu)（二）胞內(nèi)受體(intracellular receptor)位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，全部為DNA結(jié)

21、合蛋白(或轉(zhuǎn)錄因子類)高度可變區(qū)位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)含有鋅指結(jié)構(gòu)激素結(jié)合區(qū)位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū):含核定位序列 (NLS)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院核受體結(jié)構(gòu)示意圖目 錄揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 相關(guān)配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等 功 能 多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院第 四 節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Signal Transduction Pathway揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 一、膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) cAMP- 蛋白激酶途徑 Ca2+-

22、 依賴性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子 途徑 TGF-途徑 揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院（一）cAMP - 蛋白激酶途徑組成胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)為:信號(hào)分子膜受體G蛋白 ACcAMP PKA 生理效應(yīng)效應(yīng)蛋白信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院G 蛋 白ATPcAMP無(wú)活性的 蛋白激酶有活性的 蛋白激酶蛋 白 質(zhì) 磷 酸 化 酶酶或蛋白質(zhì) 酶 或蛋白質(zhì)PPPi磷酸酶生理效應(yīng)

23、腺苷酸環(huán)化酶揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院(1)通過(guò)激活依賴cAMP的蛋白激酶A（PKA）起作用PKA四個(gè)亞基，2個(gè)相同的催化亞基C、2個(gè)相同的調(diào)節(jié)亞基R，每個(gè)R上有兩個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合4個(gè)cAMP后，C與R脫離呈解聚態(tài)有活性，可催化特定酶Ser-OH、Thr-OH磷酸化(激活/抑制)產(chǎn)生生理效應(yīng)1. cAMP的作用機(jī)制揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMP response element , CRE)。可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 (cAMP response element bound p

24、rotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。(2) 對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2PKA的作用 對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用通過(guò)對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。. 對(duì)肝臟的作用.對(duì)肌肉的作用. 對(duì)脂肪組織. 對(duì)心臟的作用揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院（二）cGMP-蛋白激酶G途徑受體，鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)組成1、cGMP的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶H2OCa2+ 或 Mg2+5- GMP揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2、

25、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)為:信號(hào)分子 膜受體(胞內(nèi)受體) GC cGMP PKG 底物蛋白(酶) 生理效應(yīng)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化3、PKG的功能NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞 膜* 生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院（三）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑*、組成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇( inositol

26、 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院*、信號(hào)傳導(dǎo)途徑為：信號(hào)分子 膜受體 G蛋白 PLC DAG/IP3 底物蛋白 生物學(xué)效應(yīng)配體為乙酰膽堿、血管緊張素等揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院磷酸肌醇級(jí)聯(lián)放大：激素與受體結(jié)合，激活G蛋白，G蛋白開(kāi)啟磷酸肌醇酶催化活性激素與受體結(jié)合活化磷酸肌醇酶（磷脂酶C） 催化PIP2， IP3 和DAGPIP2：磷脂酰肌醇4，5-二磷酸IP3：肌醇1，4，5三磷酸DAG：二酰基甘油G蛋白揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院R G 蛋 白磷 脂 酶 CDAGPKCIP4IP3HCa 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)PIP2：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 DAG：二

27、脂酰甘油 IP3：肌醇-1，4，5-三磷酸 IP4：肌醇-1，3，4，5-四磷酸 PIP2使酶的活性發(fā)生改變酶 或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì)PP改變鈣調(diào)蛋白及其他鈣傳感器的構(gòu)象 產(chǎn)生生理效應(yīng)揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 DAG，IP3的 功 能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC 對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。 * PKC的生理功能 調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技

28、術(shù)學(xué)院2. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM-PK( Ca2+ CaM激酶途徑 )鈣調(diào)蛋白(calmodulin , CaM)（鈣受體蛋白）它有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)合Ca2+后成為4Ca2+.CaM 的活性形式并表現(xiàn)出生理作用.能磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。組成揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院Ca2+ CaM激酶途徑 的級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括：化學(xué)信號(hào) 鈣通道 胞漿（Ca2+） CaM PK 底物蛋白 /酶 生物學(xué)效應(yīng) 揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 （四）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶分 類受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體等非受體型TPK（位于胞漿）如JAKSTAT途徑揚(yáng)州大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域 (src homology 2 domain) 細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。 組成：催化性受體，GRB2, SOS, Ras蛋